Нозокомиальные инфекции, вызванные полирезистентными грамотрицательными микроорганизмами: как с ними бороться?

Полный текст

Нозокомиальные инфекции представляют серьезную проблему в современной медицине и оказывают существенное влияние на прогноз и исходы заболеваний. Показано, что нозокомиальные инфекционные осложнения являются основной причиной летальности пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [1–3]. Сложности антибактериальной терапии нозокомиальных инфекций во многом обусловлены глобальным ростом резистентности госпитальной микрофлоры, отмеченным в последние 10–15 лет во всех странах мира. На основании многочисленных исследований установлено, что в 40–60% случаев стартовая эмпирическая антибактериальная терапия нозокомиальных инфекций является неадекватной [4–5], в большинстве случаев объясняется полирезистентными возбудителями, что существенно затрудняет подбор эффективных режимов терапии [6–7]. Кроме того, было показано, что неадекватный эмпирический режим антибактериальной терапии существенно ухудшает прогноз, увеличивает длительность госпитализации и стоимость лечения. В частности, при нозокомиальной пневмонии летальность в случае неадекватной стартовой терапии в 2,5–3 раза выше, чем при адекватной [5, 8–9]. Наиболее актуальными возбудителями всех нозокомиальных инфекций (кроме ангиогенных) и сепсиса являются грамотрицательные микроорганизмы семейства энтеробактерий (Enterobacteriaceae) и неферментирующие бактерии, к которым относятся Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp. Клинически важно, что эти возбудители характеризуются высоким уровнем устойчивости ко многим антибактериальным препаратам широкого спектра, которые обычно назначают для эмпирической терапии нозокомиальных инфекций (полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, фторхинолоны). По данным многолетнего мониторинга антибиотикорезистентности в Европе (программа MYSTIC), за последние годы существенно увеличилась частота резистентных штаммов грамотрицательных бактерий прежде всего к цефалоспоринам III поколения, ингибиторзащищенным b-лактамам, фторхинолонам [10]. Так, уровень резистентности нозокомиальных штаммов E. coli, Klebsiella pneumoniae, P.aeruginosa и Acinetobacter baumanii в Восточной Европе к цефтазидиму составляет 20, 48, 52 и 77%, к пиперациллину/тазобактаму – 21, 46, 37 и 79%, к ципрофлоксацину – 37, 26, 51 и 75% соответственно. В ряде исследований показано, что устойчивость грамотрицательных бактерий прямо влияет на результаты лечения. Возникновение устойчивости у нозокомиальных штаммов Enterobacter spp. к цефалоспоринам III поколения сопровождается достоверным увеличением летальности (относительный риск – RR=5,02), а также длительности госпитализации и стоимости лечения в 1,5 раза [7]. Сходные результаты показаны для инфекций, вызванных энтеробактериями, продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС): увеличение летальности в 1,7 раза, длительности госпитализации в 1,6 раза и стоимости лечения в 3 раза [11]. Возникновение устойчивости у P. aeruginosa на фоне антибактериальной терапии сопровождалось 3-кратным повышением риска летальности от инфекции (p=0,02) и 9-кратным повышением риска развития вторичной бактериемии (p<0,001), при этом средняя длительность стационарного лечения увеличилась на 5,7 дня [12]. Таким образом, получены убедительные данные о том, что возникновение устойчивости у грамотрицательных бактерий сопровождается снижением клинической эффективности антибиотиков широкого спектра действия, наиболее часто используемых для эмпирической терапии нозокомиальных инфекций, прежде всего цефалоспоринов III поколения. В течение многих лет цефалоспорины III поколения рассматривались как препараты выбора при эмпирической терапии нозокомиальных инфекций. Однако в последние годы отмечено существенное увеличение устойчивости энтеробактерий к этой группе антибиотиков. Наиболее важный механизм устойчивости грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам связан с продукцией b-лактамаз, причем наибольшую угрозу представляют БЛРС, способные гидролизовать цефалоспорины широкого спектра. К наиболее распространенным ферментам с хромосомной локализацией генов относятся b-лактамазы класса С (AmpC). БЛРС локализуются на плазмидах и гидролизуют