Effektivnost' i bezopasnost' metabolicheskoy farmakoterapii erektil'noy disfunktsii u bol'nykh diabeticheskoy neyropatiey

Full Text

Эпидемиология эректильной дисфункции при сахарном диабете Согласно данным ВОЗ, более 154 млн людей во всем мире страдают сахарным диабетом (СД), а к 2025 г. их число увеличится до 300 млн (Engelgau и соавт., 2003). Эректильная дисфункция (ЭД) – неспособность достигать и(или) поддерживать эрекцию, достаточную для проведения полового акта, – представляет собой типичное осложнение СД, которое наряду с другими, более изученными состояниями (диабетические микрои макроангиопатия, полинейропатия, ретинопатия и др.) часто приводит к значительному ухудшение качества жизни пациентов (D.F.Penson и соавт., 2003). В общей структуре пациентов с ЭД на долю больных с СД приходится более 40% случаев. Причем риск возникновения ЭД при СД в 3 раза выше, чем в основной популяции (L.S.Hakim и соавт., 1996). В ходе Массачусетского исследования по изучению вопросов старения мужчин (Massachusetts Male Aging Study) выявлено, что ЭД при СД встречается в 3 раза чаще, чем без него: 28 и 10% соответственно (H.A.Feldman и соавт., 1994). Согласно результатам недавно проведенного исследования средняя частота ЭД в диабетической популяции Италии составляет более 20%, без учета типа СД, возраста пациента и стажа заболевания (D.Fedele и соавт., 2001). В других исследованиях показано, что частота ЭД при СД достигает 50% и более (P.Aranda и соавт., 2004; M.Braun и соавт., 2000; A.T.Guay, 2001). При СД отмечается значительное "омоложение" ЭД. Так, если в основной популяции возраст начала половых нарушений приходится на 40 лет и старше (M.Jonler и соавт., 1995), то в группе пациентов с СД нарушения половой функции нередко встречаются уже в 25 лет. Учитывая достаточно высокую распространенность задержки полового и физического развития у мальчиков с СД, возникающей на фоне неудовлетворительной компенсации углеводного обмена в пубертатный период, нередки случаи, когда пациент с СД приходит к началу половой жизни уже с ЭД, что, естественно, крайне негативно отражается на его психическом состоянии. Частота развития ЭД находится в прямой зависимости от возраста больного. Так, в проведенном в Италии исследовании приняли участие 10 тыс. больных СД, у которых ЭД была выявлена в 36% случаев, причем частота ее встречаемости увеличивалась с 5% у мужчин 20–29 лет до 46% в возрасте 60–69 лет (D.Fedele и соавт., 1998). По данным N.Chu и S.Edelman (2002 г.), у больных СД в возрасте до 30 лет ЭД встречается в 9–15% случаев, от 30 до 60 лет – более чем в 55% случаев, а среди пациентов старше 70 лет ЭД страдают до 95%. На рис. 1 представлена распространенность ЭД среди основной популяции и в группе пациентов с СД. Помимо возраста, частота развития ЭД зависит от длительности СД (поэтому встречается чаще при СД типа 2) и может быть первым его симптомом, манифестирующим признаком недиагностированного СД типа 2 (A.Vinic и соавт., 1998; M. Jonler и соавт., 1995; W. Alexander, 1999). Более чем у 50% больных СД ЭД возникает в первые 10 лет болезни и может предшествовать другим осложнениям СД, являться косвенным признаком генерализации атеросклеротического поражения сосудов и быть предвестником прогрессирования ишемической болезни сердца (K. Bacon и соавт., 2002). По данным K.Sairam и соавт. (2001 г.), среди 129 пациентов, обследованных по поводу ЭД, 17% больных знали о наличии у них СД, и еще у 4,7% это заболевание было выявлено впервые. В исследовании H.Solomon и соавт. (2003 г.) среди 174 пациентов с ЭД СД был выявлен у 56 (36%) больных, причем у 6 из них впервые. Согласно данным C.Foresta и соавт. (2004 г.), определение уровня глюкозы у больных ЭД позволяет впервые выявить СД у 15% пациентов, а при нормальном уровне глюкозы натощак нагрузочный тест позволяет диагностировать его в 12,1% случаев. По данным отечественных авторов (С.Ю.Калинченко и соавт., 2004), среди больных, обращающихся по поводу ЭД как единственного заболевания, СД впервые выявляется более чем в 10% случаев. В ряде работ демонстрируется корреляция ЭД при СД с уровнем гликозилированного гемоглобина (HbA1c), наличием периферической и вегетативной нейропатии, ретинопатией (D.K.MkKulloch и соавт., 1980; J.H.Romeo и соавт., 2000). По результатам исследования, проведенного А.