Vozmozhnost' provedeniya terapii nesteroidnymi protivovospalitel'nymi preparatami u patsientov s erozivno-yazvennym porazheniem gastroduodenal'noy zony

Full Text

В настоящее время практикую щий клиницист любой специальности располагает обширным информационным материалом о побочных эффектах наиболее востребованной группы лекарственных средств – нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Хорошо известно, что наиболее характерным и частым побочным эффектом при применении данного класса препаратов является токсическое воздействие традиционных НПВП на слизистую оболочку пищеварительной трубки, в подавляющем большинстве случаев проявляющееся развитием эрозивно-язвенного процесса в гастродуоденальной зоне, так называемой НПВП-индуцированной гастропатии. Помимо индукции острых эрозий и язв на ранее не измененной слизистой оболочке гастродуоденальной зоны, применение традиционных НПВП может способствовать обострению язвенной болезни и формированию одного из морфологических субстратов данного страдания – типичной хронической язвы. Очевидно, что серьезность прогноза при возникновении изъязвлений в гастродуоденальной зоне определяется не столько развитием у пациента болей и диспепсии (которых при нестероидных язвах может и не быть), сколько реальной возможностью осложнения язвенного процесса кровотечением или перфорацией, относящихся уже к жизнеугрожающим состояниям с вероятностью летальных исходов, достигающей 26,7 и 28,5% соответственно [3, 13–15]. По мнению Е.Л.Насонова, нестероидные гастропатии в настоящее время представляют серьезную медико-социальную проблему из-за широко применения НПВП в клинической практике [5]. Одним из слагаемых данной проблемы является необходимость прекращения терапии НПВП у пациентов, нуждающихся в ней по поводу ревматоидного артрита (РА), остеоартрита (ОА), подагрического артрита (ПА), дорсалгий, но относящихся к группе риска по возникновению нестероидной гастропатии. Если сроки решения социальной проблемы бесконтрольного употребления традиционных НПВП пациентами (или пока еще не пациентами) представляются в настоящее время весьма неопределенными, то поиск выхода из клинической ситуации, когда «необходимо, но невозможно», нужно проводить уже сейчас. Общение с коллегами ревматологами и неврологами подтвердило злободневность поиска лечебной тактики при лечении пациентов, у которых основная патология требует перманентной терапии НПВП, но в то же время имеется эрозивно-язвенное поражение гастродуоденальной зоны. Действительно, как правильно поступить в данном случае? Наличие в современном клиническом арсенале целого класса НПВП, не оказывающих токсического влияния на слизистую оболочку пищеварительной трубки – селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) – коксибов, фундаментальные исследования, доказывающие безопасность применения данных препаратов [7, 11, 14, 15, 17, 19], а также опыт лечения больных с осложненными гастродуоденальными язвами различной этиологии [3] позволяют утверждать, что безопасный вариант терапии НПВП при наличии эрозий и язв в гастродуоденальной зоне принципиально существует. Прежде всего считаем необходимым уточнить некоторые нюансы терминологии и, что уже более существенно, особенности патогенеза хронических и НПВП-индуцированных гастродуоденальных язв, связанные с применением традиционных нестероидных препаратов. НПВП-индуцированная и хроническая язвы, как с точки зрения патогенеза, так и патоморфологии (рис. 1) являются проявлением двух различных нозологических единиц: в первом случае – НПВП-индуцированной гастропатии, во втором – язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК). Если в первом случае НПВП являются эксклюзивным этиологическим фактором ульцерогенеза, то во втором – лишь одним из множества факторов, вызывающих возникновение типичной хронической (пептической) язвы желудка или ДПК. Действительно, доказана связь приема НПВП и обострения язвенной болезни. В то же время утверждать, что «прием НПВП ведет к возникновению пептических язв желудка и ДПК» по сути неверно, поскольку генетически детерминированное хроническое страдание – язвенная болезнь, этиологически связанное с персистенцией Helicobacter pylori, гиперпродукцией соляной