Ketoprofen v lechenii khronicheskikh vospalitel'nykh zabolevaniy sustavov

Full Text

Боли в области суставов различной локализации являются одной из наиболее частых жалоб при обращении к врачу [1, 2]. Болевой синдром в суставах чаще всего связан с воспалением синовиальной оболочки (синовит). Воспалительные заболевания суставов представляют серьезную терапевтическую проблему не только вследствие широкой распространенности среди населения, но и в связи с хроническим течением в большинстве случаев. Хронический характер артритов при различных нозологических формах (ревматоидный артрит – РА, анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит) требует проведения многомесячной и даже многолетней непрерывной противовоспалительной терапии. Все противовоспалительные препараты, используемые в лечении хронических заболеваний суставов, разделяются на симптомомодифицирующие средства и препараты, способные модифицировать течение болезни, улучшать функциональный и жизненный исход заболевания (базисные противовоспалительные препараты) [3]. К симптомомодифицирующим препаратам относятся нестероидные и стероидные (преднизолон и его аналоги) противовоспалительные средства. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) практически облигатно используются с дебюта суставного синдрома. Эффект НПВП развивается в первые 24–72 ч от начала приема и проявляется анальгетическим, противовоспалительным и жаропонижающим действиями. Ценность каждого НПВП определяется выраженностью обезболивающего и противовоспалительного эффекта, числом больных, у которых препарат эффективен (так называемое число больных-ответчиков на данное лекарственное средство), а также хорошей переносимостью с учетом необходимости длительного их приема. Все НПВП в лечении РА и других хронических артритов являются средствами, уменьшающими выраженность основных клинических проявлений суставного синдрома, а именно боли, продолжительности и выраженности утренней скованности, припухлости в области суставов, не оказывая влияния на проявления, являющиеся ключевыми в патогенезе хронического суставного воспаления. Поэтому при их применении не удается, за исключением редких индивидуальных вариантов болезни, зарегистрировать нормализацию лабораторных параметров, отражающих выраженность воспаления (СОЭ, СРБ и пр.) и отражающих аутоиммунные нарушения в синовиальной оболочке (ревматоидный фактор, ЦИК, уровень комплемента и пр.). В настоящее время в аптечной сети имеется большое количество НПВП с различным механизмом действия: препараты, неселективно подавляющие обе изоформы циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) и селективные ингибиторы ЦОГ-2. Неселективные НПВП, как правило, оказывают хорошее противовоспалительное и анальгетическое действие, но могут вызывать разнообразные нежелательные реакции [4]. Отмечается, что подавление активности ЦОГ-1 приводит к снижению выработки физиологически необходимых простагландинов, обеспечивающих нормальное функционирование слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), микрососудов, интерстиция почек, клеток печени, агрегацию тромбоцитов. Влияние НПВП именно на ЦОГ-1 приводит к язвенно-эрозивному повреждению слизистой оболочки ЖКТ у более чем 30% пациентов, развитию артериальной гипертензии и периферических отеков, интерстициальному нефриту, гепатопатии, дезагрегации тромбоцитов и повышенной кровоточивости [5]. Эндоскопическая техника позволила уточнить частоту повреждения слизистой ЖКТ, так как у 50–80% пациентов НПВПиндуцированные язвы протекают бессимптомно [6, 7]. При этом было замечено, что большее количество побочных реакций развивается при использовании НПВП с выраженным противовоспалительным и анальгетическим эффектом, а также с длительным периодом полувыведения. Среди неселективных НПВП наиболее переносимыми считаются ибупрофен и флюрбипрофен – производные пропионовой кислоты. Кетопрофен также относится к группе производных пропионовой кислоты и обладает, как и другие лекарства этой группы, коротким периодом полувыведения – около 1–2 ч. Однако выраженный анальгетический эффект кетопрофена заставлял предполагать у него и чрезвычайную степень подавления не только ЦОГ2, но и ЦОГ-1. Это привело к тому, что его стали использовать для купирования острого болевого синдрома в хирургии [8, 9], онкологии [10], гинекологии [11], т.