Л.Верткиным и соавт. в 2005 г., среди больных СД ЭД была выявлена у 57% пациентов. Средний возраст больных с ЭД и без ЭД не различался, однако длительность СД у больных с ЭД была достоверно больше (18,0±8,1), чем у пациентов без ЭД (9,0±7,8; р<0,05). ЭД была представлена у 71,7% больных СД типа 2, т.е. в 2,5 раза чаще, чем у пациентов с СД типа 1 (28,3%). Среди больных СД типа 1 ЭД чаще встречалась в возрастной группе 30–39 лет (66,7%), а у больных СД типа 2 в возрастной группе 40–49 лет – в 72,3% случаев, 50–65 лет – в 74%. Этиология ЭД при СД Более высокая распространенность ЭД среди пациентов с СД обусловлена рядом отягчающих факторов, сопутствующих СД и обусловливающих ее многофакторный характер (рис. 2; табл. 1). При СД типа 1 иногда развивается гипогонадизм, причиной которого является гипотрофия, обусловленная тяжелой и длительной декомпенсацией СД. Половая функция в этом случае полностью восстанавливается после компенсации заболевания. Полагают, что причиной гипогонадизма является центрипитальный тип ожирения, часто сочетающийся с СД типа 2. У больных гипогонадизмом снижено число ночных и спонтанных эрекций, а заместительная терапия андрогенами приводит к восстановлению числа ночных эрекций. Этиология ЭД при СД является многофакторной – сочетанная эндокринопатия, сосудистые нарушения, декомпенсация диабета, психогенные факторы, но основной в патогенезе ЭД считают диабетическую нейропатию, представленную сенсомоторными и вегетативными нарушениями, распространенность которой, по данным разных авторов, составляет от 10 до 80% (I. Saenz de Tejada и соавт., 1988; A. Veves и соавт., 1995; Г.Р.Галстян, 2001). Развитие диабетической нейропатии связывают с эндоневральными изменениями, в частности со снижением кровотока и кислородного напряжения и увеличением сосудистой сопротивляемости. Развитие этих нарушений обусловлено изменениями полиолового обмена, в основе которого лежит метаболизация глюкозы в сорбитол и фруктозу под воздействием ферментов альдозоредуктазы и сорбитолдегидрогеназы. Накопление сорбитола и фруктозы в нервных клетках вызывает осмотический дисбаланс и эндоневральный отек, что ведет к невральной дегенерации. Другие метаболические изменения, в частности снижение скорости нервного проведения вследствие нарушения соотношения лактат/пируват, приводят к истощению содержание НАДФ и оксида азота (NO), что обусловливает снижение скорости нервного проведения (И.И.Дедов и соавт., 2003) (рис. 3). Развитие диабетической автономной нейропатии при СД ведет к потере холинергической активности, а следовательно, при генерации эректильного спинального стимула недостаточно выделяется ацетилхолин в тканях полового члена и поэтому не активируется в достаточной мере выделение из сосудистого эндотелия NO и простациклина, что и препятствует нормальному запуску механизма эрекции. Диабетическая макроангиопатия также является одной из основных причин развития ЭД, возникающей при снижении артериального притока крови к кавернозным телам на 50% и более. Клиническим проявлением артериальной недостаточности кавернозных тел является снижение ригидности полового члена, а также удлинение периода, необходимого для достижения эрекции (О.Б.Лоран и соавт., 2000). Артериальная недостаточность кавернозных тел была выявлена у 50% больных СД в 15% случаев в изолированном виде, в 30% – вместе с веноокклюзионной недостаточностью (O. Kayigil и соавт., 1996). Диабетическая микроангиопатия наряду с другими дополнительными факторами (гиперхолестеринемия, старение) приводит к снижению количества и эластичности гладкомышечных волокон, изменениям в гистологическом строении эректильной ткани. У пациентов с низким содержанием гладкомышечных волокон увеличивается риск возникновения ЭД. Под воздействием ишемии и гипоксии, старения в кавернозной ткани возникают процессы атрофии и фиброза, нарушается регуляция синтеза NO, что усугубляет эндотелиальную дисфункцию и нормальные механизмы развития эрекции (N.V.Chu и соавт., 2002). У ряда пациентов с СД ЭД может быть обусловлена местными патологическими изменениями