Vnebol'nichnaya pnevmoniya: perspektivy korotkikh kursov antibakterial'noy terapii

Full Text

Внебольничная пневмония (ВП) относится к распространенным инфекционным заболеваниям нижних дыхательных путей и преимущественно поражает детей дошкольного возраста и пожилых лиц. Согласно официальной статистике МЗ РФ в 2003 г. во всех возрастных группах заболеваемость составила 4,1д. Однако если исходить из расчетов, реальная цифра может достигать 14–15д, а общее число больных превышать 1,5 млн человек в год [1]. Но и эти цифры могут оказаться еще более впечатляющими, если учесть число малосимптомных, часто не выявляемых случаев заболевания [1]. Весьма характерно распределение заболеваемости по возрастным группам. По данным зарубежных исследований, ежегодно от 1 до 12д лиц молодого и среднего возраста и 25–51д старшей возрастной группы получают лечение по поводу ВП. Согласно современным стандартам подавляющее большинство пациентов с ВП могут проходить лечение в амбулаторных условиях. Частота госпитализации в Европе достигает 22–42% [2, 3] (в Италии – 8,5% от обратившихся к врачам общей практики [4]); в США – от 6–15 до 38% [5, 6]. При имеющемся соотношении госпитализируемых и амбулаторных пациентов вполне понятна необходимость обеспечить соблюдение пациентом предписанного режима антибактериальной терапии (АБТ). В то время как в стационарах введение антибактериальных препаратов (АП) контролируется медицинским персоналом, на амбулаторном этапе режим приема лекарств полностью зависит от пациента, который не всегда следует рекомендациям. Первые признаки клинического улучшения являются барьером, преодолев который пациент нередко прекращает лечение или нарушает режим приема препарата. Потенциальный рост устойчивости микроорганизмов и меньшая, чем ожидается, эффективность АБТ являются возможными неблагоприятными последствиями сниженной комплаентности. Один из очевидных способов решения проблемы– сокращение длительности АБТ [7–9]. Целесообразность подобного подхода определяется еще одним фактором. Как известно, основным возбудителем ВП является Streptococcus pneumoniae. Нарастающая устойчивость к b-лактамам является повсеместным явлением, индуци-рованным массивным и часто необоснованным применением АП. Несмотря на неоднозначность данных о влиянии резистентности на исходы ВП, не следует недооценивать тенденцию к более неблагоприятному течению пневмонии, вызванной устойчивыми штаммами пневмококков [10]. Исходя из этого вполне оправданным является стремление к уменьшению объема потребления АП. Сокращение длительности АБТ – одна из составляющих этого процесса, конечным результатом которого является снижение селективного давления АП [9, 11–14]. До сих пор оптимальная длительность лечения ВП является предметом постоянных дискуссий. Современные руководства определяют минимальный срок АБТ неосложненной пневмонии в пределах 5 и более суток (уровень рекомендации I) [5]. Основные условия отмены препарата хорошо известны. В первую очередь это достижение стойкой нормотермии. В то же время практический опыт свидетельствует о возможности безопасного прекращения АБТ при сохраняющемся субфебрилитете на фоне клинического улучшения и отсутствия признаков нестабильности состояния (см. таблицу). Выполненные в последнее время исследования позволяют считать, что эмпирически установленные 7–10-дневные курсы АБТ неосложненной пневмонии часто являются "избыточными" [15, 16]. В настоящее время это потверждено для левофлоксацина, респираторных фторхинолонов и азитромицина [17–19]. Возможность эффективного лечения нетяжелых форм ВП 5–7-дневными курсами терапии амоксициллином/клавуланатом продемонстрирована в проспективном, рандомизированном, сравнительном исследовании, включившем 156 пациентов (тезисы приняты к докладу на конгрессе ESCMID, 2008 г, Барселона). В данном случае, сокращение длительности АБТ не привело к изменению