Antikholinergicheskie preparaty dlya lecheniya bol'nykh s giperaktivnym mochevym puzyrem

Abstract

Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) – это клинический синдром, включающий ургентное мочеиспускание с наличием или без ургентного недержания мочи, обычно в сочетании с учащенным мочеиспусканием (число мочеиспусканий более 8 раз в сутки) и ноктурией (2 ночных пробуждения для мочеиспускания и более) [1]. Международное общество по удержанию (ICS) характеризует ГМП как синдром, не имеющий явной причины, а диагноз устанавливают на основании имеющихся симптомов нарушения мочеиспускания [1, 2]. Медикаментозными средствами первой линии для лечения больных с ГМП являются антихолинергические препараты. Они являются антагонистами мускариновых рецепторов, расположенных на гладких миоцитах детрузора, которые участвуют в регуляции тонуса детрузора парасимпатическими нервными волокнами. Несмотря на то что антихолинергические препараты уже в течение многих лет являются основными при лечении таких больных, их применение ограничено рядом аспектов, связанных с побочными эффектами.

Full Text

Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) – это клинический синдром, включающий ургентное мочеиспускание с наличием или без ургентного недержания мочи, обычно в сочетании с учащенным мочеиспусканием (число мочеиспусканий более 8 раз в сутки) и ноктурией (2 ночных пробуждения для мочеиспускания и более) [1]. Международное общество по удержанию (ICS) характеризует ГМП как синдром, не имеющий явной причины, а диагноз устанавливают на основании имеющихся симптомов нарушения мочеиспускания [1, 2]. Медикаментозными средствами первой линии для лечения больных с ГМП являются антихолинергические препараты. Они являются антагонистами мускариновых рецепторов, расположенных на гладких миоцитах детрузора, которые участвуют в регуляции тонуса детрузора парасимпатическими нервными волокнами. Несмотря на то что антихолинергические препараты уже в течение многих лет являются основными при лечении таких больных, их применение ограничено рядом аспектов, связанных с побочными эффектами. Первым препаратом из этой группы, одобренным Food and Drug Administration (FDA, США) в 1970 г., был флавоксат. Препарат обладал слабым антихолинергическим эффектом, но оказывал прямое спазмолитическое действие на гладкие миоциты. По некоторым данным, препарат обладает местным анестезирующим эффектом и имеет способность ингибировать фосфодиэстеразу [3]. Несмотря на определенный положительный клинический эффект у больных с детрузорной гиперактивностью, в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях (РПКИ) не получено данных о его эффективности [4]. Позднее, в 1972 г., был представлен окстбутинин, который до недавнего времени оставался "золотым стандартом" медикаментозного лечения больных ГМП. Опуская сведения о ряде ранее использовавшихся препаратах, в настоящей статье представлены данные о современных пероральных антихолинергических средствах, используемых в России для лечения больных ГМП, – это оксибутинин, толтеродин, троспий и солифенацин. Как уже отмечено, антимускариновый эффект этих препаратов заключается в блокировании мускариновых рецепторов (которые активируются ацетилхолином, выделяющимся из парасимпатических нервных окончаний) в детрузоре и подавлении благодаря этому непроизвольных сокращений детрузора. Исследования показывают, что основное действие антихолинергических препаратов проявляется во время фазы накопления мочи, когда отсутствует активность парасимпатических волокон, что подавляет ургентность (ощущения внезапного непреодолимого позыва к мочеиспусканию) и улучшает накопительную способность мочевого пузыря [5]. В настоящее время эффективность антихолинергических препаратов оценивают еще и по способности подавлять афферентные импульсы от мочевого пузыря [5]. Антихолинергические препараты отличаются по химической структуре, что отражается на их метаболизме, абсорбции, селективности и способность блокировать мускариновые рецепторы. Антихолинергические препараты разделяют на третичные и четвертичные амины. Третичные амины обладают высокой липофильностью [6], тогда как четвертичные – высокой гидрофильностью, что обусловливает их низкую способности проникать через гематоэнцефалический барьер. Отсюда четвертичные амины вызывают минимальную частоту побочных эффектов, связанных с действием на центральную нервную систему (ЦНС), таких как когнитивные нарушения и нечеткость зрения [6]. Такая особенность может играть важную роль при выборе антихолинергического препарата для лечения пожилых больных с возможными