в кавернозных телах, сходными с проявлениями диабетической микроангиопатии. Показано накопление коллагена, а также конечных продуктов неэнзиматического гликозилирования пенильных белков, что может приводить к снижению эластичности кавернозной ткани и белочной оболочки (N.V.Chu и соавт., 2002). В основе ЭД у больных СД лежит снижение выделения NO (S.Morano, 2003; A.Tuncayengin и соавт., 2003), а основной причиной ее развития считают сочетание нейропатии и сосудистых нарушений (макрои микроангиопатии). Показано, что ЭД у мужчин с СД коррелирует с наличием нейропатии, сопровождающейся поражением нервных окончаний и дефицитом медиаторов (J.H.Romeo и соавт., 2000). L. de Angelis и соавт. (2001 г.) оценили взаимосвязь между наличием ЭД, эндотелиальной функцией, активацией коагуляции крови, периферической и автономной нейропатией у больных СД типа 2. Эндотелиальную функцию определяли с помощью L-аргинин-теста, уровней тромбомодулина и молекул клеточной адгезии в плазме, гемостаз – с использованием маркеров активации тромбина и фибринолиза. Показано, что высокий уровень HbA1c, гипотензивный ответ на L-аргинин, наличие маркеров коагуляции и положительные функциональные тесты на наличие нейропатии были независимыми предикторами ЭД, которая у больных СД типа 2 высоко коррелирует с эндотелиальной дисфункцией. Снижение уровня тестостерона, выявляемое при СД, также ведет к уменьшению синтеза NO (D. Vernet и соавт., 1995). Эндотелиальная дисфункция рассматривается в настоящее время как важнейшее патогенетическое звено атерогенеза, приводящего к развитию атеросклероза разных артерий. При электронной микроскопии биоптатов пещеристых тел, полученных во время фаллопротезирования, у этих больных часто выявляют повреждение эндотелия; в среднем через 13 лет от начала заболевания отмечаются склероз, обызвествление и стеноз глубокой артерии полового члена и пролиферация ее интимы (Т.Лу, 2004). По данным M.Metro и соавт. (1999 г.), поражение пенильных артерий выявляется с помощью допплерографии у 64% больных СД. Если тяжесть диабетической макроангиопатии зависит от возраста пациента, то ее выраженность определяется главным образом продолжительностью СД и его компенсацией (К.Мак-Вари, 2002). СД наряду с дислипидемией, артериальной гипертензией, курением, гиподинамией является фактором риска эндотелиальной дисфункции и развития атеросклероза, поражающего как пенильные кровеносные сосуды, так и коронарные артерии (R.A.Kloner, 2004). При этом, как показали C.Gazzaruso и соавт. (2004 г.), ЭД особенно часто встречается у больных СД и безболевой ишемией миокарда: в этой группе больных она выявляется в 33,8% случаев по сравнению с 4,7% среди пациентов с СД без эпизодов безболевой ишемии миокарда. По мнению некоторых авторов, выявление ЭД у больных СД служит достаточным основанием для направления этих пациентов на обследование у кардиолога и выполнение нагрузочных электрокардиографических проб (R.A.Kloner, 2004). Кроме непосредственных осложнений СД (нейропатия, ангиопатия), приводить к нарушению эрекции, а также усугублять ее течение могут лекарственные препараты, используемые пациентами с данным заболеванием (табл. 2). Необходимые обследования у больных с ЭД и СД Поскольку ЭД является клиническим проявлением эндотелиальной дисфункции, то к таким больным следует относиться не просто как к мужчинам, имеющим определенные сексуальные проблемы, а как к пациентам, нуждающимся в адекватной клинической оценке и соответствующей терапии. К сожалению, больные СД нечасто обращаются за помощью к лечащему врачу, а те в свою очередь редко собирают сексуальный анамнез. Так, G.De Berardis и соавт. (2002 г.) провели обследование 1460 пациентов с СД типа 2 и выявили ЭД у 34% больных, периодические расстройства сексуальной функции – у 24%; при этом 63% опрошенных сообщили, что лечащие врачи никогда ранее не интересовались их сексуальной функцией. Зная о том, что ЭД является маркером эндотелиальной патологии, практический врач должен расспрашивать больного о его сексуальной функции (можно предложить заполнить анкету "Международный индекс эректильной дисфункции") и, при необходимости, проводить обследование и лечение. У пациентов с хорошей