большинство b-лактамных антибиотиков – пенициллины, цефалоспорины I, II и III поколения (частично – IV поколения) и азтреонам. Кроме того, микроорганизмы, продуцирующие БЛРС, часто устойчивы к другим классам антибиотиков, включая аминогликозиды и фторхинолоны. Таким образом, энтеробактерии, продуцирующие БЛРС, можно определенно отнести к полирезистентным бактериям. Благодаря плазмидной локализации генов распространение БЛРС среди возбудителей инфекционных болезней человека, прежде всего госпитальных инфекций, приняло угрожающий характер. Продуцентами БЛРС могут быть энтеробактерии, но наиболее часто они определяются у Klebsiella spp. и Escherichia coli, реже – у Proteus mirabilis, Salmonella enterica. Частота БЛРС-продуцирующих возбудителей госпитальных инфекций различается среди медицинских учреждений. Однако результаты многочисленных исследований свидетельствуют о резком увеличении за последние 10 лет превалирования в ОРИТ продуцентов БЛРС практически во всех регионах мира [13]. По данным многоцентрового исследования MYSTIC, наибольшая частота БЛРС в ОРИТ отмечается в России, Польше и Турции. Штаммы энтеробактерий, продуцирующие БЛРС, наиболее распространены в отделениях интенсивной терапии, неонатальной реанимации, термической травмы, трасплантации. Практические сложности связаны с тем, что стандартные методы оценки антибиотикочувствительности часто не выявляют этот механизм резистентности. По этой причине при выделении энтеробактерий (прежде всего, Klebsiella spp. E. coli, P. mirabilis), устойчивых in vitro к одному из тестируемых цефалоспоринов III поколения, следует ожидать, что и другие цефалоспорины III поколения будут неэффективны. Сниженная чувствительность in vitro хотя бы к одному из тестируемых цефалоспоринов III поколения является косвенным признаком продукции БЛРС. В настоящее время установлены факторы, увеличивающие риск инфекции, вызванной БЛРС-продуцирующими бактериями (табл. 1) [14]. Практически важно, что устойчивость штаммов Klebsiella spp. или E. coli – продуцентов БЛРС к цефалоспоринам III поколения часто ассоциируется с устойчивостью к аминогликозидам и фторхинолонам. Активность in vitro и клиническую эффективность в отношении этих микроорганизмов могут сохранять ингибиторзащищенные b-лактамы (пиперациллин/тазобактам, цефоперазон/сульбактам) и цефалоспорины IV поколения (цефепим), однако наиболее надежным режимом антибактериальной терапии являются карбапенемы – имипенем, меропенем. Так, D.Paterson показал, что чувствительность штаммов Klebsiella pneumoniae, выделенных из крови, составляет 100% для имипенема и меропенема, 80% – для фторхинолонов и цефепима, 60% – для амикацина, в то же время летальность составила 4% при применении карбапенемов, 36% – при применении фторхинолонов, 40% – цефалоспоринов и 50% – защищенных пенициллинов [15]. В другом исследовании также было показано, что летальность при лечении карбапенемами инфекций, вызванных БЛРС-продуцирующими штаммами K. pneumoniae, была существенно ниже по сравнению с таковой при применении других антибиотиков [16]. Клинически значимых различий между имипенемом и меропенемом в отношении БЛРС не наблюдается. Накоплены экспериментальные и клинические данные, позволяющие сформулировать рекомендации по антибактериальной терапии инфекций, вызванных продуцентами БЛРС [17–19]: • не назначать цефалоспорины III поколения даже в случае сохранения к ним чувствительности in vitro; • наиболее надежными антибиотиками являются карбапенемы; • активность против продуцентов БЛРС у цефепима и ингибиторзащищенных b-лактамов (пиперациллин/тазобактам, цефоперазон/сульбактам) вариабельна и во многом определяется типом b-лактамаз – TEM, SHV или CTX-M. Применение этих антибиотиков возможно только при документированной чувствительности к ним in vitro. Следует помнить об инокулюм-эффекте, т.