кислоты, дисциркуляцией в подслизистом слое и рядом других факторов, очевидно, не может являться исключительным следствием терапии нестероидными препаратами. Тем не менее механизм токсического действия традиционных НПВП на слизистую оболочку гастродуоденальной зоны как при НПВП-гастропатии, так и при язвенной болезни одинаков. Традиционные НПВП в одинаковой степени блокируют ЦОГ-2, редуцируя локальную или системную воспалительную реакцию, и ЦОГ-1 в слизистой оболочке пищеварительной трубки, уменьшая репаративный потенциал слизистой оболочки за счет снижения секреции слизи, бикарбонатов, уменьшения перфузии слизисто-подслизистого слоя и активности пролиферации камбиальных элементов желудочных ямок. Соляная кислота, пепсин, желчные кислоты и экзогенные альтерирую щие агенты являются производящими факторами, которые и вызывают локальный некроз незащищенной слизистой оболочки и глубжележащих слоев желудочной и дуоденальной стенки. Очевидно, что токсическое действие традиционных НПВП с большей вероятностью реализуется либо на измененной слизистой оболочке пищеварительной трубки (хронический гастрит, тип В и С), либо при гиперпродукции соляной кислоты (язвенная болезнь). Взаимоотношения H. pylori и НПВП в механизме ульцерогенеза остаются предметом дискуссий. Так, Л.И.Аруин и В.А.Исаков, постулируя ведущую роль нарушений апоптоза в генезе воспалительно-некротических процессов в гастродуоденальной слизистой оболочке, указывают на то, что как при персистенции H. pylori , так и во время терапии НПВП резко увеличивается число апоптозов в поверхностном эпителии слизистой оболочки [1], т.е. отмечается синергизм двух данных факторов. В данном контексте позволим себе заметить, что персистенция H. pylori и воздействие НПВП индуцируют два различных типовых патологических процесса: в первом случае – хроническое воспаление, во втором – дистрофию и некроз. В исследовании А.Е.Каратеева и соавт. показано, что эрадикационная в отношении H. pylori терапия существенно не влияет на возникновение и течение НПВП-индуцированных язв и, следовательно, проведение антигеликобактерной терапии больным с эрозивно-язвенными изменениями слизистой оболочки желудка и ДПК, возникшими на фоне приема НПВП, нецелесообразно [4]. Таким образом, токсическое действие традиционных НПВП на слизистую оболочку пищеварительного тракта является клинически доказанным и обоснованным с точки зрения фундаментальной медицины фактом. При этом вероятность развития эрозивно-язвенного поражения при терапии НПВП зависит от исходного состояния слизистой оболочки, активности производящих повреждение факторов, а также от интенсивности и длительности самой терапии. Очевидно, что при уже имеющемся эрозивно-язвенном процессе в гастродуоденальной зоне вне зависимости от его этиологии продолжение терапии традиционными НПВП не только поддерживает существование эрозий и язв, но и способствует прогрессированию язвенного процесса с закономерным развитием осложнений в виде кровотечения и перфорации. Тем не менее существует группа больных, нуждающихся в продолжении терапии НПВП, несмотря на верифицированные гастродуоденальные эрозии и язвы или высокий риск язвообразования. Решение данной проблемы следует разделить на две составляющие: проведение противоязвенной терапии и подбор НПВП, не оказывающего токсического воздействия на пищеварительный тракт. Первая составляющая наименее дискутабельна: при любом эрозивно-язвенном поражении гастродуоденальной зоны показано назначение антисекреторных препаратов и антацидов. Возможно включение в терапию гастропротекторов и прокинетиков [6]. В отношении хронических гастродуоденальных язв практически законодательно закреплена необходимость проведения эрадикационной в отношении H. pylori терапии в том или ином варианте. При выборе антисекреторного препарата следует учитывать, что М 1 -холинолитики и Н 2 -блокаторы в настоящее время представляют скорее исторический интерес, данные классы антисекреторных средств не влияют на репарацию НПВП-индуцированных язв [3, 6, 7, 12, 13, 20, 22]. Препаратами выбора при проведении антисекреторной терапии являются ингибиторы протонной помпы (ИПП) – омепразол, рабепразол, эзомепразол. Сложнее обстоит дело со второй