Pozakonazol – novyy azol'nyy antimikotik shirokogo spektra dlya profilaktiki i lecheniya invazivnykh mikozov

Full Text

Введение За последние десятилетия микозы (обусловленные микроскопическими грибами заболевания) стали важной клинической проблемой. Широкое распространение новых медицинских технологий – интенсивной цитостатической и иммуносупрессивной терапии, трансплантации органов и тканей, инвазивных диагностических и лечебных процедур и др. – пандемия ВИЧ-инфекции, а также успехи в лечении бактериальных и вирусных инфекций привели к увеличению популяции иммуноскомпрометированных пациентов с высоким риском развития как поверхностных, так и инвазивных (глубоких) грибковых инфекций. Количество микозов прогрессивно увеличивается, для поверхностных инфекций характерно хроническое рецидивирующее течение, для инвазивных – тяжесть клинических проявлений и очень высокая атрибутивная летальность [1]. Кроме того, отмечено расширение спектра возбудителей микозов, многие из которых устойчивы к применяемым в настоящее время противогрибковым препаратам. Например, Candida krusei отличается первичной резистентностью к флуконазолу и меньшей чувствительностью к амфотерицину В, чем другие Candida spp. Aspergillus terreus, Scedosporium apiospermum и Trichosporon asahii устойчивы к амфотерицину В; зигомицеты (Rhizopus, Mucor, Absidia, Rhizomucor spp. и др.) устойчивы к флуконазолу, итраконазолу и вориконазолу, а Scopulariopsis brevicaulis и Scedosporium prolificans резистентны ко всем применяемым в настоящее время антимикотикам. Количество противогрибковых препаратов невелико, их применение может сопровождаться выраженной токсичностью или лекарственными взаимодействиями. По этой причине разработка и внедрение в клиническую практику новых противогрибковых препаратов чрезвычайно актуальны [2, 3]. Позаконазол – новый системный триазольный антимикотик второго поколения, который активен in vitro и in vivo против большинства возбудителей инвазивных микозов, в том числе полирезистентных. Клинические исследования показали высокую эффективность и безопасность применения этого препарата для профилактики и лечения инвазивных микозов. Механизм действия Позаконазол – системный противогрибковый препарат, относящийся к группе триазолов второго поколения, выпускаемый в виде суспензии для приема внутрь. По химической структуре позаконазол сходен с итраконазолом и отличается от вориконазола и флуконазола (см. рисунок). Мол. масса позаконазола 700,8 Да [4, 45]. Механизм действия позаконазола связан с ингибированием фермента 14-a-деметилазы, участвующего в синтезе эргостерола, важного компонента цитоплазматической мембраны грибковой клетки. Ингибирование этого связанного с цитохромом Р-450 фермента (CYP51) приводит к дефициту эргостерола и аккумуляции в клетки гриба токсичного 14a-метилстерола. В результате происходит нарушение функции цитоплазматической мембраны грибковой клетки, блокада роста и деления гриба. Отличная от флуконазола и вориконазола структура позаконазола позволяет ему дополнительно связываться с CYP51, что обеспечивает потенциальные преимущества в преодолении резистентности, связанной с мутацией активных сайтов 14a-деметилазы [5]. Позаконазол отличается самым широким спектром антифунгальной активности по сравнению с другими применяемыми в настоящее время антимикотиками. Позаконазол действует против как дрожжевых, так и мицелиальных возбудителей и по показателю МПК90 (минимальная концентрация для ингибиции 90% изолятов) превосходит амфотерицин В, флуконазол, вориконазол и итраконазол (табл. 1) [6–9]. По показателям активности против Candida spp. позаконазол сравним с вориконазолом и превосходит флуконазол, итраконазол и амфотерицин В (табл. 2). Позаконазол фунгицидно действует против C. krusei и C. lusitaniae, фунгистатически – против других Candida spp. По активности против Сryptococcus neoformans позаконазол сопоставим с итраконазолом и вориконазолом. В отличие от флуконазола, позаконазол действует против Rhodotorula spp. и Trichosporon spp. [8, 9]. Позаконазол высокоактивен