Antibiotiki-makrolidy pri lechenii bronkholegochnykh infektsiy

Full Text

Эпидемиологическая ситуация на рубеже XX–XXI веков характеризуется возросшей значимостью внутриклеточных возбудителей бронхолегочных инфекций, возрастающей резистентностью микроорганизмов к широко применяемым антибактериальным средствам, распространенной сенсибилизацией населения к производным пенициллина и сульфаниламидам. Первый из макролидов – эритромицин – был создан в 1952 г., однако настоящее второе рождение этих антибиотиков состоялось в 1980-е годы после драматической первой вспышки легионеллезных пневмоний, сопровождающейся 30% летальностью. Было установлено, что макролиды являются оптимальными препаратами для лечения инфекций, вызываемых внутриклеточными инфекционными агентами: легионеллой, микоплазмой, хламидиями. Это привело к широкому использованию макролидов, так как в половине случаев атипичные пневмонии обычно вызывает микоплазма, а легионеллезные пневмонии отличаются высокой летальностью. Были созданы новые препараты для перорального и парентерального применения, различающиеся по показателям фармакокинетики и фармакодинамики. Основу химической структуры макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо [1]. В зависимости от числа атомов углерода в лактоном кольце выделяют 14-членные (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (джозамицин, мидекамицин, спирамицин) макролиды. Азитромицин относится к подклассу азалидов, потому что один атом углерода в его кольце заменен атомом азота. Структурные особенности отдельных препаратов определяют различия в фармакокинетических характеристиках, переносимости, возможности лекарственных взаимодействий, а также некоторые особенности антимикробной активности. Макролиды хорошо подавляют грамположительные (пневмококки, стрептококки, стафилококки) и грамотрицательные (моракселла, гемофильные палочки) микроорганизмы и внутриклеточные агенты (хламидии, микоплазму, легионеллу, уреаплазму; табл. 1). Азитромицин и кларитромицин по сравнению с другими макролидами более активны в отношении гемофильных палочек. Кроме описанного спектра действия, кларитромицин может подавлять и микобактерии. Если учесть, что в этиологической структуре внебольничных пневмоний лидирующие позиции занимают пневмококки, гемофильные палочки, микоплазма, хламидии, а обострения хронического бронхита (хронической обструктивной болезни легких – ХОБЛ), как правило, вызваны пневмококками, гемофильными палочками, моракселлой и, реже, микоплазмой и хламидиями, становится ясно, что макролиды нередко являются предпочтительными антибиотиками для лечения пульмонологических больных. Стоимость препаратов различается: "старые" макролиды более доступны по цене, но к их недостаткам можно отнести сравнительно малую активность в отношении гемофильных палочек и моракселлы и возможность развития резистентных штаммов [1–5]. Сравнение концентраций, создаваемых макролидами в разных биосредах, показывает, что азитромицин и кларитромицин создают концентрации антибиотика в легочной паренхиме в 8–20 раз, а в альвеолярных макрофагах – в 800 раз превышающие таковые в сыворотке крови (табл. 2). Таким образом, эти препараты могут быть высокоэффективны при лечении легочной патологии. В Российской Федерации разрешены к медицинскому применению многие макролиды, которые при пероральном применении назначают в разных дозах и с разными интервалами введения (табл. 3). Эритромицин применяется каждые 6 ч, джозамицин, мидекамицин и спирамицин – каждые 8 ч, кларитромицин и рокситромицин – каждые 12 ч, а азитромицин и кларитромицин – 1 раз в сутки. Естественно, что препараты, применяемые 1–2 раза в сутки, обладают большей комплаентностью и охотно применяются больными. Сравнительно новая форма кларитромицина – Клацид СР – метаболизируется в печени с образованием антибактериально активного метаболита – 14-гидрокси-кларитромицина. In vivo Клацид и его метаболит действуют синергически, что значительно (в 2–4 раза) повышает активность препарата к пневмококкам, стрептококкам, гемофильным палочкам. Кроме непосредственно антибактериального эффекта, кларитромицин, снижая уровни воспалительных цитокинов – интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-8 и фактора некроза опухоли, обладает противовоспалительным действием, уменьшает отек слизистой оболочки, препятствует адгезии бактерий к клеткам легочной ткани, уменьшает объем мокроты и улучшает ее реологические свойства. Кроме пероральных макролидов, в нашей стране применяются лекарственные формы эритромицина, спирамицина, кларитромицина и азитромицина для парентерального (внутривенного) введения. При внутривенном использовании макролидов разовые и суточные дозы соответствуют пероральным схемам лечения. Аллергическая сенсибилизация к макролидам сравнительна редка. Среди побочных эффектов преобладают желудочно-кишечные проявления и, возможно, часть из них обусловлена способностью макролидов усиливать моторику кишечника. Побочные эффекты чаще возникают при использовании эритромицина. Немаловажно, что макролиды относятся к антибиотикам, безопасным для плода, и могут назначаться при