Novye vozmozhnosti sovremennykh makrolidov pri lechenii ostrykh respiratornykh infektsiy

Full Text

Основные возбудители острых респираторных инфекций К наиболее часто встречающимся респираторным инфекциям относятся острый тонзиллофарингит (ОТФ), острый средний отит (ОСО), острый бактериальный синусит (ОБС), обострение хронического бронхита (ОХБ) и внебольничная пневмония (ВП). Возбудителями ОТФ в 15–60% случаев являются вирусы (риновирусы, вирусы парагриппа, коронавирусы, коксавирусы, вирус простого герпеса, цитомегаловирусы). Среди бактериальных возбудителей наиболее важным считается Streptococcus pyogenes (b-гемолитический стрептококк группы А), вызывающий инфекцию в 25–40% случаев у детей в возрасте 5–15 лет и в 5–15% случаев – у взрослых (рис. 1) [1, 2]. Роль других бактериальных агентов стрептококков других серологических групп, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Arcanobacterium hemolyticum [3, 4] – до конца не изучена. ОТФ может быть одним из проявлений инфекционного мононуклеоза (вирус Эпштейна–Барр) и ведущим симптомом дифтерии (Corynebacterium diphteriae). В этиологии ОСО и ОБС ведущие позиции занимают Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae, существенно реже встречаются S. pyogenes и M. catarrhalis, а роль других возбудителей незначительна (рис. 2) [5–8]. При ВП наиболее частым возбудителем является S. pneumoniae, вызывающий заболевание в 20–60% случаев в зависимости от возраста больных, наличия и тяжести сопутствующих заболеваний, эпидемиологической ситуации и других факторов; атипичные микроорганизмы (C. pneumoniae, M. pneumoniae, Legionella pneumophila) суммарно занимают второе место, реже встречаются H. influenzae, M. catarrhalis, Staphylococcus aureus (в период эпидемии гриппа) и другие условные патогены (см. рис. 2) [9, 10]. Инфекционное ОХБ традиционно связывают с нетипируемыми штаммами H. influenzae (30–40%), S. pneumoniae (20–30%) и M. catarrhalis (10–20%), что чаще отмечается среди больных с объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1)>50% (см. рис. 2) [11]. По мере нарастания функционального дефекта бронхов (ОФВ1<50%) повышается роль Enterobacteriaceae и Pseudomonas aeruginosa [12]. Общая характеристика макролидов Основу химической структуры макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа содержащихся в нем атомов углерода различают 14(эритромицин, кларитромицин, рокситромицин), 15(азитромицин) и 16-членные (спирамицин, джозамицин, мидекамицин) макролиды. Спектр антимикробной активности охватывает практически все респираторные бактериальные патогены, включая атипичные микроорганизмы, природно-устойчивые к b-лактамным антибиотикам (рис. 3). Современные макролиды, под которыми чаще подразумевают азитромицин и кларитромицин, характеризуются более высокой кислотоустойчивостью, биодоступностью и минимальным мотилиноподобным действием по сравнению с эритромицином и несколько различаются между собой по эффективности воздействия in vitro на чувствительные микроорганизмы. Азитромицин превосходит другие макролиды по активности против H. influenzae и M. catarrhalis. Кларитромицин обладает наибольшим эффектом в отношении S. aureus и имеет преимущества в активности против L. pneumophila. Макролиды не действуют на оксациллин-резистентные стафилококки и энтерококки, грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, Acinetobacter spp. и другие неферментирующие бактерии. По последним данным [13, 14], макролиды в субингибирующих концентрациях способны снижать продукцию альгината (обеспечивает адгезию бактерий на биологических поверхностях) и подвижность P. aeruginosa и Proteus mirabilis, тем самым уменьшая степень колонизации и формирования биопленок. У азитромицина выявлена способность подавлять межклеточную сигнальную систему "quorum sensing" (механизм, который следит за плотностью клеток бактериальной популяции, отвечает за контроль продукции многих внеклеточных факторов патогенности и обеспечивает бактериям преодоление защитных сил макроорганизма при инфекции [15]) синегнойной палочки. Это особенно важно при заболеваниях, характеризующихся персистенцией P. aeruginosa в дыхательных путях, например при муковисцидозе, диффузном панбронхиолите, поскольку способствует трансформации инфекции в относительно доброкачественную колонизацию и облегчает воздействие антисинегнойных препаратов на возбудители, находящиеся вне биопленки. Макролиды относятся к "тканевым" антибиотикам и наиболее интенсивно накапливаются в миндалинах, лимфатических узлах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких, бронхиальном секрете, плевральной жидкости, органах малого таза. Они проникают в гранулоциты, моноциты, альвеолярные макрофаги, фибробласты и доставляются ими к очагу инфекции, где создают концентрации, во много раз