против мицелиальных микромицетов. По активности против Aspergillus spp. позаконазол сравним или превосходит вориконазол, итраконазол и амфотерицин В (табл. 3). В частности, in vitro активность позаконазола была выше в отношении Aspergillus niger, Aspergillus flavus и Aspergillus terreus. Кроме того, препарат активен in vitro в отношении таких полирезистентных возбудителей микозов, как Fusarium spр. и Scedosporium spp. [6–9]. В отличие от других азолов (флуконазола, итраконазола и вориконазола) и эхинокандинов (каспофунгин) позаконазол активен против зигомицетов (табл. 4) [10]. Наконец, позаконазол действует против диморфных возбудителей эндемичных микозов (H. capsulatuum и др.), в том числе резистентных к флуконазолу и вориконазолу Coccidioides spp. [6–9]. Таким образом, в сравнении с другими применяемыми антимикотиками, позаконазол обладает наиболее широкой активностью против возбудителей инвазивных микозов [11]. Развитие вторичной резистентности. В лабораторных условиях не удалось получить штаммы C. albicans, устойчивые к позаконазолу. Спонтанно мутировавшие лабораторные штаммы Aspergillus fumigatus, показавшие снижение чувствительности к позаконазолу, встречались с частотой от 1і10-8 до 1і10-9. Клинические изоляты Candida albicans и Aspergillus fumigatus со сниженной чувствительностью к позаконазолу встречаются редко. В этих редких случаях не установлено отчетливой зависимости между сниженной чувствительностью к позаконазолу и его клинической неэффективностью. Известны случаи клинической эффективности позаконазола при микозах, обусловленных устойчивыми к азольным антимикотикам или амфотерицину В возбудителями, против которых позаконазол был активен in vitro. Критерии клинического значения чувствительности in vitro каких-либо грибов к позаконазолу не установлены [45]. Исследования in vivo. В исследованиях на животных позаконазол показал активность при инвазивном кандидозе, аспергиллезе, криптококкозе, зигомикозе, фузариозе, церебральном феогифомикозе, бластомикозе, кокцидиоидозе и гистоплазмозе. По результатам большинства исследований, позаконазол был сравним или превосходил амфотерицин В, каспофунгин, флуконазол, вориконазол и итраконазол [6, 20]. Например, в экспериментальном исследовании F.Barchiesi и соавт. (2007 г.) изучали эффективность позаконазола в сравнении с амфотерицином В для профилактики зигомикоза. Мышам с экспериментальной нейтропенией вводили штаммы возбудителей зигомикоза – Rhizopus oryzae и Absidia corymbifera. Сразу же после заражения применяли позаконазол в дозе от 20 до 80 мг/кг массы тела в сутки или амфотерицин В в дозе 1 мг/кг в сутки. Эффективность противогрибковой профилактики оценивали по выживаемости, а также по количеству пораженных органов (головной мозг, легкие, селезенка, почки), по количеству и расположению локусов зигомикоза в перечисленных органах. По большинству критериев противогрибковые средства не различались и во всех случаях были эффективны в предотвращении зигомикоза по сравнению с группой контроля. Авторы полагают, что позаконазол можно использовать для профилактики зигомикоза [33]. Сочетание с другими противогрибковыми средствами. При исследовании комбинаций позаконазола с каспофунгином или амфотерицином В in vitro и in vivo не выявлено антагонизма противогрибковых препаратов, в некоторых случаях отмечали аддитивный эффект [45]. Фармакокинетика Абсорбция. Позаконазол нерастворим в воде. В настоящее время доступна только суспензия позаконазола для приема внутрь (табл. 5). У взрослых (старше 18 лет) антимикотик показал хорошую биоусвояемость с линейной фармакокинетикой при однократном или многократном приеме в дозах до 800 мг. При использовании позаконазола в дозах более 800 мг/сут увеличения фармакокинетических показателей не происходит. Назначение с пищей увеличивает всасываемость препарата. В рандомизированном открытом исследовании на 20 здоровых добровольцах изучали влияние пищи на всасывание позаконазола. Суспензию позаконазола (200 мг/5 мл) вводили с пищей, без пищи и через 10 ч после приема