Vol 10, No 1 (2008)

Синтетические производные класса хинолонов (этот обобщающий термин включает, кроме хинолонов, производные других гетероциклических систем, например, близкого по химическому строению нафтиридина) с антимикробной активностью стали применяться около 50 лет назад, когда в 1962 г. появилась налидиксовая кислота. В дальнейшем были синтезированы и внедрены в клиническую практику другие производные хинолона (пипемидовая кислота, оксолиновая кислота, пиромидовая кислота, циноксацин и др.). Эти препараты обладали достаточно узким спектром антибактериального действия (преимущественно в отношении грамотрицательных микроорганизмов), низкой активностью, плохим всасыванием при приеме внутрь (содержались в крови в низких концентрациях), в связи с чем имели ограниченную область применения – инфекции мочевыводящих путей и некоторые кишечные инфекции (бактериальный энтероколит, дизентерия). Несмотря на указанные недостатки, некоторые производные хинолона по-прежнему применяются в клинической практике, в том числе и в России. Для лечения генерализованных инфекций эти препараты не применяются. Принципиально другие антимикробные препараты были получены при введении в молекулу хинолонов атома фтора. Появившиеся в 1978–1980 гг. фторированные хинолоны (фторхинолоны) быстро заняли одно из ведущих мест среди других антимикробных средств. Свойства фторхинолонов и их клиническое применение детально описаны в многочисленных обзорах и монографиях, опубликованных в нашей стране и за рубежом [1–16]. Последующие разработки в области химии фторхинолонов связаны с поиском соединений, более активных в отношении грамположительных микробов. В результате исследований в 1990-х годах были получены новые препараты группы фторхинолонов, которые, сохраняя преимущественную активность ранних фторхинолонов в отношении грамотрицательных бактерий, проявляют выраженное действие на грамположительные микробы. В настоящее время, учитывая существенные различия в свойствах нефторированных и фторированных хинолонов [1], а также повсеместное и преимущественное применение последних для лечения системных бактериальных инфекций, можно рассматривать фторхинолоны как самостоятельную группу антимикробных лекарственных средств, оставив за их предшественниками (нефторированными соединениями) историческую роль промежуточного (достаточно важного) этапа создания современных высокоэффективных препаратов.

Современные макролиды, под которыми чаще подразумевают азитромицин и кларитромицин, характеризуются более высокой кислотоустойчивостью, биодоступностью и минимальным мотилиноподобным действием по сравнению с эритромицином и несколько различаются между собой по эффективности воздействия in vitro на чувствительные микроорганизмы. Азитромицин превосходит другие макролиды по активности против H. influenzae и M. catarrhalis. Кларитромицин обладает наибольшим эффектом в отношении S. aureus и имеет преимущества в активности против L. pneumophila. Макролиды не действуют на оксациллин-резистентные стафилококки и энтерококки, грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, Acinetobacter spp. и другие неферментирующие бактерии. По последним данным [13, 14], макролиды в субингибирующих концентрациях способны снижать продукцию альгината (обеспечивает адгезию бактерий на биологических поверхностях) и подвижность P. aeruginosa и Proteus mirabilis, тем самым уменьшая степень колонизации и формирования биопленок. У азитромицина выявлена способность подавлять межклеточную сигнальную систему "quorum sensing" (механизм, который следит за плотностью клеток бактериальной популяции, отвечает за контроль продукции многих внеклеточных факторов патогенности и обеспечивает бактериям преодоление защитных сил макроорганизма при инфекции [15]) синегнойной палочки. Это особенно важно при заболеваниях, характеризующихся персистенцией P. aeruginosa в дыхательных путях, например при муковисцидозе, диффузном панбронхиолите, поскольку способствует трансформации инфекции в относительно доброкачественную колонизацию и облегчает воздействие антисинегнойных препаратов на возбудители, находящиеся вне биопленки. Макролиды относятся к "тканевым" антибиотикам и наиболее интенсивно накапливаются в миндалинах, лимфатических узлах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких, бронхиальном секрете, плевральной жидкости, органах малого таза. Они проникают в гранулоциты, моноциты, альвеолярные макрофаги, фибробласты и доставляются ими к очагу инфекции, где создают концентрации, во много раз превышающие минимально подавляющие (МПК) для чувствительных микроорганизмов. Важен постантибиотический эффект макролидов, благодаря которому антибактериальное действие продолжается после прекращения приема антибиотика, сохраняясь в течение срока, необходимого для ресинтеза новых функциональных белков микробной клетки. Современные макролиды в отличие от других антимикробных препаратов обладают противовоспалительными, иммуномодулирующими и мукорегулирующими свойствами. Они благотворно влияют на фагоцитоз, хемотаксис, киллинг и апоптоз нейтрофилов, ингибируют окислительный "взрыв" – образование высокоактивных окисляющих соединений, в первую очередь NO, способных повреждать собственные ткани [16–18]. Взаимодействуя с полиморфно-ядерными нейтрофилами, лимфоцитами, эозинофилами, моноцитами, макролиды подавляют синтез и секрецию провоспалительных цитокинов–интерлейкинов (ИЛ) – ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли a и усиливают секрецию противовоспалительных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10). Они снижают вязкость и эластичность бронхиального и назального секрета и способны уменьшать продукцию мокроты у пациентов с ее избыточной секрецией [19–21]. Следует также отметить, что макролиды являются одной из самых безопасных групп антиинфекционных средств