имеющимися когнитивными расстройствами вследствие возрастных нарушений кровообращения головного мозга или принимающих другие лекарственные препараты с антихолинергическим эффектом. Высокая гидрофильность также влияет на всасывание из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что может потребовать подбора индивидуальной дозы препарата [7]. В организме человека выделяют 5 типов мускариновых рецепторов (М1–М5). В гладких миоцитах детрузора и уротелии преобладают. У здоровых людей М2-рецепторы могут участвовать в регуляции сокращения, однако их роль в сокращении детрузора значительно возрастает при патологических состояниях, включая ГМП [8]. Основными рецеторами с прямым сократительным эффектом в детрузоре являются М3 [9]. Парасимпатические нервные волокна, иннервирующие детрузор, также имеют мускариновые рецепторы, расположенные на пресинаптической мембране. Они могут как стимулировать (М1), так и ингибировать (М4) выделение ацетилхолина [10]. Точная роль этих рецепторов еще не определена. Также пока нет данных о функциональной роли М5 в нижних мочевых путях. Тем не менее следует отметить, что М1-рецепторы являются одними из основных в ЦНС [11], и возникновение когнитивных нарушений может быть вызвано связыванием этого подтипа рецепторов. Повышение селективности антихолинергических препаратов к М3-рецепторам дает надежду на уменьшение побочных эффектов препаратов при сохранении терапевтического действия. Однако клинических подтверждений этому пока не получено. Существуют различия между антихолинергическими препаратами по их метаболизму и пути выведения. Метаболизм препарата печеночными ферментами цитохрома Р-450 может приводить к взаимодействию с другими препаратами, используемыми для лечения сопутствующих заболеваний и имеющими такой же метаболизм. Поэтому препараты, не подвергающиеся метаболизму в печени (четвертичные амины), обладают определенным преимуществом, в частности у пожилых людей с ГМП, как правило, имеющих "букет заболеваний", требующих медикаментозного лечения. Кроме того, выведение активной формы препарата с мочой обеспечивает дополнительное локальное действие на уротелий и может увеличивать продолжительность клинического эффекта. Понимание этих различий, обусловливающих терапевтический эффект и безопасность антихолинергических препаратов, является важным при решении вопросов медикаментозного лечения и позволяет врачу сделать осознанный выбор для конкретного пациента. Перечисленные особенности препаратов суммированы в таблице. Оксибутинин был синтезирован в 1960 г. для лечения повышенной моторики ЖКТ. Однако его клиническое использование показало эффективность при ГМП. По химической структуре оксибутинин относится к группе третичных аминов. Являясь антагонистом М2и М3-холинорецепторов, он обладает антихолинергическим, спазмолитическим и анестезирующим действием. По данным 15 РПКИ, включавших 476 больных, среднее снижение числа эпизодов недержания мочи составило 52% и мочеиспусканий 33% в сутки. Суммарно субъективное улучшение симптомов отметили 74% (от 61 до 100%) больных [12]. Несмотря на то что оксибутинин на протяжении более 3 десятилетий оставался "золотым стандартом" при лечении ГМП, он обладает рядом побочных эффектов (сухость во рту, сонливость, головокружение, нарушение зрения, запоры), связанных с его более выраженным избирательным действием на мускариновые рецепторы коры головного мозга и слюнных желез, которые отмечают 70% больных (от 17 до 93%). Высокая частота побочных эффектов требует подбора дозы от 2,5 до 15 мг в сутки. Оксибутинин метаболизируется в печени, и побочные эффекты связаны с его метаболитом N-дезитил оксибутинином, концентрация которого в крови в 2–5 раз превышает концентрацию самого оксибутинина, который имеет большее сродство к слюнным железам. Это предположение явилось основанием для разработки медленновысвобождающейся формы (МВФ) и кожных пластырей с препаратом. Использование МВФ позволило снизить частоту побочных эффектов. Наиболее частым из них была сухость во рту, которую при дозе МВФ 10 мг/сут отмечали 29% больных [13]. Клиническая эффективность кожных пластырей с оксибутинином аналогична обычной форме препарата. Недостатком этой формы являются кожные побочные эффекты в виде покраснения и зуда у 39% больных [14]. Толтеродин тартрат имеет практически одинаковую селективность к разным подтипам мускариновых рецепторов, но в то же время обладает органной специфичностью действия в отношении мочевого пузыря. Рекомендуемая дозировка 2 мг 2 раза в день не требует титрования. Доказана практически одинаковая эффективность толтеродина и