составляющей – выбором конкретного НПВП для продолжения терапии в условиях эрозивно-язвенного процесса. До сих пор в литературе можно встретить следующие рекомендации: "В тех случаях, когда нельзя отменить НПВП, целесообразно, если позволяет состояние больных, уменьшить дозировку этих средств или перевести больных на менее «ульцерогенные» препараты" [2]. Как выполнить подобную рекомендацию, если состояние больных часто не позволяет уменьшить дозировку НПВП, а понятие «менее ульцерогенные НПВП» в справочниках лекарственных препаратов отсутствует?! Из традиционных НПВП, облигатно обладающих дозозависимой гастротоксичностью [9, 10, 12, 13, 15, 17], этот выбор возможен лишь теоретически. Принципиально изменилась ситуация с внедрением в клиническую практику препаратов класса коксибов (в России зарегистрирован только целекоксиб), селективно ингибирующих ЦОГ-2 и не влияющих на ЦОГ-1, т.е. не оказывающих токсического воздействия на слизистую оболочку пищеварительного тракта. Многие отечественные авторы расширяют спектр безопасных в отношении пищеварительного тракта НПВП, выделяя «специфические» ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы), «преимущественно селективные» ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид) и неселективные НПВП. Данная градация, не лишенная некоторого лукавства (попробуйте с точки зрения лексикологии четко разграничить два первых термина), сложна для однозначного восприятия, особенно в рассматриваемой клинической ситуации, когда необходимо однозначное заключение: безопасен препарат или нет. В классификации американской Food and Drugs Administration (FDA) все НПВП разделены только на две группы: 1) селективные в отношении ЦОГ-2 и 2) неселективные. К 1-й группе отнесены препараты из группы коксибов, ко 2-й – все остальные НПВП. Таким образом, с точки зрения FDA только коксибы в полной мере можно считать безопасными в отношении пищеварительного тракта НПВП. Аналогичной точки зрения придерживается и European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA; табл. 1). Следует заметить, что альтернативная и по-настоящему клиническая классификация НПВП, принятая в организациях, наиболее щепетильных в отношении контроля качества и безопасности лекарственных препаратов, базируется на результатах многочисленных клинических исследований, доказавших отсутствие риска желудочнокишечных осложнений при приеме целекоксиба, в том числе СLASS, SUCCESS, ARAMIS [5, 7, 14, 15, 17–21]. Распространена точка зрения, согласно которой терапию традиционными НПВП можно проводить «под прикрытием» ИПП. Действительно, прием ИПП, уменьшая агрессивность интрагастральной среды, снижает риск возникновения эрозивноязвенного повреждения желудка и ДПК любой этиологии. Тем не менее в литературе представлены результаты исследований, показывающие, что изолированное применение целекоксиба по сравнению с комбинацией традиционного НПВП и ИПП рационально не только ввиду принципиально меньшего относительного риска развития НПВП-индуцированной гастропатии (2,12 и 3,83 соответственно), но и экономической целесообразности [7, 22]. В настоящее время продолжается многоцентровое исследование по сравнительной оценке безопасности целекоксиба и комбинации омепразола с диклофенаком – CONDOR (Celecoxib vs Omeprazole aNd Diclofenac for at-risk OA and RA patients) [23]. Данные, подтверждающие минимальный риск желудочно-кишечных осложнений при терапии коксибами, позволяют рассматривать возможность проведения терапии препаратом из группы коксибов у пациентов с эрозивно-язвенным поражением гастродуоденальной зоны при одновременном наличии показаний к продолжению терапии НПВП. Для оценки возможности применения коксибов у пациентов с наличием хроническими и НПВП-индуцированными язвами желудка и ДПК было предпринято исследование, основанное на сопоставлении динамики репарации гастродуоденальных язв одинаковой этиологии и локализации при применении целекоксиба и без такового на фоне противоязвенной терапии. В исследование с 2005 по 2007 г. были включены 89 пациентов, находившихся на лечении или обследовании в Госпитале ветеранов войн №2 и в Городской клинической больнице №23 ДЗ г. Москвы. Исследование включало ретроспективную (2005–2006 гг.) и