е. при возможности лечения короткими курсами. Кетопрофен часто используется и в ревматологической практике. Препарат выпускается в различных лекарственных формах – капсулы по 50 мг, таблетки форте 100 мг, ретардная форма в таблетках по 150 мг, свечи по 100 мг, ампулы по 100 мг, 5% крем, что удобно при подборе индивидуальной дозы и способа применения препарата. Суточная доза варьирует от 100 до 300 мг. При использовании кетопрофена в таблетированной форме отмечается выраженный анальгетический эффект, который, по данным зарубежных и отечественных авторов, превышает анальгетическую способность таких хорошо известных НПВП, как диклофенак, ибупрофен, индометацин. Кроме того, многие исследователи отмечают высокий процент больных, «отвечающих» положительно на применение кетопрофена (уменьшение болевого и воспалительного синдромов). По нашим данным, частота развития положительного эффекта у больных РА составляет 93% при назначении кетопрофена в пероральной форме (рис. 1) [12]. Для большинства НПВП процент больных-«ответчиков» варьирует от 70 до 85%. Отмечены некоторые особенности фармакодинамики и фармакокинетики кетопрофена – быстрая абсорбция в ЖКТ, легкое проникновение в полость сустава и длительное пребывание препарата в синовиальной жидкости, – что в сочетании с коротким периодом полувыведения (до 2 ч) и быстрой элиминацией препарата снижает риск развития серьезных побочных проявлений [13]. Действительно, по данным метаанализа зарубежных исследований, в которых принимало участие около 20 000 больных, препарат обладает низким риском развития ЖКТ-осложнений (табл. 1) [14]. Такие же данные мы получили в своем клинико-эндоскопическом исследовании [15] (рис. 2). Несмотря на высокую эффективность, частота образования язв верхних отделов ЖКТ при многомесячном использовании кетопрофена оказалась низкой, не отличающейся от таковой при применении целекоксиба – селективного ингибитора ЦОГ-2 (см. рис. 2). По данным Н.А.Шостак, кетопрофен также был сопоставим по переносимости с селективными ингибиторами ЦОГ-2 по данным анализа историй болезни пациентов, поступивших в стационар с желудочно-кишечным кровотечением (рис. 3; табл. 4) [16]. Клинические испытания кетопрофена, проведенные у больных РА, продемонстрировали выраженный не только анальгетический, но и противовоспалительный эффект, что проявлялось в достоверном уменьшении суставного индекса, индекса припухлости, продолжительности утренней скованности. Выраженный эффект кетопрофена зарегистрирован не только для таблетированной формы. Проведенное 2-недельное исследование внутримышечного введения 200–300 мг/с кетопрофена в сравнении с внутримышечным введением 150 мг/с диклофенака показало большую эффективность кетопрофена в сопоставимых группах больных [17]. Основные патологические процессы при РА протекают в синовиальной оболочке суставов. По мере активации и хронизации воспаления в синовии, помимо воспалительно-экссудативных изменений, происходит пролиферация и перестройка кроющего слоя синовиоцитов, разрастаются синовиальные ворсины, начинается пролиферация фибробластов и развитие грануляционной ткани. Синовиальная оболочка инфильтрируется иммунокомпетентными клетками: Т- и Влимфоцитами, макрофагами. Даже при клинической ремиссии РА возможно сохранение признаков воспаления в синовиальной оболочке. При решении вопроса о сравнительной эффективности противовоспалительных препаратов как симптоматического, так и базисного действия, возможность оценки выраженности морфологических изменений в синовиальной оболочке имеет большое значение. Внедрение в клиническую практику метода пункционной биопсии синовиальной оболочки атравматичной модифицированной иглой Паркера и Пирсона позволило проводить многократные биопсии синовиальной оболочки в процессе лечения различными лекарственными средствами [18]. Была оценена эффективность различных НПВП по их влиянию на различные проявления ревматоидного синовита. Получены данные о влиянии на морфологию синовита кетопрофена в сравнении с наиболее распространенным в нашей стране НПВП диклофенаком. Больным после 3–5-дневного периода отмены НПВП проводили пункционную биопсию синовиальной оболочки коленного сустава по методике, разработанной в клинике [18]. Далее кетопрофен (9 больных) или диклофенак (9 больных) назначали в терапевтической дозе на срок 3–5 мес, в конце лечения проводили повторную пункционную биопсию синовиальной оболочки того же сустава. Динамику морфологических проявлений синовита оценивали в соответствии с классификацией А.