е. снижении эффективности этих антибиотиков при увеличении количества микроорганизмов, поэтому при тяжелых инфекциях более надежный клинический эффект следует ожидать при назначении карбапенемов. Хромосомные b-лактамазы класса С (АmрС) кодируются геном, локализующимся в хромосомах, поэтому в отличие от плазмидных БЛРС обычно не передаются другим энтеробактериям. В то же время они характеризуются индуцибельностью и гиперпродукцией, возникающей на фоне лечения. С феноменом гиперпродукции может быть связана недостаточная эффективность цефалоспоринов III поколения или рецидивы инфекции при применении этих препаратов. Наиболее частыми гиперпродуцентами АmрС b-лактамаз являются Enterobacter spp., Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Morganella morganii, P. aeruginosa. Хромосомные b-лактамазы гидролизуют все цефалоспорины (кроме цефепима). Ингибиторы b-лактамаз не активны в отношении этих ферментов, поэтому защищенные препараты не имеют преимуществ. Наиболее надежными антибактериальными средствами в отношении энтеробактерий, продуцирующих АmрС b-лактамазы, являются карбапенемы и цефепим. Чувствительность этих бактерий к фторхинолонам вариабельна. Клиническое значение неферментирующих грамотрицательных бактерий в этиологии нозокомиальных инфекций в ОРИТ в последние годы увеличилось. Наиболее важными среди них с клинических позиций являются P. aeruginosa и Acinetobacter spp. Особенностью этих микроорганизмов является непредсказуемый фенотип устойчивости, поэтому наиболее надежный режим терапии может быть выбран на основании данных локального мониторинга антибиотикочувствительности возбудителей инфекций в ОРИТ. P. aeruginosa и Acinetobacter spp. редко являются первичными инфекционными агентами, за исключением больных с иммунодефицитом. Инфекции, вызванные этими бактериями, как правило, вторичные, возникающие на фоне применения антибиотиков широкого спектра действие. Синегнойная палочка является частым возбудителем госпитальных инфекций, особенно в ОРИТ. Установлено, что определенные клинические ситуации повышают риск развития инфекций, вызванных P. aeruginosa (табл. 2). P. aeruginosa обладает многочисленными факторами вирулентности, причем мощным индуктором системной воспалительной реакции является липополисахарид этого микроорганизма. Вследствие наличия у P. aeruginosa факторов вирулентности, инфекции, ею вызываемые, потенциально опасны и обычно характеризуются тяжелым, иногда молниеносным течением. В частности, приводятся данные о высокой летальности при госпитальной пневмонии у больных на искусственной вентиляции легких, вызванной P. aeruginosa (50% и выше) [20]. Для P. aeruginosa характерны разные механизмы устойчивости – гиперпродукция хромосомных b-лактамаз, снижение проницаемости клеточной стенки для антибиотиков, активное выведение препарата из клетки; в то же время продукция БЛРС отмечается редко. У P. aeruginosa выявляются разные типы b-лактамаз. Индуцибельные хромосомные b-лактамазы наиболее характерны для синегнойной палочки и обусловливают устойчивость к цефалоспориновым антибиотикам. При гиперпродукции хромосомных AmpC b-лактамаз наблюдается устойчивость к цефалоспоринам I–III поколения и ингибиторзащищенным b-лактамам, в то же время сохраняется чувствительность к карбапенемам и цефепиму. Плазмидные b-лактамазы типа PSE-1 и PSE-2 обусловливают устойчивость к некоторым b-лактамам, но всегда чувствительны к карбапенемам, цефтазидиму, цефепиму, азтреонаму. В то же время ферменты класса OXA-31 инактивируют цефепим (но не цефтазидим) и могут частично инактивировать карбапенемы. Металло-b-лактамазы IMP и VIM гидролизуют практически все b-лактамы, включая карбапенемы, за исключением азтреонама [13, 21]. Активация эффлюксных насосов (MexAB-OprM) у синегнойной палочки снижает активность фторхинолонов, цефалоспоринов и в некоторой степени меропенема. Утрата поринового канала OprD2 сопровождается возникновением устойчивости к имипенему и снижением чувствительности к меропенему. Вследствие наличия у P. aeruginosa разных механизмов устойчивости, нередки случаи выделения штаммов этого микроорганизма с множественной устойчивостью к большинству, иногда ко всем антибиотикам, за исключением полимиксина. По этой причине лечение инфекций, вызванных P. aeruginosa, достаточно сложно без адекватного микробиологического контроля, учитывая плохо прогнозируемую чувствительность этого микроорганизма. Характерной особенностью P. aeruginosa является быстрое формирование устойчивости в процессе лечения, что диктует необходимость применения максимальных доз антибиотиков и иногда назначения комбинированной терапии. Природную активность против синегнойной палочки проявляют многие антибиотики, однако высокий уровень приобретенной резистентности госпитальных