проспективную (2006 – июль 2007 г.) часть. Критериями включения в группы ретроспективной части исследования (53 пациента) являлись: 1) наличие у пациентов неосложненных (кровотечением или перфорацией) хронических или НПВП-индуцированных гастродуоденальных язв и 2) возраст старше 50 лет. Данным пациентам проводили только противоязвенную терапию с поэтапным эндоскопическим контролем ее эффективности. Критериями включения пациентов в группы проспективной части исследования (36 пациентов) являлось сочетание: 1) необходимости проведения перманентной терапии НПВП по поводу РА, ОА, ПА или дорсалгии и 2) наличие неосложненных (кровотечением или перфорацией) хронических или НПВП-индуцированных язв. У данных пациентов в 19 случаях эндоскопически была верифицирована хроническая гастродуоденальная язва, в 17 случаях – НПВП-индуцированная гастродуоденальная язва. В группе пациентов с неосложненными гастродуоденальными язвами и одновременным наличием ОА, РА, ПА, или дорсалгии (9 пациентов – РА, 15 пациентов – ОА, 3 пациента – ПА, 9 пациентов – дорсопатия и вертеброгенные боли) на фоне противоязвенной терапии назначали целекоксиб в дозе 400 мг/сут. До включения в исследование данные пациенты принимали традиционные НПВП (неселективные в отношении ЦОГ2) в максимальной терапевтической дозе. Пациентов включали в исследование при выявлении во время первичной ЭГДС неосложненных хронических или НПВП-индуцированных гастродуоденальных язв и соответствия данных пациентов другим критериям включения. Всем пациентам проспективной группы была подробно разъяснена цель и методология исследования, возможные нежелательные последствия. От участия в исследовании не отказался ни один пациент. Критериями исключения для пациентов в ретро- и проспективной части исследования являлись наличие или подозрение на онкопроцесс, в том числе и в периульцерозной зоне, синдром Золлингера–Эллисона, сахарный диабет тяжелого течения, синдром портальной гипертензии, острый панкреатит, ближайший послеоперационный период, индивидуальная непереносимость любого из применявшихся лекарственных препаратов, прием пациентом глюкокортикоидов, возраст старше 75 лет. Противоязвенная терапия для пациентов всех групп предусматривала рабепразол в дозе 40 мг/сут в течение 21 дня (в последующем 20 мг/сут – 14 сут), маалокс 15 мл 3 раза в сутки. Пациентам с наличием хронической язвы проводили курс эрадикационной в отношении H. pylori терапии по схеме: рабепразол 40 мг/сут, кларитромицин 500 мг/сут, метронидазол 1 г/сут – 7 сут. Все пациенты в ходе исследования были разделены на клинические группы (табл. 2): 1-я группа (19 человек) – пациенты с наличием хронической гастродуоденальной язвы и необходимостью проведения терапии НПВП по поводу РА, ОА, ПА, дорсалгии. Данным пациентам на фоне противоязвенной терапии назначали целекоксиб; 2-я группа (17 человек) – пациенты с наличием НПВП-индуцированной гастродуоденальной язвы и необходимостью проведения терапии НПВП по поводу РА, ОА, ПА, дорсалгии. Данным пациентам на фоне противоязвенной терапии назначали целекоксиб; 3-я группа (25 человек; контроль) – пациенты с наличием хронической гастродуоденальной язвы. Данным пациентам проводили противоязвенную терапию; 4-я группа (28 человек; контроль) – пациенты с наличием НПВП-индуцированной гастродуоденальной язвы. Данным пациентам проводили противоязвенную терапию. Всем пациентам диагноз «гастродуоденальная язва» устанавливали при ЭГДС. Критериями для постановки диагноза «НПВП-индуцированная гастродуоденальная язва» являлись наличие одной или нескольких острых язв в гастродуоденальной зоне, отсутствие язвенного анамнеза, прием пациентом НПВП в среднетерапевтических дозах не менее 2 мес. Динамику язвенного процесса изучали при контрольных ЭГДС на 7, 14 и 21-е сутки лечения. При этом оценивали уменьшение диаметра язвенного кратера (в %) по сравнению с первоначальным, констатировали заживление язв (стадия красного рубца для хронических язв и стадия эпителизации для НПВП-индуцированных язв). Измерение диаметра язвенного кратера проводили путем сопоставления его размеров с известными длиной и диаметром иглы эндоскопического инъектора, введенного в биопсийный канал фиброэндоскопа. В дальнейшем сопоставляли