динамики регресса заболевания по сравнению с 8–10-дневными курсами. В метаанализе, выполненном J.Li и соавт., не выявлено различий эффективности терапии длительностью до 7 и более суток [20]. Ситуация не изменилась при проведении субанализа 3 исследований, характеризующихся наиболее высоким качеством дизайна. Высокую эффективность и безопасность применения коротких курсов АБТ азитромицином подтверждают и выводы метаанализа J.Contopoulos-Ioannidis и соавт. [21]. Если сохранение эффективности АБТ пневмонии при ее сокращении до 5 дней не вызывает сомнений, то эффективность более коротких курсов АБТ требует изучения. Важный шаг в этом направлении сделан в последние годы в оценке перспективы использования 3–4-дневных режимов АБТ амоксициллином [22–24] и цефалоспоринами [25]. С учетом данных метаанализа [26] об отсутствии различий в эффективности b-лактамов и препаратов, активных против "атипичных" возбудителей при нетяжелой (не связанной с Legionella pneumophila) ВП, а также о сравнимой эффективности препаратов для парентерального и перорального приема при нетяжелой ВП (индекс тяжести пневмонии – PSI<101) у госпитализированных пациентов [27], концепция коротких курсов терапии b-лактамами представляется весьма реальной. В отличие от детской популяции, где широкомасштабные исследования подтвердили сопоставимую эффективность как 3-, так и 5-дневного курса АБТ амоксициллином [22, 23, 28–30], убедительных данных об эффективности коротких режимов АБТ b-лактамами у взрослых пациентов не существовало. Стимулом для изучения сокращенных режимов АТ послужили работы, продемонстрировавшие достаточность 1–2,5 суточных режимов терапии. ВП [31, 32]. Несомненно, качество проведения и представления материала в этих исследованиях не вписывалось в современную теорию доказательной медицины [33], но задел на будущее был положен. Поэтому появившиеся позже данные о высокой эффективности 8-дневных курсов А–Т при нозокомиальной пневмонии [14], как и данные о достижении максимальной эрадикации возбудителей ВП к 3 суткам терапии [34], вновь оживили интерес к проблеме сокращенных режимов АТ. Первое, соответствующее современным требованиям исследование коротких курсов АБТ во взрослой популяции было опубликовано в "British Medical Journal" [24]. Для сравнения эффективности 3-дневной парентеральной (группа 1) и 8-дневной ступенчатой (группа 2) терапии (3-дневная парентеральная терапия с переходом на прием амоксициллина внутрь) нетяжелой ВП проведено многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. В исследование включали лиц старше 18 лет с клинико-рентгенологическими признаками ВП, температурой тела выше 380С, PSI≤110. Основными критериями исключения являлись иммунодефицит, нейтропения, госпитализация в анамнезе, выраженная дыхательная недостаточность, госпитализация в отделение реанимации и интенсивной терапии, эмпиема, подозрение на аспирацию, ВП, вызванную "атипичными" бактериями, Klebsiella spp. или Staphylococcus aureus. Пациенты, соответствующие критериям включения, получали амоксициллин внутривенно в течение 3 дней. Если через 72 ч от начала терапии у пациента отмечался выраженный положительный ответ на АБТ (снижение температуры тела <380C, снижение выраженности одышки, кашля, изменение характера мокроты), пациента случайным образом распределяли в одну из двух групп. Пациенты 1-й группы заканчивали получение активной терапии и получали плацебо в течение 5 дней, а пациенты 2-й группы получали амоксициллин 750 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 5 дней. Эффективность оценивали на 3, 7, 10, 14 и 28-е сутки по клиническим, бактериологическим и рентгенологическим критериям. Средняя длительность стационарного лечения в 1 и 2-й группах составила 7,9 (6,5–9,3) и 8,9 (6,8–11) сут соответственно. Между 1 и 2-й группами не найдено достоверных отличий в клинической – 93% (50/54) и 93% (56/60), бактериологической – 88% (22/25) и 95% (19/20) или рентгенологической – 86% (48/56) и 83% (52/63) соответственно – эффективности терапии на 10-е сутки. Не выявлено различий и на 28 сутки наблюдения. Несмотря на то что исследование не выявило отличий между стандартным и сокращенным режимом АТ, ответить на ряд вопросов, касающихся 3-дневных курсов терапии амоксициллином, не удалось. Возможность широкого распространения данных исследования ограничивается рядом факторов: 1. Относительно небольшое число пациентов не могло позволить выявить существующие различия между исследуемыми популяциями. 2. Пациенты, включенные в исследование, представляют рафинированную ограниченную группу критериями тяжести ВП и наличием осложняющих факторов и этиологии ВП. 3. Ограничения касаются и режимов АБТ. На практике при нетяжелой ВП предпочтение отдается пероральным формам антимикробных препаратов. Парентеральная терапия чаще используется у лиц пожилого возраста и пациентов со среднетяжелым/тяжелым течением заболевания, пропорция которых в исследовании недостаточна для достоверных выводов. 4. Нельзя забывать, что особенностью антимикробных препаратов является изменение их активности со временем и наличие региональных особенностей в распространенности резистентных штаммов. Так, в Дании, где было выполнено исследование, частота выделения нечувствительных к пенициллину пневмококков не превышает 1% [35], в России – 2% (МПК≥2 мкг/мл)* [36], а во Франции или Испании составляет 25–50% [37]. Тем не менее создана еще одна предпосылка для переоценки существующих режимов терапии ВП. Очевидно, что для более точного понимания проблемы и возможного пересмотра существующих рекомендаций по лечению ВП необходимо проведение дополнительных широкомасштабных, многоцентровых исследований. При их планировании следует учитывать ряд факторов. В частности, это распространение устойчивых к пенициллину пневмококков, а также синтезирующих бета-лактамазы грамотрицательных бактерий, в частности H. influenzae. Неэффективность амоксициллина, в данном случае, компенсируется добавлением ингибиторов бета-лактамаз. Значение ингибиторозащищенных аминопенициллинов (ИЗА) определяется активностью против продуцирующих бета-лактамазы H. influenzae, S. aureus и энтеробактерий. Ещё один немаловажный эффект ИЗА заключается в иммунокорригирующем действии [38], а также фармакологическом синергизме комбинации при инфекциях, ассоциированных с Pen-R S. pneumoniae. В частности, показано, что связывание клавуланата с ПСБ3 обеспечивает существенное снижение МПК амоксициллина (с 0,01 и 0,25 до 0,0025 и 0,06 мг/л) [39]. Неудивительно, что высокая бактериологическая активность амоксициллина и ИЗА, дополненная иммунокорригирующими свойствами, определяет клинический потенциал препаратов при инфекции, вызванной умеренно устойчивым пневмококком. В анализе T. File и соавт [40], включившем 6 проспективных исследований, клинический эффект достигнут у 43/44 (97,7%) пациентов с ВП, вызванной устойчивыми штаммами S. pneumoniae, включая 7/7 случаев бактериемической инфекции. Безопасность амоксициллина в условиях повышенного риска ВП, ассоциированной с резистентными пневмококками, приводят и испанские исследователи [41], по данным которых эффективность пероральной терапии Ко-амоксиклавом (875/125) превысила 85%. На этом основании, ИЗА отнесены к средствам первой линии при лечении нетяжелой ВП экспертами Японского респираторного общества [42]; при лечении лиц старше 60 лет и лиц с сопутствующими заболеваниями – российскими экспертами [1]. На основании одного из исследований [24] можно предполагать более высокую эффективность коротких курсов терапии ингибиторозащищенными аминопенициллинами. Сокращение частоты нежелательных реакций – еще один аргумент в пользу дальнейших исследований в этом направлении.

About the authors

I. A Guchev

V. V Rafal'skiy

References

Supplementary files