пищи. Таблетированные формы позаконазола (200 мг) вводили только с пищей. Критерием исследования был уровень концентрации позаконазола в плазме крови. Установлено, что прием пищи увеличивает всасываемость антимикотика [12]. В отличие от итраконазола кислотность желудочного содержимого не влияет на абсорбцию позаконазола. Максимальная концентрация антимикотика в плазме крови достигается через 10 ч после введения [14]. Ullmann и соавт. (2006 г.) провели многоцентровое открытое исследование с параллельными группами для определения оптимальной дозы и режима введения суспензии позаконазола для лечения инвазивных микозов у взрослых пациентов. Эффективность антимикотика оценивали у больных инвазивными микозами (n=32) и при фебрильной нейтропении (n=66). Пациентов рандомизировали на 3 группы, в которых получали разные дозы и режим введения позаконазола. Пациенты 1-й группы получали антимикотик сначала по 200 мг 4 раза в день, а затем 400 мг 2 раза в день (группа 800 мг), 2-й группы – по 400 мг 4 раза в день, а затем по 600 мг 2 раза в день (группа 1200 мг), 3-й группы – по 800 мг 2 раза в день, а затем 800 мг 1 раз в день (группа 800 мг II). Длительность терапии cоставила 6 мес у больных инвазивными микозами, а у пациентов с фебрильной нейтропенией лечение проводили до восстановления уровня нейтрофилов. Средняя эффективность лечения инвазивных микозов была 43% (1-я группа – 56%; 2-я – 17% и 3-я – 50%). Средняя эффективность лечения фебрильной нейтропении составила 77% (в 1-й группе – 74%; во 2-й – 78% и в 3-й – 81%). На основании проведенного исследования авторы рекомендуют использовать позаконазол у взрослых пациентов в суточной дозе 800 мг, разделенной на два приема (по 400 мг 2 раза в день) [18]. Распределение. Позаконазол отличается большим объемом распределения (1774 л), что свидетельствует о хорошем проникновении препарата в ткани. Более 98% препарата связывается с белками, преимущественно с альбумином плазмы крови [45]. Применение препарата позволяет создать высокие концентрации позаконазола в органах, часто поражаемых микромицетами. Например, при использовании стандартных доз позаконазола в альвеолярных клетках и альвеолярной жидкости создается длительно сохраняющаяся концентрация препарата, превосходящая MПК90 для возбудителей инвазивного аспергиллеза [13]. Экскреция. Позаконазол медленно выводится из организма, средний период полувыведения (t1/2) составляет 35 ч (от 20 до 66 ч), а общий клиренс – 32 л/ч. В отличие от других азолов позаконазол метаболизирует CYP3A4, а не другие изоферменты цитохрома P-450. В рандомизированном открытом контролируемом исследовании у 30 пациентов было изучено влияние различных ингибиторов изоферментов цитохрома Р-450 на метаболизм позаконазола. Сначала исследуемые получали позаконазол (200 мг/сут) в течение 10 дней либо плацебо. Затем, через 14 дней "очищения" исследуемых меняли. На этом фоне пациенты получали ингибиторы разных изоферментов цитохрома Р-450: кофеин (CYP1A2), толбутамид (CYP2C8/9), декстрометорфан (CYP2D6 и CYP3A4), хлорзоксазон (CYP2E1) и мидазолам (CYP3A4). В результате только на фоне приема мидазолама уровень позаконазола в крови достоверно повышался, что свидетельствовало о влиянии на его метаболизм [15]. Установлено, что препарат выводится преимущественно с фекалиями (77%), при этом основная часть (66%) приходится на исходное вещество. Почечный клиренс составляет незначительную часть элиминации – с мочой удаляется примерно 14% (исходное вещество составляет менее 0,2%). Равновесное состояние достигается через 7–10 дней многократного применения препарата [16]. У пожилых людей отмечено увеличение Cmax (на 26%) и AUC (на 29%) по сравнению с людьми 18–45 лет. Однако в клинических исследованиях показатели безопасности позаконазола у людей молодого и пожилого возраста были сходными. По этой причине корректировки дозы в зависимости от возраста не требуется. Фармакокинетика позаконазола у мужчин и женщин не различается (нет необходимости в изменении дозы препарата в зависимости от пола). Корректировки дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется [45]. При однократном применении позаконазола легкая и умеренная почечная недостаточность (n=18, Clcr≥20 мл/мин/1,73 м2) не оказывала влияния на фармакокинетику препарата, поэтому корректировки дозы у этой категории пациентов не требуется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (n=6, Clcr<20 мл/мин/1,73 м2) AUC позаконазола сильно варьировала (коэффициент вариации 96%) по сравнению с другими пациентами с почечной недостаточностью (коэффициент вариации <40%). Поскольку почечный клиренс позаконазола незначителен, маловероятно, что тяжелая почечная недостаточность влияет на фармакокинетику препарата, поэтому корректировки дозы не требуется и в этом случае. У больных с печеночной недостаточностью отмечено увеличение t1/2 (26,6, 35,3 и 46,1 ч для легкой, умеренной и тяжелой степени печеночной недостаточности по Чайлд-Пью соответственно), по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (22,1 ч) [45]. G.Krishna и соавт. (2007 г.) изучали некоторые фармакокинетические параметры позаконазола у 12 пациентов младше 18 лет. Определяли уровень концентрации антимикотика в плазме крови. Группой сравнения были 194 взрослых пациента (от 18 до 64 лет). Позаконазол в суспензии вводили в дозе 800 мг/сут. Средняя концентрация противогрибкового средства у детей составила 776 мг/мл, а у взрослых – 817 мг/мл. При этом клиническая эффективность и нежелательные явления антимикотика были сходными в обеих группах. Авторы считают, что фармакокинетика позаконазола у детей в виде суспензии сопоставима с таковой у взрослых [19]. Фармакокинетических данных для детей младше 8 лет не имеется. Поскольку позаконазол взаимодействует только с одним изоферментом цитохрома Р-450 – CYP3A4, препарат отличается меньшим количеством клинически значимых лекарственных взаимодействий, по сравнению с итраконазолом и вориконазолом. Установлено, что при взаимодействии позаконазола с блокаторами кальциевых каналов, ловастатином, симвастатином, мидазоламом, триазоламом, сиролимусом, такролимусом и циклоспорином увеличивается уровень последних в плазме крови (табл. 6). При взаимодействии позаконазола с рифампином и рифабутином не только увеличивается содержание в плазме крови последних, но и уменьшается уровень позаконазола [17]. Клинические исследования Антифунгальная профилактика. Одним из важных направлений использования позаконазола может быть его применение для первичной антифунгальной профилактики у больных с высоким риском развития инвазивных микозов [32]. Были проведены крупные клинические исследования, посвященные этой проблеме. O.Cornely и соавт. (2007 г.) опубликовали результаты многоцентрового рандомизированного исследования эффективности и безопасности использования позаконазола, флуконазола или итраконазола для профилактики инвазивных микозов у пациентов с нейтропенией. Позаконазол получали 298 больных, флуконазол – 240 и итраконазол – 58. Исследование показало, что профилактическое применение позаконазола оказалось эффективнее препаратов сравнения. В группе позаконазола инвазивный микоз (ИМ) развился у 7 (2%) пациентов, в группах флуконазола или итраконазола – у 25 (8%); инвазивный аспергиллез (ИА) – у 2 (1%) по сравнению с 20 (7%) соответственно. Кроме того, впервые было установлено влияние первичной антифунгальной профилактики на общую выживаемость больных с нейтропенией. В группе пациентов, получивших позаконазол, выживаемость была достоверно выше, чем среди больных, принимавших флуконазол или итраконазол (p=0,04). Авторы рекомендуют позаконазол в дозе 800 мг/сут в качестве средства выбора для профилактики у пациентов с нейтропенией [34]. A.Ullmann и соавт. (2007 г.) опубликовали данные многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования эффективности и безопасности позаконазола или флуконазола для профилактики инвазивных микозов при тяжелой реакции "трансплантат против хозяина" у реципиентов аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток (алло-ТКСК). Оба антимикотика вводили энтерально. Из 600 