динамику репарации язв по уменьшению диаметра язвенного кратера и доле пациентов с зажившими на момент очередного эндоскопического контроля язвами в 1-й и 3-й, а также во 2-й и 4-й группах. Исследование считали завершенным в отношении конкретного пациента в случае проведения контрольных ЭГДС на 7, 14 и 21-е сутки либо при выявлении на очередном эндоскопическом контроле заживления язвы. Из исследования выбыли 10 пациентов, отказавшихся от контрольной ЭГДС на 14-е (8 пациентов) и 21-е (2 пациента) сутки. Случаев серьезных нежелательных явлений, включая возникновение осложнений язвенного процесса в виде кровотечения или перфорации, во время исследования (в том числе и у выбывших из исследования) не отмечено. При анализе клинических групп по возрасту, а также количеству, локализации и размеру язв определяется ряд закономерностей (табл. 2). Прежде всего пациенты с НПВП-индуцированными язвами достоверно старше пациентов с язвенной болезнью. Данный факт часто упоминается в литературе и связывается как со снижением продукции соляной кислоты вследствие атрофических процессов в слизистой оболочке желудка (уменьшение числа хронических язв с возрастом больных), так и с уменьшением резистентности слизистой оболочки, связанным теми же явлениями атрофии (увеличение числа острых стресс-язв и НПВП-индуцированных язв с возрастом больных) [1, 3, 10, 12]. Для НПВП-индуцированных язв более характерна желудочная, а не дуоденальная локализация язвенного дефекта (в среднем 69 и 31% соответственно), тогда как при язвенной болезни дуоденальные язвы преобладают над желудочными (71 и 39% соответственно). При язвенной болезни в подавляющем большинстве случаев имел место единичный язвенный дефект, тогда как для нестероидной гастропатии у каждого третьего пациента было выявлено более одного изъязвления. Как у пациентов с хроническими язвами, так и у пациентов с НПВП-индуцированными язвами размеры язвенного дефекта в желудке превосходили размеры дуоденальных язв. Тем не менее диаметр хронических язв при сопоставлении соответствующей локализации был меньше диаметра НПВП-индуцированных язв. Таким образом, наши наблюдения еще раз иллюстрируют известные особенности НПВП-индуцированных гастродуоденальных язв (преимущественно желудочная локализация, часто множественный характер изъязвлений, меньший размер язвенного дефекта по сравнению с хроническими язвами, возрастной контингент больных, приближающийся к границе старческого возраста). Анализ результатов исследования позволяет проследить динамику репарации гастродуоденальных язв, являющихся проявлением как язвенной болезни, так и нестероидной гастропатии, а также, что самое существенное, оценить влияние специфического ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба на скорость заживления язвенного дефекта (табл. 3). При сопоставлении динамики репарации хронических и НПВП-индуцированных язв как желудочной, так и дуоденальной локализации, оказывается, что уменьшение диаметра язвенного дефекта и полное его заживление при проведении идентичной противоязвенной терапии происходит достоверно быстрее ( p <0,05) при НПВП-индуцированных язвах, чем при хронических. К 7-м суткам проводимой противоязвенной терапии диаметр язвенного кратера у больных с НПВП-индуцированными язвами в среднем уменьшился на 52,5%, тогда как у больных с хроническими язвами – только на 40,1%. При контрольной ЭГДС на 14-е сутки исследования диаметр язвенного кратера у больных с НПВП-индуцированной гастропатией уменьшился в среднем на 89,9%, у больных с хронической язвой – на 82,4%. Уменьшение различий в динамике репарации на 14-е сутки исследования по сравнению с 7-ми, очевидно, следует объяснять полным заживлением всех дуоденальных язв за 2-недельный период. Последнее обстоятельство весьма убедительно подтверждает различие в скорости заживления желудочных и дуоденальных язв: если желудочные язвы к 7-м суткам исследования уменьшились в среднем только на 36,9%, то дуоденальные – на 55,6%. К моменту заживления всех дуоденальных язв (14-е сутки исследования) желудочные язвы уменьшились лишь на 72,3%. При эндоскопическом контроле на 21-е сутки исследования было установлено, что в среднем у 17,2% от всех пациентов с хроническими