штаммов этого микроорганизма существенно ограничивает спектр потенциально эффективных препаратов. Наблюдаются выраженные вариации в частоте устойчивости P. aeruginosa к разным антибиотикам между стационарами. Чувствительность P. aeruginosa к антипсевдомонадным антибиотикам в каждом конкретном случае предсказать сложно. По результатам многоцентровых международных исследований мониторинга резистентности в ОРИТ (SENTRY, MYSTIC), наилучшая чувствительность P. aeruginosa во всех регионах мира отмечается к меропенему и амикацину, несколько меньшая – к пиперациллину, имипенему, цефтазидиму, цефепиму, ципрофлоксацину [22]. В нашей стране наименьший уровень устойчивости P. aeruginosa отмечается к антипсевдомонадным цефалоспоринам III–IV поколения, меропенему и амикацину (в среднем <10%); несколько более высокий уровень наблюдается к имипенему и ципрофлоксацину; устойчивость к гентамицину обычно высокая (>50%) [23, 24]. Надежные рекомендации по лечению псевдомонадных инфекций представить сложно, так как практически отсутствуют контролируемые клинические исследования и отмечается достаточно большая вариабельность в уровне устойчивости P. aeruginosa в разных регионах. Кроме того, для P. aeruginosa характерно быстрое формирование устойчивости на фоне антибактериальной терапии, что наблюдается в 10–53% [13]. Частота развития устойчивости зависит от типа антипсевдомонадного антибиотика и его дозы. В частности, риск развития устойчивости выше на фоне применения имипенема, чем других антипсевдомонадных b-лактамов [25, 26]. В то же время применение меропенема ассоциируется с меньшим риском развития устойчивости P. aeruginosa по сравнению с имипенемом из-за его более высокой природной антипсевдомонадной активности и потому, что резистентность развивается только при двух мутациях – активации эффлюксного насоса и утрате поринового канала (для устойчивости к имипенему достаточно одной мутации, приводящей к утрате поринового канала) [21]. Многие эксперты рекомендуют для лечения псевдомонадных инфекций использовать комбинацию двух антибиотиков, но хорошей доказательной базы, подтверждающей это утверждение, нет. Однако есть исследования, свидетельствующие о снижении риска возникновения устойчивости P. aeruginosa при комбинированной терапии [27]. Наибольшие сложности представляют практические рекомендации по антибактериальной терапии инфекций, вызванных панрезистентными штаммами P. aeruginosa. В этих ситуациях наиболее обоснованной является рекомендация по определению минимальных подавляющих концентраций (МПК) этих штаммов и назначение антибиотика, к которому уровень устойчивости менее выражен. Однако в клинической практике определение МПК не всегда возможно. По нашему мнению, при инфекциях, вызванных панрезистентными штаммами P. aeruginosa, наиболее обоснованным будет применение комбинированных режимов терапии с включением антибиотиков в максимальных дозах, к которым отмечается невысокий уровень устойчивости, например комбинация b-лактама, аминогликозида и фторхинолона. В качестве примера таких комбинаций можно привести следующую: • цефепим 2 г с интервалом 8 ч + амикацин 15–20 мг/кг в сутки + ципрофлоксацин 400 мг с интервалом 8 ч. Вместо цефепима можно использовать меропенем (1 г с интервалом 6–8 ч), альтернативой ципрофлоксацину является левофлоксацин (500 мг с интервалом 12 ч). Аналогичного мнения придерживаются и другие специалисты [13, 28]. С позиций фармакодинамики вероятность достижения эффекта b-лактамов против P. aeruginosa увеличивается при введении каждой дозы антибиотика в виде продленных 3-часовых инфузий. В перспективе хорошие результаты при лечении полирезистентных псевдомонадных инфекций можно ожидать при применении нового карбапенемового антибиотика дорипенема, который характеризуется наиболее высокой природной активностью против P. aeruginosa. Ацинетобактерии являются маловирулентными микроорганизмами и, как правило, вызывают суперинфекции у ослабленных или иммунокомпрометированных больных, получающих длительную антибактериальную терапию. На фоне применения антибиотиков широкого спектра происходит элиминация чувствительных микроорганизмов и селекция устойчивых штаммов Acinetobacter, проявляющих устойчивость к большинству антибиотиков. Прогнозировать эффективность антибактериальных