компенсацией СД и ЭД перед началом лечения ЭД необходимо провести следующие обследования. Физикальное обследование наружных половых органов играет важную роль при обследовании пациентов с СД. При осмотре следует обратить внимание на характер оволосения лобка (оволосение по женскому типу может указывать на наличие гипогонадизма), а также отметить наличие или отсутствие крайней плоти. У взрослых мужчин крайняя плоть должна легко отводится за головку полового члена, при этом обнажаются поверхность внутреннего листка крайней плоти и головка. Любое затруднение в отведении крайней плоти свидетельствует о наличии острого или хронического воспаления (баланит, баланопостит) или рубцевания крайней плоти (фимоз). Баланопостит у пациентов с СД встречается довольно часто и возникает на фоне декомпенсации СД. Как правило, баланопостит сочетается с сухостью крайней плоти, что приводит к ее трещинам, которые достаточно болезненны, в связи с чем проведение полового акта на этом фоне невозможно. Оценка поражения периферической нервной системы 1. Сбор анамнеза и выявление жалоб больного (вопросы для определения субъективных симптомов разных форм нейропатии представлены в табл. 3). Для объективной оценки периферической чувствительности и выявления нейропатии применяется исследование вибрационной, тактильной, температурной и болевой чувствительности (рис. 4). По результатам клинико-неврологического обследования пациентов с СД типа 1 и 2, проведенного А.Л.Верткиным и соавт. в 2005 г., проявления дистальной симметричной сенсомоторной полинейропатии выявлены у 63% больных. Больные предъявляли жалобы на боли (10,4%), парестезии (3,8%), онемение (2,8%), жжение (1,9%). У них выявлено снижение вибрационной (6,6%), тактильной (0,9%), температурной (13,3%) и болевой (17%) чувствительности. 2. Исследование вибрационной чувствительности: • проводится градуированным камертоном Riedel Seifert с частотой колебаний 128 Гц на кончике большого пальца обеих стоп троекратно с последующим вычислением среднего значения (норма – выше 6 условных единиц) 3. Определение тактильной чувствительности: • проводится с помощью специального монофиламента Semmes-Weinstein (сила воздействия 10 г). Им прикасаются перпендикулярно к поверхности кожи в течение 1,5 с с давлением, достаточным для того, чтобы монофиламент изогнулся. Больной должен сообщить врачу, чувствует ли он прикосновение. Отсутствие ощущения свидетельствует о нарушении тактильной чувствительности. 4. Определение температурной чувствительности: • проводится с помощью специального прибора, металлическим и пластмассовым концами которого попеременно прикасаются к коже. Если больной ощущает разницу в температуре поверхностей прибора, то проба считается положительной 5. Определение болевой чувствительности: • проводится с помощью притупленной иглы, при этом наносятся легкие уколы. Проба считается положительной, если больной чувствует болевые ощущения Для выявления нейропатии рекомендуется проводить оценку температурной, тактильной и вибрационной чувствительности полового члена (метод Калинченко–Роживанова). Вибрационная чувствительность определяется с использованием камертона 128С (основание камертона располагается на дорсальной стороне полового члена в области перехода головки на ствол), тактильная – с использованием микрофиламента 9 г и температурная – с помощью устройства "Tiр-Term". Тактильная и температурная чувствительность определяются на дорсальной и боковых поверхностях полового члена. Снижение вибрационной, температурной и тактильной чувствительности полового члена свидетельствует о наличии нейропатии. Выделяют следующие урологические проявления нейропатии: • симптом "холодной головки полового члена"; • снижение яркости оргазма; • отсутствие семяизвержения при сохранении оргазма; • постепенное прогрессивное ухудшение напряжения полового члена; • удлинение времени прелюдий. На ранних стадиях единственной жалобой может являться ощущение холода в области головки полового члена. Оценка психоэмоционального состояния Для исключения психогенного характера ЭД используют тесты Спилберга и Бека. Шкала тревожности (тест Спилберга). Реактивная тревожность характеризуется