желудочными язвами формирования рубца не было достигнуто, НПВПиндуцированные желудочные язвы зажили у всех пациентов. Таким образом, при одинаковой этиологии язв и сходной терапии репарация дуоденальных язв происходит быстрее, чем желудочных ( p <0,05). Описанные факты подтверждают, с одной стороны, особенности заживления гастродуоденальных язв в зависимости от их этиопатогенеза и локализации, с другой – характеризуют современные возможности противоязвенной терапии. В данном контексте не лишним будет напоминание о необходимости особо внимательного отношения к хроническим желудочным язвам: о необходимости своевременного рассмотрения таких язв уже не под терапевтическим, а под хирургическим и онкологическим углом зрения. Тем не менее наиболее значимым результатом данного исследования представляется оценка влияния параллельного проведения противоязвенной терапии и терапии селективным ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом на динамику репарации гастродуоденальных язв (рис. 2). При сопоставлении данных эндоскопического контроля на 7, 14 и 21-е сутки в группах пациентов с одинаковой этиологией гастродуоденальных язв, но различавшихся наличием или отсутствием в составе медикаментозной терапии целекоксиба, оказалось, что достоверные различия между скоростью репарации гастродуоденальных язв при противоязвенной терапии на фоне приема пациентами целекоксиба и без такового, как при хронических язвах (язвенная болезнь), так и при НПВП-индуцированных язвах отсутствуют ( p >0,05). Так, на 7-е сутки хронические язвы желудка и ДПК уменьшились в диаметре у пациентов, получавших целекоксиб на 31,3 и 47,1% соответственно, у не получавших целекоксиб – на 30,8 и 51,0% ( p >0,05); НПВП-индуцированные язвы желудка и ДПК уменьшились в диаметре у пациентов, получавших целекоксиб на 44,1 и 61,5%, у не получавших целекоксиб – на 41,5 и 63,0% соответственно ( p >0,05). Аналогичная картина наблюдалась и на 14-е сутки исследования: дуоденальные язвы у пациентов во всех группах исследования зажили, различия в уменьшении диаметра желудочных язв в 1-й и 3й, во 2-й и 4-й группах исследования оказались недостоверными ( p >0,05): 65,1% по сравнению с 64,5 и 78,7% по сравнению с 81,0% соответственно. Если уменьшение диаметра язвы с течением времени – количественный критерий, то доля пациентов с полностью зажившими гастродуоденальными язвами – качественный критерий динамики репаративных процессов. Тот факт, что к 14-м суткам исследования дуоденальные язвы у всех пациентов зажили, наиболее красноречиво свидетельствует о достоверном отсутствии влияния целекоксиба на процессы регенерации слизисто-подслизистого слоя стенки ДПК (табл. 3). Аналогично отсутствие различий в доле заживших к 14-м и 21-м суткам язв желудка у пациентов, принимавших и не принимавших целекоксиб, указывает на отсутствие влияние целекоксиба на процессы регенерации желудочных язв. Проведенное исследование позволяет сделать следующие выводы. 1. Уменьшение диаметра язвенного дефекта и полное его заживление при проведении идентичной противоязвенной терапии происходит достоверно быстрее ( p <0,05) при НПВП-индуцированных язвах, чем при хронических. 2. При одинаковой этиологии язв и аналогичной противоязвенной терапии репарация дуоденальных язв происходит быстрее, чем желудочных ( p <0,05). Таким образом, при имеющемся у пациента сочетании неосложненной гастродуоденальной язвы (как хронической, так и НПВП-индуцированной) с ревматологической или неврологической патологией, требующей проведения системной противовоспалительной терапии, возможно синхронное проведение курса противоязвенной терапии и назначение специфического ингибитора ЦОГ-2 – целекоксиба. Несмотря на то что отсутствие гастротоксического эффекта у целекоксиба имеет четкое научное обоснование [5, 9], положение о возможности применения данного препарата при наличии гастродуоденальных язв нуждается в дальнейшем подтверждении в ходе многоцентровых исследований. Тем не менее мы полагаем, что наш первый опыт укрепит уверенность коллег в возможности действительно безопасной терапии НПВП и, возможно, окажет помощь в непростой клинической ситуации.

About the authors

M. A Evseev

A. M Verenok

References

Supplementary files