Novoe v konservativnoy terapii bol'nykh giperplaziey predstatel'noy zhelezy (obzor literatury)

Full Text

Крупномасштабные популяционные исследования последних лет убедительно доказали прогрессирующий характер доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Общеизвестно, что в результате развития данного заболевания могут возникать такие осложнения, как острая задержка мочеиспускания, инфекции мочевых путей, камни мочевого пузыря, почечная недостаточность и др. В связи с этим особенно актуальным направлением консервативной терапии представляется использование медикаментозных средств, способных не только повышать качество жизни пациентов за счет уменьшения степени выраженности симптомов нижних мочевых путей (СНМП), но и снижать риск прогрессирования ДГПЖ. В настоящее время установлено, что из препаратов, применяемых для терапии больных гиперплазией простаты, только ингибиторы 5a-редуктазы позволяют предотвращать прогрессирование заболевания. В нашей статье мы рассмотрим результаты самых последних клинических исследований, посвященных изучению возможностей современной консервативной терапии больных ДГПЖ на примере высокоэффективного ингибитора 5a-редуктазы I и II типов – дутастерида (Аводарт). Современные представления о роли андрогенов в регуляции роста предстательной железы Исследования нобелевского лауреата Ч.Хаггинса (Charles Huggins) [1, 2] доказали андрогенозависимость роста как ткани рака, так и гиперплазии предстательной железы, что в свое время послужило научным обоснованием применения кастрации у больных, страдающих этими заболеваниями. Известно, что основным циркулирующим андрогеном в организме является тестостерон (Т) – гормон, главным образом продуцируемый в яичках. Однако в конце 60-х годов XX в. Дж.Вилсоном (Jean Wilson) и соавт. [3] установили, что активно действующим андрогеном непосредственно в предстательной железе является дигидротестостерон (ДГТ), производящийся из тестостерона под воздействием фермента 5a-редуктазы. Эти исследования показали, что в простате ДГТ по сравнению с Т имеет значительно более высокие концентрации, и связь ДГТ с андроген-рецепторами существенно крепче. В результате высокая концентрация ДГТ в предстательной железе сохраняется на протяжении всей жизни мужчины в отличие от уровня Т в сыворотке крови, который, как известно, с годами снижается. В настоящее время именно ДГТ отводится основная роль в регуляции роста гиперплазированной предстательной железы, посредством прямой и косвенной модуляции процессов пролиферации, клеточной дифференцировки и апоптоза. 5a-Редуктаза, катализирующая превращение Т в ДГТ, существует в виде двух изоферментов – I и II типов. Изофермент I типа располагается преимущественно в коже и печени наряду с присутствием в простате, и ДГТ, продуцируемый под воздействием этой 5a-редуктазы, попадает предстательную железу также через системный кровоток. Изофермент II типа преобладает в предстательной железе и отвечает за превращение Т в ДТГ непосредственно в этом органе. У доминиканских псевдогермафродитов был выявлен дефицит именно этого изофермента. Изучение данного феномена в конечном итоге легло в основу развития медикаментозного направления в лечении больных ДГПЖ. История возникновения ингибиторов 5a-редуктазы Представляется интересным тот факт, что именно обнаружение и изучение более 30 лет назад [4–6] псевдогермафродитов из Доминиканской Республики, так называемых guevedoces (дословно – "пенис в 12 лет"), стало одним из ключевых событий, повлекших за собой создание первых препаратов для лечения больных гиперплазией предстательной железы. Доминиканские псевдогермафродиты при нормальном уровне Т в крови имели врожденный дефицит 5a-редуктазы II типа. В результате ребенок с мужским кариотипом (46 XY) при рождении имел гениталии, развитые по женскому типу. До наступления пубертатного периода такие дети имели женский фенотип, а затем, приблизительно в 12-летнем возрасте (отсюда и название – "пенис в 12 лет") у них начинал формироваться пенис, яички опускались в мошонку, и дальше развитие продолжалось по мужскому типу. В результате формировался полноценный мужской фенотип, однако характерной особенностью этих мужчин было то, что их предстательная железа на протяжении всей жизни имела маленький размер и у них никогда не развивалась ДГПЖ. Этот факт послужил толчком к разработке новой группы препаратов – ингибиторов 5a-редуктазы и изучению их действия у больных гиперплазией простаты. В ходе доклинических и клинических испытаний была доказана эффективность