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) занимают одно из первых мест в структуре гинекологической заболеваемости и являются основной причиной нарушения трудоспособности и репродуктивной функции женщин. По данным литературы, частота ВЗОМТ составляет 60–65% всех воспалительных заболеваний женских половых органов [1–4]. Высокая частота ВЗОМТ в определенной мере связана с ростом заболеваемости инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП)[5, 6]. Своевременное и адекватное лечение ВЗОМТ предотвращает развитие тяжелых осложнений, наблюдающихся при этих процессах, таких как непроходимость маточных труб, бесплодие, внематочная беременность и др. Основным методом консервативного лечения ВЗОМТ является антимикробная терапия. Эффективность антимикробных препаратов при этих заболеваниях, так же как при других инфекционно-воспалительных процессах, определяется чувствительностью к ним возбудителей заболевания, фармакокинетическими свойствами лекарственного вещества, возможностью создания в очаге воспаления концентрации антимикробного препарата, подавляющей жизнедеятельность микроорганизмов, а также выраженностью побочного действия препарата на организм больного.

Отделения реанимации и интенсивной терапии – новая экологическая ниша условно-патогенных микроорганизмов Организация отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), внедрение в широкую клиническую практику новых диагностических и лечебных технологий (катетеризация магистральных сосудов, искусственная вентиляция легких – ИВЛ, длительная инфузионная терапия, искусственная нутритивная поддержка, методы внепочечного очищения крови) позволили заметно снизить летальность в остром периоде критических состояний. В то же время концентрация в ОРИТ больных со сниженной антимикробной защитой создает новые экологические ниши для микроорганизмов, в которых происходит селекция их субпопуляций с новым набором детерминант устойчивости к факторам внешней среды и факторов вирулентности. В результате госпитальные инфекции (ГИ) стали играть весьма существенную роль в общей структуре заболеваемости и летальности в ОРИТ во всех развитых странах мира. Появились новые нозологии, не имевшие ранее биологических прецедентов: пневмонии, развивающиеся в процессе проведения искусственной респираторной поддержки (нозокомиальная пневмония ИВЛ, вентилятор-ассоциированная пневмония – ВАП), катетер-ассоциированные инфекции крови и мочевыводящих путей, в этиологической структуре которых доминируют бактерии, обладающие множественной резистентностью к современным антимикробным препаратам [1–3, 5, 6, 9]. Результаты многолетнего мониторинга возбудителей ГИ в ОРИТ показывают, что уже более 10 лет лидирующие позиции прочно удерживают грамотрицательные неферментирующие бактерии (ГОНБ), среди которых доминируют P. aeruginosa и Acinetobacter spp. Следует отметить, что сложившаяся ситуация типична для большинства регионов мира и отдельных стран, включая Россию. Особое беспокойство в последнее время стало вызывать появление панрезистентных (ПР) штаммов [4, 7–10, 23–25, 27, 31, 40]. P. aeruginosa и Acinetobacter spp. – широко распространенные свободно живущие в окружающей среде неферментирующие бактерии, утилизирующие углеводы исключительно в результате окислительного метаболизма, оказались способными сохраняться и размножаться в госпитальной условиях, используя в качестве источника энергии почти все природные органические соединения.