превышающие минимально подавляющие (МПК) для чувствительных микроорганизмов. Важен постантибиотический эффект макролидов, благодаря которому антибактериальное действие продолжается после прекращения приема антибиотика, сохраняясь в течение срока, необходимого для ресинтеза новых функциональных белков микробной клетки. Современные макролиды в отличие от других антимикробных препаратов обладают противовоспалительными, иммуномодулирующими и мукорегулирующими свойствами. Они благотворно влияют на фагоцитоз, хемотаксис, киллинг и апоптоз нейтрофилов, ингибируют окислительный "взрыв" – образование высокоактивных окисляющих соединений, в первую очередь NO, способных повреждать собственные ткани [16–18]. Взаимодействуя с полиморфно-ядерными нейтрофилами, лимфоцитами, эозинофилами, моноцитами, макролиды подавляют синтез и секрецию провоспалительных цитокинов–интерлейкинов (ИЛ) – ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли a и усиливают секрецию противовоспалительных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10). Они снижают вязкость и эластичность бронхиального и назального секрета и способны уменьшать продукцию мокроты у пациентов с ее избыточной секрецией [19–21]. Следует также отметить, что макролиды являются одной из самых безопасных групп антиинфекционных средств [22]. Отличительные особенности азитромицина Тканевая и клеточная направленность фармакокинетики макролидов является их важным отличием от других групп антимикробных препаратов. Для азитромицина в связи с низкими концентрациями в крови (Сmax 0,4–0,7 мкг/мл в зависимости от дозы) основным параметром, определяющим клиническую и микробиологическую активности, является ПФК/МПК (отношение площади под фармакокинетической кривой к МПК; у пациентов с нормальным функционированием иммунной системы и при пневмококковой инфекции оптимальными считаются значения ≥25–30). На моделях in vitro и in vivo показано, что азитромицин захватывается и доставляется в очаг инфекции полиморфно-ядерными лейкоцитами и макрофагами. Строение молекулы антибиотика (наличие атома азота, отсутствующего в 14и 16-членных макролидах) обеспечивает прочную связь с кислыми органеллами клетки и наибольший период полувыведения препарата (48–60 ч в зависимости от дозы азитромицина), что позволяет принимать его 1 раз в сутки. При этом постантибиотический эффект сохраняется в течение 7–10 сут и более после завершения 3–5-дневных курсов приема внутрь в стандартной дозе [23]. Несомненным преимуществом азитромицина по сравнению с другими макролидами является существенно большая устойчивость к воздействию соляной кислоты желудочного сока, а отсутствие ингибирующего влияния на микросомальную систему цитохрома Р-450 (что характерно для 14-членных макролидов) обеспечивает низкую вероятность лекарственных взаимодействий [24]. Применение азитромицина не сопровождается удлинением интервала QT на электрокардиограмме, а нежелательные реакции связаны с диареей (11,6%), тошнотой (3,9%), болями в животе (2,9%), рвотой (1,1%), которые длятся не более 1–2 сут после отмены препарата [25]. Механизмы резистентности к макролидам Основной мишенью действия макролидов, линкозамидов и стрептограмина В является 50S-субъединица рибосомы, где имеется общий участок связывания этих антибиотиков. В результате взаимодействия макролида с микробной клеткой нарушается синтез белка на этапе формирования и наращивания пептидной цепи. У большинства бактерий устойчивость возникает в результате ферментативной модификации локуса связывания макролидов и снижения сродства к антибиотику. Это происходит вследствие мутации генов в 23S-субъединице рибосомальной РНК, ответственных за синтез фермента метилазы [известно более 20 генов (erm – erythromycin ribosome methylation), кодирующих синтез метилазы; они ассоциированы с транспозонами и могут локализоваться как на плазмидах, так и на хромосомах]. В итоге все макролиды, линкозамиды и стрептограмин В теряют способность к связыванию с рибосомами (MLSВ-фенотип резистентности), а микроорганизм приобретает высокий уровень устойчивости (МПК>32–64 мг/л). Способностью к развитию MLSВ-фенотипа резистентности обладают S. pneumoniae, M. pneumoniae, S. aureus. Следует отметить что в случаях MLSВ-фенотипа резистентности штаммы микроорганизмов нередко оказываются устойчивыми и к другим антимикробным препаратам (пенициллину, хлорамфениколу, тетрациклину, триметоприму, сульфаметоксазолу). Резистентность может развиться путем активного выведения макролида из микробной клетки (эффлюкс) с помощью нескольких транспортных систем. Основное клиническое значение имеет система выведения, кодируемая mef-геном, распространенная среди S. pneumoniae, S. pyogenes и других грамположительных бактерий. Синтезируемый белок-транспортер выводит 14и 15-членные макролиды и