и безопасность первого ингибитора 5a-редуктазы (II типа) финастерида [7], в результате чего в 1992 г. препарат был зарегистрирован в США, а затем в 1995 г. – в России. Несколько позже финастерида был разработан потенциально более мощный ингибитор 5a-редуктазы I и II типа дутастерид: результаты первых клинических испытаний этого препарата появились в литературе в 1998 г. В отличие от финастерида дутастерид обладает способностью ингибировать 5a-редуктазу не только II, но и I типа – таким образом, препарат обеспечивает максимальное подавление выработки ДГТ [8–9]. В западных странах дутастерид под коммерческим названием "Аводарт" был зарегистрирован и разрешен для широкого клинического использования в 2001 г., в России – в 2005 г. Данные клинических исследований дутастерида у больных ДГПЖ Первые клинические исследования дутастерида помимо обязательного изучения эффективности и безопасности препарата у больных ДГПЖ ставили перед собой задачу определения при приеме препарата степени снижения уровня ДГТ в сыворотке крови. Эти исследования показали, что дутастерид, ингибируя оба типа 5a-редуктазы, практически полностью подавляет выработку ДГТ. Так, уже через 4 нед приема препарата у 85% пациентов было отмечено снижение уровня ДГТ сыворотки крови на 90% и более [10, 13]. Для сравнения: в проведенных ранее исследованиях с применением финастерида снижение уровня ДГТ в сыворотке крови отмечено приблизительно на 70% и только у 50% пациентов [12]. Самыми большими и продолжительными на сегодняшний день рандомизированными двойными слепыми плацебо-контролируемыми исследованиями по изучению эффективности и безопасности дутастерида (в дозировке 0,5 мг 1 раз в день) у больных, страдающих ДГПЖ, являются клинические испытания ARIA 3001, ARIA 3002 и ARIB 3003 [13]. Продолжительность приема препарата в ходе этих исследований составила 4 года. Критериями включения пациентов в исследования были: возраст 50 лет и старше; диагноз ДГПЖ, подтвержденный данными анамнеза и физикального обследования; объем простаты 30 см3 и более по данным трансректальной ультрасонографии; суммарный балл AUA-SI≥12; уровень простатического специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови 1,5 нг/мл и выше; максимальная скорость мочеиспускания, по данным урофлоуметрии, 15 мл/с и менее и объем остаточной мочи менее 250 мл. Все три исследования имели как двойной слепой период (2 года – 24 мес), во время которого пациенты получали либо дутастерид, либо плацебо, так и последующий открытый 2-летний период, в ходе которого все больные получали дутастерид. Безопасность препарата оценивали посредством регистрации отмеченных больными неблагоприятных явлений, а также по результатам регулярных физикальных и лабораторных исследований. Особое внимание уделяли частоте возникновения таких неблагоприятных исходов ДГПЖ, как острая задержка мочеиспускания и необходимость в проведении оперативного лечения. Основными параметрами оценки эффективности дутастерида были изменения суммарного балла AUA-SI, показателя максимальной скорости мочеиспускания (Qmax), объема предстательной железы, ПСА и ДГТ в сыворотке крови. В целом в двойную слепую фазу исследований были рандомизированы 4325 больных, страдающих ДГПЖ. В ходе анализа результатов рассматриваемых исследований было установлено, что у пациентов, получавших дутастерид на протяжении всех 48 мес (группа 1), к 24-му месяцу приема препарата среднее снижение уровня ДГТ в сыворотке крови по сравнению с исходным составило 93,7%, а к 48-му месяцу – 95,3%. В группе больных, получавших первые 24 мес плацебо, а затем в течение 24 мес дутастерид (группа 2), через 2 года с начала приема плацебо отмечено повышение уровня ДГТ в сыворотке крови на 5,9%. В результате приема в течение последующих 24 мес дутастерида в этой группе больных было зарегистрировано снижение уровня ДГТ на 95,3%. К моменту завершения исследования у 87% больных из группы 1 и 89% из группы 2 имело место снижение уровня ДГТ≥90%. В группе 1 уровень ПСА в сыворотке крови снизился с исходных 4,1 нг/мл до 1,9 нг/мл (среднее снижение 52,9%) через 24 мес и до 1,7 нг/мл (среднее снижение 57,2%) через 48 мес терапии. В группе 2 на фоне приема плацебо через 24 мес зарегистрировано повышение уровня ПСА в среднем на 15% (с исходных 3,9 нг/мл до 4,3 нг/мл), при последующем 2-летнем приеме дутастерида уровень ПСА у этих больных снизился по сравнению с исходным на 48,4% и составил 2 нг/мл. Объем простаты в группе 1 через 24 мес лечения в среднем снизился на 26%, в то время как в