препаратов в случае выделения этих микроорганизмов сложно, лечение должно проводиться с учетом чувствительности. Для этого микроорганизма также характерно развитие устойчивости к антибиотикам на фоне лечения. В последние годы стали выявляться штаммы A. baumanii, продуцирующие металлоэнзимы (IMP и VIM b-лактамазы), гидролизующие все b-лактамные антибиотики, кроме азтреонама [13]. Наиболее надежными средствами при инфекции, вызванной Acinetobacter spp., являются карбапенемы – имипенем и меропенем, а также комбинированные препараты пенициллинов и цефалоспоринов с сульбактамом – ампициллин/сульбактам, цефоперазон/сульбактам (за счет собственной активности сульбактама в отношении Acinetobacter). Из комбинированных с ингибитором препаратов предпочтительнее выглядит цефоперазон/сульбактам на основании данных о чувствительности in vitro. Эффективность других режимов терапии (цефтазидим или цефепим + амикацин, тикарциллин/клавуланат, ципрофлоксацин) менее надежна. Заключение Антибиотикорезистентность грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций является в настоящее время глобальной проблемой, существенно лимитирующей эффективность стандартных режимов эмпирической терапии, прежде всего цефалоспоринов и фторхинолонов. Наибольшую надежность против полирезистентных микроорганизмов в настоящее время сохраняют только карбапенемы (табл. 3). Современные тенденции антибиотикорезистентности диктуют целесообразность изменений рекомендаций по эмпирической терапии нозокомиальных инфекций. Стратегия антимикробной терапии нозокомиальных инфекций, направленная на применение на первом этапе лечения максимально эффективных режимов, приводит к ограничению распространения резистентных штаммов в отделении, сдерживанию антибиотикорезистентности и повышению эффективности лечения [29, 30]. В этой связи кажутся обоснованными рекомендации по назначению карбапенемов на более ранних этапах эмпирической терапии, в частности, при неэффективности стартовых режимов лечения [31]. При тяжелых нозокомиальных инфекциях целесообразно начинать эмпирическую терапию с карбапенемов, так как в этом случае достоверно улучшается прогноз заболевания [32]. Клинические исследования убедительно подтверждают эти рекомендации: применение карбапенемов в качестве стартовой эмпирической терапии нозокомиальных инфекций достоверно улучшает результаты лечения и снижает летальность [6, 33]. В современных практических рекомендациях по лечению нозокомиальных инфекций, как правило, предлагается использование любого из карбапенемовых антибиотиков, подразумевая их одинаковую клиническую эффективность. В то же время исследования антимикробной активности карбапенемов in vitro [34, 35] отчетливо показывают различия между препаратами и более высокий потенциал меропенема и дорипенема в отношении грамотрицательных микроорганизмов (табл. 4). В отношении Enterobacteriaceae природная активность меропенема наиболее высокая (меропенем > дорипенем >> имипенем), в отношении P. aeruginosa имеется небольшое преимущество дорипенема (дорипенем > меропенем > имипенем). Так, например, природная активность меропенема превосходит таковую имипенема в отношении кишечной палочки в 8 раз, в отношении Enterobacter cloacae – в 4–33 раза, в отношении Proteus mirabilis – в 8–66 раз, в отношении Serratia marcescens – в 16–33 раза. Меропенем проявляет также более высокую активность по сравнению с дорипенемом, но различия менее выражены. Таким образом, выбирая оптимальный антибиотик для лечения нозокомиальных инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, следует учитывать, что в случае Enterobacteriaceae наиболее надежен меропенем, в случае P. aeruginosa – дорипенем; при инфекциях, вызванных ацинетобактериями, одинаковая эффективность прогнозируется при применении имипенема и меропенема. В настоящее время в ситуации глобального распространения резистентных штаммов микроорганизмов в стационаре оправдано более широкое назначение карбапенемов на начальных этапах эмпирической терапии, особенно при таких заболеваниях, как вентилятор-ассоциированная пневмония, тяжелый хирургический сепсис, что нашло отражение в последних практических рекомендациях [36–40].

Об авторах

С. В Яковлев

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Список литературы

Дополнительные файлы