оксибутинина в отношении улучшения симптомов ГМП. В то же время переносимость толтеродина оказалась лучше. Например, 9и 12-месячные курсы лечения толтеродином закончили 91 и 85% больных соответственно и только 18% больных продолжали принимать быстровысвобождающуюся форму оксибутинина в течении 6 мес. Частота побочных эффектов при применении толтеродина практически не отличается от группы плацебо, за исключением сухости во рту, которая отмечается у 39% больных, принимавших толтеродин, и у 16% группы плацебо [15]. МВФ толтеродина 4 мг отличается более значимым снижением эпизодов ургентного недержания мочи и лучшей переносимостью по сравнению с быстровысвобождающейся формой. Сухость во рту отмечали 23% больных, получавших МВФ, по сравнению с 30%, получавших быстровысвобождающуюся форму, и 16%, получавших плацебо [16]. Троспия хлорид является антимускариновым препаратом с атропиноподобным действием. Его применяют для лечения больных ГМП уже более 20 лет. Препарат относится к группе четвертичных аминов и обладает всеми описанными выше свойствами этой химической группы. Будучи гидрофильным производным атропина и имея положительно заряженную молекулу, он практически не проникает через гематоэнцефалический барьер, медленно всасывается из ЖКТ и обладает низкой биодоступностью (около 10%). Хотя биодоступность троспия хлорида уступает таковой третичных аминов, это не оказывает влияния на его эффективность, а только определяет необходимость его применения в более высоких дозах. Обычно препарат назначают в индивидуально подобранных дозировках, от 15 мг 3 раза в сутки, в зависимости от клинической картины и тяжести заболевания. Препарат рекомендуется принимать до еды, так как при приеме совместно с пищей его биодоступность значительно снижается. Троспия хлорид лишь в незначительной степени подвергается печеночному метаболизму, что определяет низкую вероятность его фармакокинетического взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Таким образом, применение троспия хлорида особенно показано пациентам, постоянно принимающим несколько медикаментозных препаратов. Другим важным следствием указанных особенностей метаболизма троспия хлорида является выделение большей части (до 80%) препарата с мочой в неизмененном виде, в то время как для оксибутинина и толтеродина этот показатель не превышает 6%. Накопление троспия хлорида в мочевом пузыре может приводить к дополнительному местному воздействию, существование которого показано в исследованиях его внутрипузырного применения [17]. Кроме того, в недавнем исследовании K.Lip и соавт. показали, что уротелиальные клетки могут синтезировать ацетилхолин и, более того, депонировать ацетилхолин, выделяющийся из нервных окончаний [18]. Транспорт ацетилхолина через клеточную мембрану в уротелии осуществляется при помощи специальных белковых образований на клеточной мембране – органических катионных переносчиков. В исследовании продемонстрировано, что троспий в дозозависимой форме ингибирует активность всех трех типов органических катионных переносчиков уротелиальных клеток у человека, что значительно повышает его потенциал в улучшении накопительной способности мочевого пузыря. При обычных условиях эффект от лечения наступает через 1 нед после начала приема. В клинических исследованиях у больных ГМП применение троспия в дозе 20 мг 2 раза в сутки в среднем снижало частоту мочеиспускания в сутки на 2,7, число эпизодов ургентного недержания мочи в неделю на 16,1 и увеличивало объем мочеиспускания в среднем на 35,6 мл [20, 21]. Сравнительные исследования показывают, что эффективность троспия аналогична оксибутинину и толтеродину, а в ряде исследований даже выше [22, 23]. При этом троспий демонстрирует лучшую переносимость и меньшую частоту побочных эффектов по сравнению с оксибутинином [6, 24]. Как и у остальных антихолинергических средств, типичными побочными эффектами троспия являются сухость во рту (20%) и запоры. В настоящее время проходит клиническое испытание МВФ троспия, которая при сохранении эффективности оказывает меньшее число побочных эффектов. При этом частоту сухости во рту оценивают как наименьшую среди всех пероральных препаратов антихолинергического ряда [25]. В нашей клинике также проводили исследования троспия хлорида у больных с разными формами ГМП: нейрогенной детрузорной гиперактивностью вследствие вертеброгенных заболеваний (n=36) и болезнью Паркинсона (n=11) и идиопатической детрузорной гиперактивностью (n=15). Через 24 нед лечения в дозе 15 мг в сутки (5 мг 3 раза в день) отмечено снижение частоты мочеиспусканий за сутки во всех исследуемых