группе 2 имело место его увеличение в среднем на 1,4% (различия между группами статистически значимые, p<0,001). С переходом пациентов группы 2 на прием дутастерида через 2 года отмечено статистически значимое уменьшение объема предстательной железы в среднем на 21,7% (p<0,001). В группе 1 среднее уменьшение объема простаты после 4 лет лечения составило 27,3%, что было статистически достоверно больше такового в группе 2 (p<0,001). Суммарный балл AUA-SI в группе 1 через 24 мес терапии в среднем снизился на 4,4, а в группе плацебо на 2,5 (различие статистически значимое, p<0,001). Через 24 мес после перехода пациентов группы плацебо на прием дутастерида в этой группе было зарегистрировано снижение суммарного балла AUA-SI на 5,6 по сравнению с исходным. В группе постоянного приема дутастерида через 4 года лечения балл AUA-SI уменьшился в среднем на 6,5, что статистически достоверно больше такового в группе 2 (p<0,001). Сходные результаты были получены при анализе данных урофлоуметрии в группах 1 и 2. Через 24 мес лечения в группе 1 было отмечено увеличение спускания Qmax в среднем на 2,2 мл/с, а в группе плацебо – на 0,6 мл/с; разница между группами статистически достоверна, p<0,001). Через 48 мес с начала терапии у пациентов группы 2 после 2-летнего приема дутастерида было зарегистрировано повышение Qmax в среднем на 1,9 мл/с. Через 48 мес лечения увеличение Qmax в группе 1 (в среднем на 2,7 мл/с) было статистически достоверно выше такового в группе 2. Особенного внимания заслуживают данные, свидетельствующие о снижении риска прогрессирования ДГПЖ у пациентов, принимающих дутастерид. Так, в ходе анализа результатов рассматриваемых исследований отмечено, что через 2 года лечения острая задержка мочеиспускания имела место у 4,6% больных в группе плацебо и лишь у 1,9% больных в группе дутастерида. Таким образом, у пациентов, принимавших дутастерид, риск развития острой задержки мочеиспускания был на 57% ниже. Аналогичная закономерность была обнаружена и в отношении риска оперативного вмешательства по поводу ДГПЖ: через 24 мес с начала терапии в группе плацебо оперативное лечение по поводу ДГПЖ потребовалось 4,4% больных, а в группе дутастерида – 2,4% пациентов. Относительноe снижение риска оперативного вмешательства в группе дутастерида, таким образом, составило 48%. Отметим, что в группе 1 способность препарата снижать риск возникновения острой задержки мочи и оперативного лечения сохранялась на протяжении всех 4 лет терапии. Переносимость терапии дутастеридом была хорошей. Наиболее часто встречавшимися неблагоприятными явлениями (НЯ), связанными с приемом препарата, были эректильная дисфункция (7%), снижение либидо (4%), расстройство эякуляции (2%) и гинекомастия (1,8%). Частота НЯ в целом составила 19% у больных, получавших дутастерид, и у 14% пациентов, получавших плацебо. В подавляющем большинстве НЯ возникали в течение первых 6 мес терапии дутастеридом. Следует подчеркнуть, что в группе больных, получавших препарат в течение 48 мес (группа 1), частота большинства НЯ постепенно снижалась (с 15,5% в 12 мес до 2,6% в 48 мес с начала терапии). Частота гинекомастии, обусловленной приемом препарата, была низкой (1,3% через 12 мес, 1,3% через 24 мес, 1,8% через 36 мес и 0,7% через 48 мес) и оставалась постоянной на протяжении всего периода лечения. Важно также, что расстройства сексуальной функции, возникшие в связи с приемом дутастерида в открытую фазу исследования повлекли за собой отказ от продолжения лечения менее чем в 1% случаев. В результате проведения клинических испытаний ARIA 3001, ARIA 3002 и ARIB 3003 исследователями был сделан ряд выводов. При приеме в течение 4 лет дутастерид: • эффективно уменьшает степень выраженности СНМП, обусловленных ДГПЖ, что выражается в статистически достоверном снижении суммарного балла AUA-SI (-6,5 балла) и увеличении Qmax (+2,7 мл/с); • уменьшает объем предстательной железы (в среднем на 27,3%); • предотвращает прогрессирование ДГПЖ, что выражается в уменьшении риска острой задержки мочеиспускания на 57% и в снижении риска оперативного вмешательства на 48%; • безопасен и хорошо переносится больными. Комбинированная терапия больных ДГПЖ ингибитором 5a-редуктазы дутастеридом и a1-адреноблокатором тамсулозином: анализ результатов после 2 лет лечения в рамках исследования COMBAT С момента появления a1-адреноблокаторов и ингибиторов 5a-редуктазы было проведено множество клинических исследований по изучению эффективности и безопасности монотерапии препаратами той или иной группы. В последние