В последние годы отмечается повсеместный рост грамположительной флоры в структуре возбудителей внебольничной и госпитальной хирургической инфекции. Особую проблему представляют стафилококки, резистентные к метициллину (или оксациллину), особенно штаммы с ассоциированной устойчивостью к гентамицину, макролидам, линкозамидам и фторхинолонам. Кроме того, с 1990-х годов стали поступать сообщения о выделении штаммов с промежуточной чувствительностью к ванкомицину и устойчивых к тейкопланину, а также штаммов с высокой устойчивостью к ванкомицину (С.В.Яковлев, 2001). В Великобритании частота нозокомиальных бактериемий, вызванных S. aureus, в период 2003–2004 гг. возросла почти на 8%, по сравнению с периодом 2001–2002 гг. (с 17 933 до 19 311 случаев). Причем в 2003–2004 гг. 40% случаев стафилококковой бактериемии были вызваны метициллин-резистентными штаммами S.aureus (MRSA), что является одним из самых высоких показателей в Европе (C.White, 2004). В литературе последних лет имеются сообщения об эффективном использовании линезолида при лечении инфекции кожи и мягких тканей, стафилококковой бактериемии, нозокомиальной пневмонии и тяжелых жизнеугрожающих инфекций, вызванных грамположительной флорой (В.Б.Белобородов, 2001; Iwahara, 1994; Kowalik, 2001; I.Zhiming, 2001, 2002; Stevens, 2002; F.Chang, 2003; S.Fagan и соавт., 2003; S.Iyes и соавт., 2004; J.Weight, 2004; T.Gluck, 2005). Линезолид представляет собой первый препарат из группы нового класса антибиотиков – оксазолидинонов, активных в отношении чувствительных штаммов грамположительных бактерий, а также резистентных к другим классам, в том числе к ванкомицину и тейкопланину. Механизм его действия – ингибирование синтеза белка бактериальной клетки с блокированием 70S рибосомального инициирующего комплекса, обеспечивает отсутствие перекрестной резистентности с другими препаратами, активными против грамположительной флоры. Проведен анализ сравнительной эффективности линезолида и ванкомицина при лечении осложненной инфекции мягких тканей у 1180 больных (T.Gluick, 2005; J.Weight и соавт., 2005). Клиническая эффективность была выше в группе больных, получавших линезолид (92,2 и 88,5% при p=0,057). При сравнении же клинической эффективности в группе больных (664 человека), у которых была микробиологически подтверждена грамположительная инфекция, результаты лечения были достоверно лучше у получавших линезолид (92,9 и 88,0% при p=0,03). Среди больных, получавших линезолид в течение 4 сут, клиническая эффективность была выше, чем в группе получавших ванкомицин (94,4 и 90,4% соответственно). Среди больных с подтвержденной метициллин-резистентной флорой имеется отчетливая разница в результатах лечения линезолидом и ванкомицином (88,6 и 66,9%). Анализ литературы позволяет считать, что линезолид также эффективен при лечении грамположительной инфекции, как и ванкомицин, однако имеет преимущество при лечении инфекций, вызванных метициллин-резистентными штаммами стафилококков.