напряжением, беспокойством, нервозностью. Очень высокая реактивная тревожность вызывает нарушения внимания, иногда тонкой координации. Личностная тревожность характеризует устойчивую склонность воспринимать многие ситуации как угрожающие, реагировать на такие ситуации состоянием тревоги. Очень высокая личностная тревожность прямо коррелирует с наличием невротического конфликта, с эмоциональными и невротическими срывами и психосоматическими заболеваниями. На каждое из высказываний необходимо выбрать один из четырех вариантов ответа теста Спилберга: всегда, часто, иногда, редко. Шкала депрессии (тест Бека). Диагноз депрессии по шкале Бека считается установленным, если общий балл больше 19. Гормональное обследование включает определение уровней лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, тестостерона, эстрадиола, пролактина, тиреотропного гормона. При наличии гормональных изменений необходимо назначить соответствующее лечение. Оценка липидного спектра. При обнаружении гиперхолестеринемии или дислипидемии необходимо наряду с рекомендациями соблюдения диеты назначение гиполипидемических препаратов. Консультация окулиста для оценки состояния глазного дна. Лечение ЭД у пациентов с СД У пациентов с СД и ЭД перед началом терапии ЭД необходимо добиться максимальной компенсации СД, что является первым шагом в ее лечении. Современным подходом в терапии ЭД является проведение патогенетического лечения. Поскольку в большинстве случаев ЭД – форма проявления автономной диабетической полинейропатии, патогенетическим лечением ЭД будет лечение нейропатии. На Международной конференции в Сант-Пауле (Миннесота) в 1994 г. были сформулированы критерии, которым должен удовлетворять препарат, предназначенный для лечения диабетической полинейропатии. Наиболее важными из этих критериев являются следующие. Препарат должен: • воздействовать на патогенез заболевания; • уменьшать выраженность симптомов заболевания; • оказывать положительный эффект на функции нервов. В последние годы в качестве патогенетической терапии диабетической нейропатии используют тиоктовую (a-липоевую) кислоту, обладающую выраженным антиоксидантным действием. Кроме того, что крайне важно при ЭД, прием тиоктовой кислоты ведет к усилению проведения возбуждения по нерву. Патогенетическое действие тиоктовой кислоты при ЭД было наглядно показано в работе Cameron (2002 г.), который индуцировал СД у крыс и показал, что a-липоевая кислота восстанавливает вызванное нейропатией нарушение расслабления гладких мышц кавернозной ткани до показателей, наблюдаемых в группе контроля (рис. 5). Высокая эффективность и патогенетическое действие тиоктовой кислоты доказаны в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях (ALADIN, DECAN, ORPIL, SYDNEY). По мнению М.И.Балаболкина, при участии тиоктовой кислоты происходят регенерация и восстановление других важнейших антиоксидантов в организме (цикл витаминов Е и С). Кроме того, тиоктовая кислота оказывает выраженное нейропротективное, эндопротективное, а также гепатопротективное действие, способствуя уменьшению выраженности жирового гепатоза, оказывает липотропное действие. При ее назначении необходимо учитывать способность снижать инсулинорезистентность, повышая чувствительность тканей к глюкозе, в связи с чем возможно усиление сахароснижающего действия инсулина и пероральных противодиабетических средств. По этой причине, особенно в начале лечения тиоктовой кислотой, показан тщательный контроль содержания глюкозы в крови (рис. 6). По данным А.Л.Верткина и соавт. (2005 г.), лечение Тиогаммой является безопасным и эффективным у больных СД и ЭД. В исследовании с участием более 200 пациентов с СД типа 1 и 2 использовали меглюминовую соль тиоктовой кислоты – Тиогамму ("Верваг Фарма"). Тиогамма в отличие от этилендиаминовой соли тиоктовой кислоты не вызывает болезненности при введении и тромбофлебитов, гипоаллергенна; в отличие от трометамоловой соли не вызывает угнетение дыхания, гиперкалиемию, гипотонию, диарею. Кроме того, из всех препаратов тиоктовой кислоты только Тиогамма выпускается в виде готовых флаконов, содержащих 600 мг тиоктовой кислоты. Каждый флакон содержит 50 мл готового раствора; инфузии проводятся