Б. Шехтера: было выделено 24 индивидуальных признака синовита, сгруппированные в 8 групп. Каждый из признаков оценивали полуколичественным методом по 4-балльной системе [19], сумма баллов индивидуальных признаков в каждой группе составляла выраженность группового признака. Суммой синовита является сумма баллов всех признаков. Динамику морфологических проявлений синовита в процессе лечения оценивал один и тот же морфолог слепым методом (морфолог не знал, каким препаратом и насколько эффективно лечится больной). Статистическую обработку проводили методом сопряженных пар с вычислением разности между баллом выраженности каждого признака в начале и в конце лечения, вычислением среднего значения разности величин и определением достоверности изменения выраженности признака по критерию Стьюдента. Результаты представлены в табл. 3 и на рис. 4. Как видно из данных табл. 3, НПВП, даже такие активные, как кетопрофен и диклофенак, достоверно не подавляют большинство морфологических признаков ревматоидного синовита. Они не вызывали нормализации слоя синовиоцитов, не уменьшали пролиферативные, иммуноморфологические признаки, выраженность васкулитов, изменений клеточных ядер и реакцию (пролиферация и дегрануляция) тучных клеток. Справедливо, что эти препараты относят к симптомомодифицирующим средствам лечения РА. Оба препарата достоверно уменьшали признаки дезорганизации соединительной ткани: на 2,67±1,37 балла ( p <0,01) при лечении кетопрофеном и на 1,67±1,37 балла ( p <0,05) при лечении диклофенаком. Следует отметить, что кетопрофен оказывал выраженное подавляющее действие на воспалительно-экссудативные проявления синовита (уменьшение на 3,33±1,5 балла; p <0,01), в то время как диклофенак уменьшал балльную выраженность воспалительно-экссудативных проявлений в меньшей степени и недостоверно. При индивидуальной оценке клинического и морфологического эффекта было выделено 3 больных-«ответчиков» на кетопрофен с хорошим (уменьшение выраженности суставного синдрома на ∼ 50% и снижение СОЭ) или удовлетворительным (без снижения СОЭ) эффектом лечения. Динамика проявлений суставного синдрома и морфологических признаков у «ответчиков» представлена в табл. 4. Как видно из табл. 4, у больных, ответивших на прием кетопрофена значительным клиническим улучшением, отмечена и выраженная положительная динамика даже такого фундаментального морфологического проявления ревматоидного синовита, как иммуноморфологические признаки (уменьшение в среднем на 47%). У этих больных, как и в целом по группе, прием кетопрофена значительно подавлял выраженность дезорганизации соединительной ткани (в среднем на 56%), воспалительно-экссудативных признаков (в среднем на 62%). В результате показатель суммы синовита уменьшился в среднем на 67%. В меньшей степени уменьшались признаки, отражающие изменение слоя синовиоцитов, пролиферативные признаки (в среднем на 24%). Подобной динамики морфологических признаков ревматоидного синовита у больных-«ответчиков» на диклофенак отмечено не было. Таким образом, кетопрофен проявил себя как высокоэффективный НПВП, обладающий не только выраженной анальгетической, но и противовоспалительной активностью, сопоставимой и даже превышающей по ряду параметров таковую при использовании «золотого стандарта» среди НПВП, как до недавнего времени определяли диклофенак. Кетопрофен продемонстрировал хорошую переносимость при длительном (до 3 мес) использовании в максимальной терапевтической дозе (300 мг) у больных активным РА: частота образования язв желудка в 3–4 раза ниже, чем при применении других неселективных НПВП, идентична таковой при приеме селективных ингибиторов ЦОГ-2. Эффективность кетопрофена доказывается достоверным подавлением не только воспалительно-экссудативных проявлений синовита, но и достоверно положительным влиянием на дезорганизацию соединительной ткани, а у «ответчиков» – и подавлением иммуноморфологических проявлений ревматоидного синовита.

About the authors

N. V Chichasova

M. Z Kanevskaya

G. R Imametdinova

E. V Igolkina

References

Supplementary files