обеспечивает невысокий уровень резистентности (МПК 1–3 мг/л), нередко преодолеваемый высокими концентрациями антибиотика; при этом сохраняется чувствительность к 16-членным макролидам и линкозамидам (М-фенотип резистентности). Имеются также транспортные системы, осуществляющие избирательное выведение линкомицина из клетки. У S. pneumoniae, H. influenzae, Mycobacterium spp., а также у Helicobacter pylori, Propionobacterium spp., Bordetella pertusis выявлен механизм устойчивости вследствие точечных мутаций в V домене 23S рРНК и генах, кодирующих синтез рибосомальных белков. При этом механизме возможны разные комбинации резистентности, включая устойчивость к 16-членным макролидам и стрептограмину В при сохранении чувствительности к 14-, 15-членным макролидам, кетолидам и линкозамидам или умеренную устойчивость к макролидам и высокую – к кетолидам. Также возможно развитие резистентности к линкозамидам, но ее повышение к макролидам. Известен механизм устойчивости за счет инактивации макролида посредством ферментативного расщепления лактонного кольца эстеразами, которые могут вырабатываться S. aureus, Enterobacteriaceae, Enterococcus spp. Распространенность резистентных респираторных патогенов По данным крупномасштабного исследования Alexander Project, резистентные к эритромицину пневмококки (РЭП) широко распространены во Франции и Италии (более 40%), Бельгии и Испании (более 30%); средний их уровень (ниже 20%) зарегистрирован в Швейцарии, Англии, Греции, а с низкой частотой (менее 5%) они встречаются в Германии, Нидерландах и Чехии [26, 27]. В других географических регионах наиболее высокий уровень РЭП отмечается в странах Юго-Восточной Азии и Японии (50–80%) [28]. Согласно результатам многоцентрового исследования ПеГАС-1 распространенность устойчивых штаммов S. pneumoniae в разных регионах России составляет 5–6% и доминирует М-фенотип резистентности [29], при котором МПК для пневмококков находятся в тех пределах, когда можно рассчитывать на эффективность макролидов, создающих высокие локальные концентрации. Данные о частоте выделения устойчивых к эритромицину S. pyogenes получены в Международном исследовании PROTEKT [30] и в национальных исследованиях. Одинаково высокий уровень отмечен в Италии (24,5–40%) и Португалии (23,8–35,8%), где превалировал erm-фенотип резистентности, а также в Испании (21,2–27%) с преобладанием mefA-фенотипа, однако во Франции уровень уже был ниже (6,2–12,9%), а в Бельгии и Нидерландах резистентные к макролидам стрептококки не выявлены [31–34]. В Центральной и Восточной Европе частота варьировала от 18% в Венгрии, 13% в Чехии, Польше и России, менее 10% в Словакии, до полного отсутствия в Болгарии [30]. В Канаде и США частота не превышала 3% [35, 36]. В странах Юго-Восточной Азии резистентные к эритромицину и новым макролидам штаммы S. pyogenes составляли 18% [30]. В России резистентность S. pyogenes к эритромицину, азитромицину и кларитромицину составила 11,7%, причем у 90% штаммов за счет метилирования рибосом, а в 10% – путем эффлюкса [37]. В Москве частота устойчивости к макролидам среди S. pyogenes достигает 18,2%: все устойчивые штаммы демонстрировали М-фенотип, сохраняя чувствительность к клиндамицину [38]. Резистентность H. influenzae к макролидам в России не превышает 5% [39]. Низкий уровень резистентности отмечается среди клинических изолятов M. catarrhalis [40]. Сохраняют высокую чувствительность in vitro атипичные возбудители, при этом терапевтическая эффективность макролида определяется не только прямым антибактериальным действием, но и влиянием на систему неспецифической антиинфекционной защиты [41]. Современные тенденции в лечении острых респираторных инфекций Азитромицин и кларитромицин сохраняют активность в отношении практически всех возбудителей респираторных инфекций, что выдвинуло их на первый план при лечении инфекций верхних и нижних дыхательных путей. Научными сообществами стран Европы, США, Канады и России разработаны рекомендации по эмпирической терапии ВП, основу которых составили макролиды (кларитромицин и азитромицин) в монотерапии либо в сочетании с b-лактамами, тетрациклинами, фторхинолонами в зависимости от формы и тяжести заболевания [9, 10, 42–46]. Практически все рекомендации включают макролиды как препараты первоочередного выбора при лечении ВП у больных моложе 60 лет без сопутствующих заболеваний. Чаще всего это пациенты амбулаторного профиля. Согласно результатам метаанализа 18 двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований макролиды (как кетолиды и фторхинолоны) имеют преимущества перед b-лактамными антибиотиками при лечении легионеллезных пневмоний, но при нетяжелых ВП другой этиологии обе группы препаратов по исходам эмпирической антимикробной терапии практически равнозначны [47]. Госпитализированным