пациентов, включенных в исследование, 301 получил позаконазол и 299 – флуконазол. На 112-й день профилактики эффективность позаконазола была сопоставимой с таковой флуконазола в предотвращении инвазивного кандидоза. Так, на фоне введения позаконазола частота инвазивного кандидоза составила 5,3%, а флуконазола – 9,0% (отношение шансов – ОШ – 0,56; 95% доверительный интервал – ДИ – 0,30–1,07; p=0,07). В то же время исследование показало достоверное снижение частоты развития инвазивного аспергиллеза в группе получавших позаконазол: 2,3 и 7,0% соответственно (ОШ 0,31; p=0,006). Общая выживаемость была сопоставима в обеих группах. Однако связанных с инвазивными микозами летальных исходов у получивших позаконазол было меньше, чем в группе, получивших флуконазол, 1 и 4% соответственно (p=0,046). Частота нежелательных явлений была сопоставимой – 36 и 38% соответственно. Авторы рекомендуют позаконазол для профилактики инвазивных микозов у данной категории больных [35]. Лечение инвазивных микозов. Известны результаты целого ряда клинических исследований эффективности и безопасности позаконазола в лечении инвазивных микозов. Так, G.Keating и соавт. (2005 г.) исследовали применение позаконазол в дозе 800 мг/сут в открытом многоцентровом исследовании у 330 пациентов. Группу контроля составили 279 больных. В результате эффективность позаконазола при инвазивном аспергиллезе составила 42% пациентов по сравнению с 26% в группе контроля, при зигомикозе – 54%, при фузариозе – 46%, при сцедоспориозе – 43%, при гистоплазмозе – 100%, при рефрактерном инвазивном кандидозе (ИК) – 48%, при рефрактерном кокцидиоидомикозе – 69%, при рефрактерном криптококкозе – 48%, при рефрактерном хромомикозе и мицетоме – 82% [21]. Инвазивные микозы центральной нервной системы. P.Pitisuttithum и соавт. (2005 г.) провели многоцентровое открытое клиническое исследование эффективности и безопасности позаконазола для лечения микозов центральной нервной системы (ЦНС). Антимикотик использовали у 39 пациентов в дозе 800 мг/сут. В основном это были больные СПИДом. У 29 из испытуемых были криптококковый менингоэнцефалит, а у 10 – другие микозы ЦНС (Aspergillus spp. – 4, Pseudallescheria boydii – 2, Coccidioides immitis – 1, Histoplasma capsulatum – 1, Ramichloridium мackenzie – 1, Basidiomycetes spp. – 1). Лечение было эффективно у 14 (48%) из 29 пациентов с криптококковым менингитом и у 5 (50%) из 10 больных с другими инвазивными микозами. Авторы считают, что позаконазол можно использовать для лечения инвазивных микозов ЦНС [22]. Инвазивный аспергиллез. Крупное многоцентровое ретроспективное контролируемое клиническое исследование по лечению инвазивного аспергиллеза было проведено T.Walsh и соавт. (2007 г.). Позаконазол в виде суспензии применяли в дозе 800 мг/сут. Все эпизоды инвазивного аспергиллеза были рефрактерны к предшествующей стандартной антимикотической терапии. В исследование были включены 107 пациентов, а группу "исторического" контроля составили 86 больных. Клинико-микологическая эффективность в группе получивших позаконазол составила 42%, а в группе контроля – 26% (ОШ 4,06; 95% ДИ 1,50–11,04; p=0,006). На основании проведенного исследования авторы рекомендовали позаконазол для лечения инвазивного аспергиллеза [28]. Инвазивный зигомикоз. В настоящее время позаконазол рассматривают как средство выбора для лечения зигомикоза. Данные рекомендации основаны на результатах нескольких крупных исследований и сообщений о клинических наблюдениях. Впервые сведения об эффективном использовании позаконазола при зигомикозе у реципиента трансплантата почки были опубликованы в 2003 г. A.Tobon и соавт. [23]. Затем в 2003 г. Greenberg и соавт. сообщили об использовании позаконазола у 24 пациентов с зигомикозом (у половины больных был риноцеребральный зигомикоз). Суточная доза антимикотика составила 800 мг (по 400 мг 2 раза в день или по 200 мг 4 раза в день). Длительность лечения в среднем составила 292 дня (медиана 182). Клинико-микологическая эффективность составила 79% и зависела от резекции пораженных тканей и