группах: у больных с вертеброгенными заболеваниями – на 39,1% (p<0,01), с идиопатической детрузорной гиперактивностью частота мочеиспусканий в сутки уменьшилась на 14%, с болезнью Паркинсона – на 27% (p<0,01). Достоверное снижение числа мочеиспусканий за сутки при р<0,01 получено в группах больных с вертеброгенными заболеваниями и болезнью Паркинсона. У больных с идиопатической детрузорной гиперактивностью достоверного снижения числа мочеиспусканий за сутки не получено. Лечение также привело к незначительному снижению числа ургентных позывов на мочеиспускание и эпизодов ургентного недержания мочи во всех исследуемых группах. Средний эффективный объем мочевого пузыря увеличился, по данным ультразвукового исследования, у больных с вертеброгенными заболеваниями на 23,7%, с идиопатической детрузорной гиперактивностью – на 17%, с болезнью Паркинсона – на 12,8%. Цистометрическая емкость мочевого пузыря, по данным уродинамического исследования, у больных с вертеброгенными заболеваниями увеличилась на 41%, с идиопатической детрузорной гиперактивностью – на 13,7% и болезнью Паркинсона – на 14,5%. Анализ показал достоверное увеличение цистометрической емкости в группе больных с идиопатической и нейрогенной детрузорной гиперактивностью вследствие вертеброгенных заболеваний (p<0,001). У пациентов с болезнью Паркинсона цистометрическая емкость не достигла значимой статистической достоверности. При приеме троспия у 1 (1,6%) пациентки возникли головные боли, которые она связывала с приемом препарата, у 4 (6,5%) больных появились запоры, 8 (12,9%) больных жаловались на сухость во рту. У 2 (3,2%) больных, имеющих в анамнезе хронический гастрит, появилась изжога. Степень выраженности побочных эффектов у больных была незначительной и не требовала отмены препарата [26]. Другим исследованием была оценка эффективности троспия в комплексном лечении женщин с сочетанием пролапса гениталий и симптомов ГМП [27]. Солифенацин относится к группе третичных аминов и является высокоселективным антагонистом М3-мускариновых рецепторов. Предполагается, что высокая селективность позволит снизить частоту побочных эффектов, связанных с действием на другие подтипы мускариновых рецепторов, тем не менее М3 также присутствуют в гладкой мускулатуре кишечника, слюнных железах, глазе и головном мозге, в связи с этим не исключены побочные эффекты в виде запоров, сухости во рту, нечеткости зрения и когнитивных нарушений. Эффективность, переносимость и безопасность солифенацина доказана в РПКИ. Препарат достоверно уменьшает симптомы ургентности и ноктурии, снижает число эпизодов ургентного недержания мочи. Дозировки солифенацина 5 и 10 мг уменьшают ургентность на 52 и 55% соответственно [28]. Подтверждено положительное влияние лечения солифенацином на показатель качества жизни больных ГМП [29]. В сравнительных исследованиях с толтеродином солифенацин имел преимущества в улучшении симптомов, при этом отмечена аналогичная частота побочных эффектов [29]. Наиболее частыми побочными эффектами солифенацина является сухость во рту (11 и 28% при 5 и 10 мг соответственно), запоры, тошнота и нечеткость зрения. Таким образом, антихолинергические препараты являются основными в лечении больных ГМП. Сегодня выбор антихолинергического препарата в основном определяется его стоимостью и реже – переносимостью. Понимание врачом различий и особенностей существующих средств позволит сделать правильный выбор для каждого индивидуального пациента. Несмотря на то что клиническая эффективность препаратов практически одинакова, существенно различается профиль их побочных эффектов. Отличия в метаболизме и пути выведения четвертичного амина, троспия хлорида, делают его более привлекательным с точки зрения отсутствия взаимодействия с другими лекарственными средствами и более прицельного локального эффекта на мочевой пузырь со стороны уротелия по сравнению с третичными аминами. В дополнение к этому особенности молекулы троспия обусловливают его ограниченное проникновение через гематоэнцефалический барьер, что способствует минимизации побочных эффектов со стороны ЦНС. Такая особенность крайне важна при выборе препарата для лечения пожилых пациентов с ГМП. К сожалению, отказ больных от лечения из-за побочных эффектов является одной из нередких причин неудачного консервативного лечения ГМП. Теоретически высокая селективность к М3-рецепторам позволит сократить частоту побочных эффектов, однако требуются дальнейшие клинические исследования для прямого сравнения переносимости антихолинергических препаратов и совершенствования выбора средства для индивидуального больного.