Было установлено, что макролиды являются оптимальными препаратами для лечения инфекций, вызываемых внутриклеточными инфекционными агентами: легионеллой, микоплазмой, хламидиями. Это привело к широкому использованию макролидов, так как в половине случаев атипичные пневмонии обычно вызывает микоплазма, а легионеллезные пневмонии отличаются высокой летальностью. Были созданы новые препараты для перорального и парентерального применения, различающиеся по показателям фармакокинетики и фармакодинамики. Основу химической структуры макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо [1]. В зависимости от числа атомов углерода в лактоном кольце выделяют 14-членные (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (джозамицин, мидекамицин, спирамицин) макролиды. Азитромицин относится к подклассу азалидов, потому что один атом углерода в его кольце заменен атомом азота. Структурные особенности отдельных препаратов определяют различия в фармакокинетических характеристиках, переносимости, возможности лекарственных взаимодействий, а также некоторые особенности антимикробной активности. Макролиды хорошо подавляют грамположительные (пневмококки, стрептококки, стафилококки) и грамотрицательные (моракселла, гемофильные палочки) микроорганизмы и внутриклеточные агенты (хламидии, микоплазму, легионеллу, уреаплазму; табл. 1). Азитромицин и кларитромицин по сравнению с другими макролидами более активны в отношении гемофильных палочек. Кроме описанного спектра действия, кларитромицин может подавлять и микобактерии. Если учесть, что в этиологической структуре внебольничных пневмоний лидирующие позиции занимают пневмококки, гемофильные палочки, микоплазма, хламидии, а обострения хронического бронхита (хронической обструктивной болезни легких – ХОБЛ), как правило, вызваны пневмококками, гемофильными палочками, моракселлой и, реже, микоплазмой и хламидиями, становится ясно, что макролиды нередко являются предпочтительными антибиотиками для лечения пульмонологических больных. Стоимость препаратов различается: "старые" макролиды более доступны по цене, но к их недостаткам можно отнести сравнительно малую активность в отношении гемофильных палочек и моракселлы и возможность развития резистентных штаммов [1–5]. Сравнение концентраций, создаваемых макролидами в разных биосредах, показывает, что азитромицин и кларитромицин создают концентрации антибиотика в легочной паренхиме в 8–20 раз, а в альвеолярных макрофагах – в 800 раз превышающие таковые в сыворотке крови (табл. 2). Таким образом, эти препараты могут быть высокоэффективны при лечении легочной патологии.

В наступившем XXI веке проблема инфекционного эндокардита (ИЭ) сохраняет свою актуальность. Несмотря на активную разработку и широкое внедрение в клиническую практику новых антибактериальных препаратов и кардиохирургических технологий, ИЭ по-прежнему остается нозологической формой, характеризующейся высокой летальностью (20–45%). Последнее определяет профилактику этого заболевания как задачу особой важности. В течение последних 5 лет был опубликован ряд рекомендаций по профилактике ИЭ, выходящих под эгидой национальных и международных научных медицинских обществ. В настоящей статье излагаются и комментируются рекомендации по профилактике ИЭ, подготовленные комитетом экспертов (далее Комитет) Американской кардиологической ассоциации (АКА) и увидевшие свет в 2007 г. [1]. Впервые рекомендации АКА по профилактике ИЭ были опубликованы в 1955 г. Впоследствии они неоднократно модифицировались. При этом основополагающими принципами были следующие: 1) ИЭ – это нечастое угрожающее жизни заболевание, и профилактика его предпочтительнее, чем лечение самой болезни; 2) к развитию ИЭ предрасполагают определенные фоновые сердечные заболевания; 3) бактериемия, вызванная микробами, являющимися причиной ИЭ, развивается преимущественно в связи с инвазивными стоматологическими вмешательствами, а также манипуляциями на желудочно-кишечном (ЖКТ) и урогенитальном (УГТ) трактах; 4) антимикробная профилактика зарекомендовала себя эффективной для предупреждения экспериментального ИЭ у животных; 5) антимикробная профилактика считалась эффективной у людей для предупреждения ИЭ, связанного со стоматологическими, ЖКТи УГТ-манипуляциями. Комитет считает, что первые 4 позиции, не менявшиеся в течение 30 лет, по-прежнему остаются в силе. В то же время обоснованность последнего принципа оспаривается в многочисленных публикациях последних лет