беременности. Анализ данных литературы показывает, что в странах Западной и Южной Европы широкое применение макролидов привело к увеличению (до 30%) резистентности к ним пневмококков. Соответствующие показатели резистентности в нашей стране по разным оценкам не превышают 4–8%. В прошлом эритромицин применялся для лечения пневмоний как альтернативный препарат при аллергической сенсибилизации к пенициллину. С 1980-х годов этиологическая структура внебольничных пневмоний изменилась и наиболее частыми причинными агентами стали пневмококки, гемофильные палочки, микоплазма и хламидии, хотя частота пневмоний, вызываемых внутриклеточными агентами, варьирует в зависимости от эпидемиологической ситуации. Легионеллезные пневмонии встречаются относительно редко, но отличаются высокой (до 25%) летальностью. Значительное увеличение частоты пневмоний, вызванных внутриклеточными микроорганизмами, привело ко второму рождению макролидов, наиболее эффективно подавляющих эти, ранее неактуальные или неизвестные, агенты. Появилось понятие "атипичные пневмонии" [2, 4–6], в которое обычно входят пневмонии, протекающие не так, как типичные пневмококковые. Важно, что атипичные пневмонии вызывают внутриклеточные агенты: вирусы, микоплазма (50% всех случаев), хламидии, легионелла. Отличия атипичных пневмоний представлены в табл. 4. Инфекция часто передается от человека к человеку (в последние годы пришлось наблюдать несколько семейных и служебных вспышек микоплазменных и хламидийных пневмоний). Заболевание обычно начинается с продрома в виде острой респираторной вирусной инфекции по типу ларинготрахеита, обычно не отмечаются лейкоцитоз и сдвиг лейкоцитарной формулы влево, кашель, как правило, сухой или с отделением скудной слизистой мокроты, иногда коклюшеподобный, бактериологические исследования неинформативны. При рентгенологическом исследовании чаще, чем обычно при пневмониях, отмечаются интерстициальные изменения, иногда сочетающиеся с лимфаденопатией средостения. Окончательный диагноз можно установить путем серотипирования, которое обычно длится до 2 нед (исследование парных сывороток). Мы обычно используем тест "Элиза", который заключается в определении антител классов IgM, IgG, IgA к микоплазме и хламидиям. Существует экспресс-диагностика болезни “легионеров” методом определения антигена легионеллы в моче, но в нашей стране это исследование пока не получило широкого распространения. При установлении диагноза пневмонии врач должен принять решение о назначении антибактериальной терапии, и выбор антибиотика первого ряда практически всегда является эмпирическим [3]. Важны знания, практический опыт врача и оценка им клинической ситуации. Если внебольничная пневмония развилась у молодого пациента, вероятными возбудителями являются пневмококки, микоплазма и хламидии, и в этом случае препаратом выбора могут быть макролиды. Если пневмония развилась на фоне хронического бронхита, следует ориентироваться на пневмококки и гемофильные палочки. Необходимо оценивать эпидемиологический анамнез: при контакте с птицами можно предположить хламидийную инфекцию, в эпидемических очагах респираторной инфекции (семья, работа, учебные заведения) наиболее вероятными агентами являются вирусы, микоплазма, хламидии. Крайне важно, чтобы врач точно знал спектр действия антибиотиков, аллергологический анамнез больного, эпидемиологическую ситуацию, особенности региональных тенденций резистентности микроорганизмов. Современные программы лечения пневмоний легкого течения предусматривают возможность перорального назначения макролидов (кларитромицин) или так называемых респираторных фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин) [5]. Если пациент госпитализируется по поводу пневмонии средней тяжести или тяжелого течения, часто практикуется тактика деэскалационной терапии, предполагающая назначение сочетания антибиотиков; обычно это сочетание b-лактамного препарата (аминопенициллины, цефалоспорины, карбапенемы) с макролидом, который рекомендуется исходя из возможного наличия легионеллезной или хламидийной инфекции. В дальнейшем, после уточнения диагноза, один из препаратов отменяется. При тяжелом течении пневмонии антибиотики применяются внутривенно. Подобная практика обеспечила хорошие результаты при атипичных пневмониях, вызванных коронавирусом в Юго-Восточной Азии в 2003 г. Препаратами первого ряда были левофлоксацин или моксифлоксацин, а для лиц моложе 18 лет, беременных, кормящих матерей – кларитромицин в сочетании с ко-амоксиклавом. Следует учитывать затраты на антибактериальную терапию, которые могут быть весьма значительными. В последние годы успешно применяется так называемая ступенчатая терапия [3–5]. При использовании этой методики лечение начинается с внутривенного применения антибиотика. По достижении клинического эффекта (обычно через 2–3 дня), когда антибактериальная терапия обеспечила улучшение состояния больного, сопровождающееся снижением или нормализацией температуры тела, уменьшением лейкоцитоза, возможен переход на пероральное применение антибиотиков, если предполагается хорошая всасываемость. При высокой эффективности подобной