стабилизации "фонового" заболевания [24]. J. van Burik и соавт. (2006 г.) ретроспективно изучили эффективность позаконазола у 91 пациента с рефрактерным к стандартному лечению зигомикозом. Позаконазол применяли в дозе 800 мг/сут. На 12-й неделе лечения частота положительного клинико-микологического ответа составила 60%, а у 21% больных была достигнута стабилизация инфекционного процесса. Таким образом, общая эффективность составила 81% [25]. Кроме того, опубликовано несколько клинических наблюдений эффективного использования позаконазола для лечения зигомикоза. Так, Rutar и соавт. (2006 г.) сообщили об успешном лечении позаконазолом периорбитального зигомикоза у 22-летнего больного острым лимфобластным лейкозом. Лечение включало использование высоких доз липосомального амфотерицина В и хирургическое иссечение пораженных участков. После этого пациент в течение 5 мес получал позаконазол весь период проведения интенсивной полихимиотерапии острого лейкоза [26].В 2007 г. опубликовано сообщение об эффективном лечении зигомикоза у 26-летней больной с острым лимфобластным лейкозом. По поводу фебрильной нейтропении пациентка получала антибиотики широкого спектра действия и каспофунгин. Однако на 2-й неделе лечения в области малого таза образовался абсцесс, из которого был выделен Mucor spp. Каспофунгин был заменен на липосомальный амфотерицин В в дозе 10 мг/кг/сут. В течение 1 мес произошло прогрессирование инфекции с поражением правого легкого, левой почки и позвоночника. Вместе с липосомальным амфотерицином В был назначен позаконазол в дозе 800 мг/сут. Уже на 10-й день от начала лечения был отмечен клинико-микологический эффект. Липосомальный амфотерицин В был отменен через 3 нед после начал лечения, позаконазол применяли 13 нед [27]. Фузариоз. I.Raad и соавт. (2006 г.) провели ретроспективный анализ данных, полученных в ходе трех открытых исследований. Позаконазол в виде суспензии (800 мг/сут) получал 21 пациент с рефрактерным к стандартной терапии инвазивным фузариозом. В результате общая эффективность лечения позаконазолом составила 48% (у 10 из 21 больных). Эффективность лечения зависела от "фонового" заболевания: среди пациентов с лейкозом частота ответа была 50%, среди пациентов с миелосупрессией – 67%, среди пациентов с персистирующей нейтропенией – 20% [29]. В 2007 г. было опубликовано описание трех случаев применения позаконазола для лечения кератита (осложненного эндофтальмитом), вызванного Fusarium spp. Предшествующее лечение вориконазолом (вводили как местно, так и системно) и хирургическое вмешательство были неэффективны. Во всех случаях отмечено купирование боли и воспаления. Авторы рекомендовали позаконазол для лечения кератитов, вызванных Fusarium spp. [30]. Гистоплазмоз. В 2006 г. Restrepo и соавт. опубликовали сообщение об использовании позаконазола в суспензии (800 мг/сут) у 6 пациентов с тяжелыми формами гистоплазмоза. У 1 пациента был гистоплазмоз легких, у 5 – диссеминированный гистоплазмоз. Предшествующая терапия амфотерицином В, итраконазолом, флуконазолом и вориконазолом оказалась неэффективной. Длительность лечения позаконазолом составила от 6 до 34 нед. У всех больных отмечена положительная динамика уже в 1-й месяц лечения позаконазолом. Несмотря на небольшое число пациентов, авторы рекомендуют позаконазол в качестве средства выбора при лечении гистоплазмоза [31]. Применение в педиатрии. Контролируемых клинических исследований позаконазола у детей проведено не было, есть сообщения о клинических наблюдениях. Так, G.Notheis и соавт. (2007 г.) сообщали об успешном использовании позаконазола при лечении зигомикоза ЦНС у 12-летней девочки с сахарным диабетом и у 4-летнего мальчика с хронической гранулематозной болезнью [36]. K. De Decker и соавт. (2006 г.) сообщали об успешном лечении позаконазолом грибкового некротического фасцита, вызванного Mucor и Trichosporon spp. у 12-летней девочки с политравмой. Позаконазол был назначен после стартовой терапии амфотерицином В в сочетании с хирургическим лечением [37]. Sorensen и соавт. (2006 