годы более пристальное внимание стало уделяться возможностям комбинированной терапии больных, страдающих ДГПЖ. Сегодня мы уже располагаем результатами исследования MTOPS (Medical Therapy of Prostatic Symptoms), показавшими, что комбинированная терапия ингибитором 5a-редуктазы финастеридом и a1-адреноблокатором доксазозином в сравнении с монотерапией имеет значительно большую эффективность как в отношении уменьшения симптомов ДГПЖ, так и в предотвращении прогрессирования заболевания [14]. В настоящее время проводится исследование COMBAT, целью которого является сравнительная оценка комбинированной терапии (дутастерид + тамсулозин) и монотерапии (либо дутастеридом, либо тамсулозином). На большой группе пациентов для каждого варианта лечения будет изучена как эффективность и безопасность, так и способность предотвращать прогрессирование ДГПЖ. Запланированная продолжительность испытания составляет 4 года. Исследование имеет две первичные конечные точки: через 2 года – улучшение симптоматики и через 4 года – оценка риска острой задержки мочеиспускания и необходимости оперативного вмешательства. В феврале 2008 г. опубликованы данные первого анализа (через 2 года терапии) результатов лечения 4844 рандомизированных больных ДГПЖ [15]. В ходе этого анализа было достоверно установлено, что комбинированная терапия дутастеридом в сочетании с тамсулозином, по субъективной оценке пациента (данные анкетирования по IPSS), статистически значимо в большей степени уменьшает степень выраженности СНМП, чем монотерапия (рис. 1). Так, в группе комбинированной терапии (дутастерид + тамсулозин) при сравнении с группой монотерапии дутастеридом суммарный балл IPSS снизился в большей степени (p<0,001) уже через 3 мес лечения, а при сравнении с группой тамсулозина – через 9 мес (p<0,001). При объективной оценке параметров мочеиспускания посредством урофлоуметрии у пациентов группы комбинированного лечения также отмечалось более существенное увеличение Qmax по сравнению с пациентами из групп монотерапии (рис. 2). Причем статистически значимыми эти отличия стали уже с 6-го месяца лечения (p<0,008). Следует упомянуть, что частота НЯ также была статистически значимо выше в группе комбинированного лечения, но в подавляющем большинстве случаев степень выраженности этих явлений была небольшой, и они крайне редко обусловливали прекращение приема препаратов. Способность монои комбинированной терапии снижать риск прогрессирования ДГПЖ также будет оцениваться в рамках данного исследования, но такой анализ планируется провести уже после 4 лет терапии. В целом сейчас уже очевидно, что комбинированное лечение больных ДГПЖ ингибиторами 5a-редуктазы и a1-адреноблокаторами имеет максимальную эффективность, в особенности при продолжительном лечения. Немаловажно подчеркнуть, что эффективность в отдаленной перспективе достигается именно благодаря действию ингибитора 5a-редуктазы, в нашем случае – дутастерида. Заключение С момента появления и развития медикаментозного направления в лечении больных с расстройствами мочеиспускания, обусловленными ДГПЖ, наиболее часто назначаемыми препаратами были a1-адреноблокаторы. Ингибиторы 5a-редуктазы применялись не так широко, что, по всей видимости, было связано с не столь быстрым и, возможно, исходно не таким очевидным, как у a1-адреноблокаторов, терапевтическим эффектом. В настоящее время, однако, нельзя не отметить появления ряда факторов, определяющих целесообразность существенно более широкого использования ингибиторов 5a-редуктазы в лечении больных ДГПЖ. Во-первых, стал доступным для клинического применения высокоэффективный ингибитор 5a-редуктазы I и II типов, имеющий к тому же хороший профиль безопасности. Во-вторых, установлено, что из препаратов для лечения больных ДГПЖ только ингибиторы 5a-редуктазы способны предупреждать прогрессирование данного заболевания, в частности снижать риск острой задержки мочеиспускания и оперативного лечения. В-третьих, получены свидетельства того, что препараты этой группы при комбинировании с a1-адреноблокаторами обеспечивают максимальный эффект от терапии, превышающий таковой при использовании препаратов каждой группы в отдельности. Немаловажно также, что к настоящему времени накоплен опыт многолетнего применения ингибиторов 5a-редуктазы у больных, страдающих ДГПЖ: установлено, что при длительном использовании препараты этой группы безопасны и сохраняют высокую эффективность.

About the authors

Yu. G Alyaev

A. Z Vinarov

K. L Lokshin

L. G Spivak

References

Supplementary files