методики она отличается меньшей стоимостью не только вследствие различия цен на парентеральные и таблетированные препараты, но и за счет уменьшения затрат на шприцы, капельницы, стерильные растворы. Такая терапия легче переносится пациентами и реже сопровождается побочными эффектами. В схемах ступенчатой терапии нередко используют два препарата, причем для перорального этапа лечения нередко (особенно в США) применяют кларитромицин. Однако предпочтительной представляется монотерапия в ступенчатом режиме, так как при подобном лечении положительная оценка эффективности и переносимости парентерального антибиотика прогнозирует успех в пероральной терапии. Наличие парентеральной и таблетированной лекарственной формы кларитромицина (Клацид СР) на отечественном фармрынке позволяет соблюсти данный принцип. При внутрибольничных пневмониях основными возбудителями являются энтеробактерии и стафилококки и макролиды соответственно применяются реже. Острый бронхит чаще всего вызывают вирусы гриппа, парагриппа, респираторно-синцитиальные вирусы, риновирусы и коронавирусы. Такие бронхиты обычно лечат симптоматически, так как пока не существует универсальных противовирусных препаратов. Возбудителями острых бронхитов, поддающимися антибактериальной терапии, являются микоплазма, хламидия, пневмококки, гемофильные палочки, моракселла. Для их лечения можно применять доксициклин (не назначается лицам моложе 17 лет и беременным), макролиды, респираторные фторхинолоны. Наиболее частыми агентами, вызывающими обострение ХОБЛ, являются пневмококки, гемофильные палочки, моракселла, а также микоплазма, хламидии, вирусы (до 10% обострений ХОБЛ обусловлено каждым из этих внутриклеточных агентов). Патогенетически ХОБЛ начинается с хронического бронхита, чем и объясняется единообразие пусковых факторов заболевания и микроорганизмов, ответственных за развитие инфекционных обострений [6]. Краеугольными камнями лечения обострения ХОБЛ являются назначение антибиотика, увеличение дозировок бронхолитиков, системное применение глюкокортикостероидов, оксигенотерапия. Показанием для назначения антибактериальной терапии при обострении ХОБЛ являются признанные во всем мире критерии для антибактериальной терапии обострений хронического бронхита – увеличение количества отделяемой мокроты и/или появление гнойной мокроты и усиление одышки. В амбулаторной практике оптимальным будет пероральный антибиотик, с наибольшей вероятностью подавляющий инфекционный агент. Это могут быть b-лактамные антибиотики, но спектр их активности не распространяется на внутриклеточные агенты, поэтому предпочтительны макролиды (особенно кларитромицин), подавляющие гемофильные палочки, или фторхинолоны (3–4-й генерации). Воспалительная концепция бронхиальной астмы отражает возможность участия инфекции в патогенезе заболевания. Лечение инфекционно-зависимой бронхиальной астмы в периоды ремиссии и обострений проводится по общепринятой программе ступенчатой терапии с использованием бронхорасширяющих препаратов разного механизма действия и противовоспалительных средств. Обострению инфекционно-зависимой бронхиальной астмы обычно предшествует инфекционный эпизод в виде острой респираторной инфекции, острого бронхита, пневмонии, обострения ХОБЛ. Это и определяет целесообразность назначения антибактериальной терапии наряду с повышением дозировок ингаляционных бронхолитиков и противовоспалительных средств, применением системных глюкокортикостероидов, инфузий эуфиллина, оксигенотерапии. При бронхиальной астме не используются наиболее аллергенные антибиотики пенициллины, а если есть указание на аллергическую сенсибилизацию, к ним следует настороженно относиться ко всем b-лактамным антибиотикам. Чаще всего инфекционно-зависимая астма сочетается с хроническим бронхитом, и его обострения провоцируют учащение приступов астмы и ухудшение бронхиальной проходимости. В генезе бронхиальной астмы в последнее время стали обоснованно подозревать хламидийную инфекцию, поэтому предпочтительно при обострениях инфекционно-зависимой астмы использовать макролиды, фторхинолоны или доксициклин (если ранее пациент редко пользовался этим препаратом). Важным условием эффективной антибактериальной терапии является оптимальная продолжительность ее. При бронхитах и обострениях ХОБЛ антибиотики применяются 5–7 дней, при пневмониях неосложненного течения длительность лечения обычно составляет 7–10 дней. Исключением является азитромицин, который назначают на 5 дней, учитывая его доказанный постантибиотический эффект [5]. Длительность использования антибиотиков при пневмониях, вызванных внутриклеточными агентами (микоплазма, хламидии, легионелла), составляет 14 дней [5]. Увеличение сроков лечения связано не с развитием осложнений, а ориентировано на особенности внутриклеточных агентов – подавление возбудителя во внутриклеточном и внеклеточном жизненных циклах. Приведенные данные и собственный многолетний опыт свидетельствуют о том, что в настоящее время антибиотики-макролиды занимают одну из основных позиций в лечении бронхолегочных инфекций.

About the authors

V. E Nonikov

References

Supplementary files