г.) описали наблюдение за девочкой 10 лет с апластической анемией, у которой развился риноцеребральный микоз, вызванный Absidia corymbifera и Alternaria alternata. Ребенок получил лечение липосомальным амфотерицином В и позаконазолом, на фоне которого удалось стабилизировать клиническое течение инфекции и провести успешную трансплантацию кроветворных стволовых клеток [38]. Y.Chan и соавт. (2007 г.) сообщали об успешном использовании позаконазола в лечении зигомикоза кожи и подкожной клетчатки у 10-летней девочки с апластической анемией. Позаконазол назначили после хирургического вмешательства, вместе с липосомальным амфотерицином В и колониестимулирующим фактором [39]. Нежелательные явления. Проведенные клинические исследования свидетельствуют о низкой частоте нежелательных явлений при использовании позаконазола. Raad и соавт. (2006 г.) исследовали безопасность позаконазола у 428 пациентов, которые получили антимикотик по поводу рефрактерных ИМ (n=362) или при фебрильной нейтропении (n=66). Из них 109 больных получали позаконазол более 6 мес. В результате общая частота нежелательных явлений составила около 36%. Наиболее часто регистрировали тошноту (8%) и рвоту (6%). Серьезные нежелательные явления были отмечены у 8% пациентов. У 1% больных имело место увеличение уровня интервала QT, а у 2% – увеличение уровня печеночных ферментов. Частота нежелательных явлений в группе пациентов, получивших позаконазол с длительностью до 6 мес и более 6 мес, была сопоставима. Таким образом, по профилю безопасности позаконазол сравним с флуконазолом [40]. Место позаконазола в профилактике и лечении инвазивных микозов В нашей стране позаконазол разрешен для профилактики инвазивных микозов у гематологических больных с длительной нейтропенией вследствие химиотерапии и реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающих высокие дозы иммуносупрессоров, а также для лечения инвазивного кандидоза, аспергиллеза, зигомикоза, криптококкоза, фузариоза, хромомикоза и мицетомы, а также кокцидиоидоза, рефрактерных к другим противогрибковым лекарственным средствам, или при их непереносимости [45]. Результаты проведенных клинических исследований позволяют рассматривать позаконазол как новый стандарт первичной профилактики инвазивных микозов у гематологических больных и реципиентов алло-ТКСК. Следует отметить, что данное показание к применению позаконазола рекомендовано многими национальными и международными рекомендациями по профилактике и лечению инвазивных микозов. Например, Американское общество инфекционистов (IDSA) опубликовало в 2008 г. "Лечение аспергиллеза: клинические и практические рекомендации IDSA", в которых позаконазол был рекомендован с уровнем доказательности 1 категория А (наивысший уровень доказательности) для профилактики инвазивного аспергиллеза у гематологических больных и реципиентов алло-ТКСК. При этом позаконазол является единственным препаратом, одобренным для профилактики инвазивного аспергиллеза у данной категории пациентов [42]. Ранее позаконазол был представлен как препарат для профилактики инвазивных микозов у онкологических пациентов из группы высокого риска с категорией доказательности 1-го уровня в Клинических рекомендациях по онкологии, опубликованных Национальной онкологической сетью (National Comprehensive Cancer Network NCCN) [43]. Кроме того, применение позаконазола для профилактики инвазивных микозов у гематологических пациентов из группы высокого риска было рекомендовано First European Conference on Infections in leukemia (ECIL 1) с категорией доказательности 1-го уровня [44]. Широкий спектр антифунгальной активности, хорошая биодоступность и безопасность позволяют использовать позаконазол как эффективный препарат для лечения тяжелых инвазивных микозов, которые отличает высокая рефрактерность к существующим вариантам терапии. Особенно актуально применение позаконазола в лечении микозов, обусловленных полирезистентными возбудителями, например, зигомикоза, фузариоза и сцедоспориоза.

About the authors

N. N Klimko

References

Supplementary files