непосредственно из них. Тиогамму вводили внутривенно капельно в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней, затем назначали внутрь по 1 таблетке (600 мг) утром за 30 мин до завтрака в течение 3 мес. Далее следовали два повторных 3-месячных курса перорального приема Тиогаммы с перерывом на 1 мес между ними. В исследовании оценивали эффективность курсового лечения Тиогаммой ЭД и проявлений диабетической нейропатии через 3 и 12 мес (табл. 4). Таким образом, на фоне лечения Тиогаммой число пациентов с ЭД легкой степени увеличилось в 1,5 раза, с ЭД средней и тяжелой степени – уменьшилось в 1,2 и 1,3 раза соответственно. Данные изменения свидетельствуют о регрессе проявлений ЭД на фоне лечения Тиогаммой, что объясняется улучшением показателей вегетативной регуляции преимущественно в парасимпатическом отделе вегетативной нервной системы. Лечение Тиогаммой целесообразно начинать на субклинической стадии ЭД. Минимальная продолжительность курса лечения – 3 мес. Для достижения наилучшего результата следует проводить повторные курсы с перерывом 1 мес. Общая продолжительность терапии должна составлять 1 год. Первый 3-месячный курс лечения рекомендуется начинать с 10 внутривенных капельных инфузий Тиогаммы в дозе 600 мг с последующим переходом на прием внутрь препарата в суточной дозе 600 мг. Последующие 3-месячные курсы лечения включают только лекарственные формы Тиогаммы для приема внутрь. В исследовании ALADIN было показано, что парентеральное введение тиоктовой кислоты в дозе 600 мг в течение 3 нед уменьшает симптомы диабетической полинейропатии. Однако парентеральный способ введения препарата требует много времени и применим не у всех пациентов. Результаты фармакокинетических исследований показали, что уровень тиоктовой кислоты в плазме крови при пероральном приеме в дозе 1800 мг был таким же, как и при парентеральном введении в дозе 600 мг 1 раз в сутки (ORPIL study). С.Ю.Калинченко и соавт. (2004 г.) считают, что при средней степени ЭД возможна замена внутривенного введения тиоктовой кислоты на прием внутрь увеличенной дозы данного препарата (1800 мг). При выраженной диабетической нейропатии и недостаточной эффективности лечения ЭД возможна и целесообразна комбинация тиоктовой кислоты с ингибиторами фосфодиэстеразы типа 5. Более того, предотвращая прогрессирование нейропатии, тиоктовая кислота, таким образом, сохраняет эффективность ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5. Перед тем как выбрать средство лечения ЭД, следует оценить общее состояние больного, определить, не противопоказана ли ему сексуальная активность. Сексуальная активность противопоказана в первые 3 мес после перенесенного инфаркта или инсульта, а также при нелеченой гипертонической болезни с высоким артериальным давлением, поскольку при половом акте происходит его повышение. Специфическим противопоказанием к сексуальной активности у пациентов с СД, а следовательно, и к назначению любого средства, направленного на восстановление эрекции, является наличие у пациента диабетической пролиферативной ретинопатии с кровоизлияниями в глазное дно, поскольку физическая нагрузка может привести к ухудшению со стороны глазного дна (С.Ю.Калинченко, 2005). Таким образом, в комплексную терапию ЭД, обусловленной диабетической вегетативной нейропатией, рекомендуется включать Тиогамму. Лечение целесообразно начинать на субклинической стадии. Минимальная продолжительность курса лечения – 3 мес. Для достижения наилучшего результата следует проводить повторные курсы лечения с перерывом в 1 мес. Общая продолжительность лечения должна составлять 1 год. Первый 3-месячный курс терапии рекомендуется начинать с 10 внутривенных капельных инфузий Тиогаммы в дозе 600 мг с последующим переходом на пероральный прием препарата в суточной дозе 600 мг. Последующие 3-месячные курсы лечения включают только лекарственные формы Тиогаммы для приема внутрь. Обязательным условием лечения должно являться компенсированное состояние углеводного обмена.

About the authors

A. L Vertkin

S. A Zorina

I. M Novikova

O. N Zimin

A. V Naumov

O. V Lyubshina

E. V Krivtsova

E. S Kolosova

E. N Mikoberidze

K. G Tsaguriya

References

Supplementary files