больным рекомендовано проводить комбинированную антибактериальную терапию, особенно при тяжелом течении, что подтверждено результатами многих клинических наблюдений. Так, в когортном исследовании, включившем 1391 пациента с ВП разной этиологии, смертность при лечении комбинацией цефалоспорина III поколения с макролидом была в 2 раза ниже, чем при монотерапии b-лактамом (ОР 2; 95%ДИ 1,24–3,23) [48]. В другом исследовании установлено, что комбинация b-лактам и макролид эффективнее, чем b-лактам и фторхинолон (смертность 4,9 и 15,0% соответственно) [49]. В открытом многоцентровом рандомизированном исследовании при лечении ВП показана одинаковая клиническая эффективность ступенчатой монотерапии азитромицином (внутривенные инфузии антибиотика с переходом на прием внутрь; n=202) и ступенчатой монотерапии цефуроксимом (n=105) и в комбинации с эритромицином (n=96). Выздоровление и улучшение состояния пациентов в 1-й группе составили 77%, во 2-й – 74%. Преимущества азитромицина заключались в сокращении средней продолжительности лечения (8,6 и 10,3 дня соответственно) и меньшей частоте развития побочных эффектов [50]. Поскольку азитромицин и кларитромицин обладают клинически значимой активностью против H. influenzae, они имеют приоритет при лечении ОХБ у пациентов молодого возраста без серьезных сопутствующих заболеваний и выраженного нарушения бронхиальной проходимости [51]. Однако у пациентов старше 60 лет и/или страдающих сахарным диабетом, застойной сердечной недостаточностью, хронической обструктивной болезнью легких возрастает роль грамотрицательных микроорганизмов, поэтому требуется комбинированная терапия, вариантом которой является сочетание современных макролидов с цефалоспоринами III поколения или ингибиторзащищенными пенициллинами [12]. Как показывают фармакоэпидемиологические исследования, длительная антибиотикотерапия способствует селекции и распространению устойчивых штаммов микроорганизмов, в том числе к макролидам [52]. По этой причине вполне оправдано стремление к достижению положительного эффекта лечения короткими курсами антибиотиков. С этих позиций интересны результаты сравнения эффективности 3и 8-дневного курсов антибиотиков при нетяжелой и среднетяжелой ВП. В Нидерландах в 9 больницах было проведено рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование. Все больные получали внутривенно амоксициллин. Пациенты, у которых был отмечен положительный эффект через 72 ч, были разделены на две группы: в одной получали тот же антибиотик внутрь еще в течение 5 дней (n=63), в другой – столько же дней получали плацебо (n=56). Ни клинических, ни рентгенологических отличий между пациентами двух групп не было зарегистрировано ни через 10, ни через 28 дней [53]. Таким образом, была показана эффективность короткого курса антибиотиков при лечении неосложненной ВП. У пациентов моложе 60 лет без сопутствующей патологии при монотерапии нетяжелой ВП таблетированным азитромицином сроки лечения могут быть сокращены до 3 дней, если ежесуточная доза составляет 500 мг [10]. При ОСО общепринятая продолжительность антибактериальной терапии, которая показана при отсутствии положительной динамики в течение 24–72 ч наблюдения, составляет 10 дней [5]. Однако короткие 5-дневные курсы лечения ОСО таблетированными цефалоспоринами (цефаклором, цефуроксимом аксетилом, цефподоксимом, цефиксимом, цефпрозилом) так же эффективны, как и 10-дневные курсы [54]. При остром стрептококковом тонзиллите и ОСО 5-дневный курс азитромицина обеспечивает эрадикацию S. pyogenes и H. influenzae при сокращении стандартных сроков лечения в 2 раза [5, 6]. Применение азитромицина при ОБС [55] и терапии острого трахеобронхита и хронического бронхита в стадии обострения [56] в течение 3 дней (по 500 мг/сут) позволяет достигнуть такой же клинической эффективности, как при лечении амоксициллин/клавуланат в течение 10 и 5–10 дней (по 625 мг 3 раза в сутки); при этом сокращается число побочных эффектов (рис. 4). Заключение Современные макролиды занимают ведущие позиции в лечении респираторных бактериальных инфекций благодаря уникальным фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам, адекватному антимикробному спектру, наличию иммуномодулирующей и противовоспалительной активности, безопасности и экономической выгоде в их применении. Отличительной особенностью азитромицина является пролонгированная фармакокинетика (период полувыведения в зависимости от дозы составляет 48–60 ч) и способность накапливаться и длительно задерживаться в иммунокомпетентных клетках в течение 8–12 сут после завершения 3–5-дневных курсов приема внутрь в стандартной дозе, что согласуется с общей тенденцией сокращения сроков антимикробной терапии при сохранении качества лечения.

About the authors

M. N Zubkov

References

Supplementary files