Infliksimab v revmatologicheskoy praktike
- Authors: Lukina G.V1, Sigidin Y.A1
-
Affiliations:
- Issue: Vol 9, No 8 (2007)
- Pages: 135-138
- Section: Articles
- URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/92628
- ID: 92628
Cite item
Full Text
Abstract
Препарат инфликсимаб является одним из высокоэффективных современных биологических препаратов. Он представляет собой моноклональное химерное антитело к фактору некроза опухоли α (ФНО- α ) – одному из главных медиаторов патологического процесса при аутоиммунных заболеваниях. Основными показаниями к его назначению являются резистентные к обычному лечению варианты ревматоидного артрита (РА), анкилозирующего спондилоартрита (АС) и псориатического артрита (ПА). К настоящему времени этот препарат был применен более чем у 1 млн человек во всем мире. В ревматологии инфликсимаб наиболее часто назначают больным РА. Показано, что при недостаточной эффективности метотрексата, считающегося лучшим традиционным базисным препаратом, присоединение инфликсимаба приводит к увеличению частоты положительных результатов в 3 раза [1]. Результаты нашего исследования эффективности и переносимости инфликсимаба также свидетельствуют о том, что данный препарат существенно расширил возможности лечения пациентов с тяжелым РА, резистентным к классическим базисным препаратам, включая метотрексат [2]. Это проявилось в быстрой и выраженной положительной динамике показателей, отражающих активность воспалительного процесса (число воспаленных и болезненных суставов, скорость оседания эритроцитов – СОЭ, С-реактивный белок и др.), у большинства больных. Отчетливое улучшение часто регистрировалось уже после первой инфузии. При заключительной оценке лечения очевидный терапевтический эффект был отмечен у 60% пациентов, у 16% зарегистрирована клиническая ремиссия. Такой результат заслуживает весьма высокой оценки, поскольку эти больные ранее длительно лечились метотрексатом без существенного положительного эффекта.
Full Text
Препарат инфликсимаб является одним из высокоэффективных современных биологических препаратов. Он представляет собой моноклональное химерное антитело к фактору некроза опухоли α (ФНО- α ) – одному из главных медиаторов патологического процесса при аутоиммунных заболеваниях. Основными показаниями к его назначению являются резистентные к обычному лечению варианты ревматоидного артрита (РА), анкилозирующего спондилоартрита (АС) и псориатического артрита (ПА). К настоящему времени этот препарат был применен более чем у 1 млн человек во всем мире. В ревматологии инфликсимаб наиболее часто назначают больным РА. Показано, что при недостаточной эффективности метотрексата, считающегося лучшим традиционным базисным препаратом, присоединение инфликсимаба приводит к увеличению частоты положительных результатов в 3 раза [1]. Результаты нашего исследования эффективности и переносимости инфликсимаба также свидетельствуют о том, что данный препарат существенно расширил возможности лечения пациентов с тяжелым РА, резистентным к классическим базисным препаратам, включая метотрексат [2]. Это проявилось в быстрой и выраженной положительной динамике показателей, отражающих активность воспалительного процесса (число воспаленных и болезненных суставов, скорость оседания эритроцитов – СОЭ, С-реактивный белок и др.), у большинства больных. Отчетливое улучшение часто регистрировалось уже после первой инфузии. При заключительной оценке лечения очевидный терапевтический эффект был отмечен у 60% пациентов, у 16% зарегистрирована клиническая ремиссия. Такой результат заслуживает весьма высокой оценки, поскольку эти больные ранее длительно лечились метотрексатом без существенного положительного эффекта. При суммарной оценке результатов у пациентов, завершивших годичный курс комбинированного лечения инфликсимабом и метотрексатом, рентгенологического прогрессирования суставных поражений не выявлено. Таким образом, присоединение инфликсимаба к ранее недостаточно эффективному метотрексату привело не только к очевидному клиническому улучшению со значительным увеличением функциональных способностей суставов, но и к торможению суставной деструкции. Такое сочетание проявлений лечебного действия указывает на базисный терапевтический эффект данного лечебного комплекса. Антидеструктивное действие инфликсимаба при РА было отмечено также в работах других исследователей [1, 3]. Эти данные позволяют считать, что быстрые темпы суставной деструкции могут рассматриваться как одно из специальных показаний к назначению инфликсимаба. В последние годы наблюдается тенденция к назначению инфликсимаба при раннем РА для достижения ремиссии заболевания до развития необратимых последствий ревматоидного процесса. Специальное исследование показало, что при раннем РА результаты комбинированного назначения инфликсимаба и метотрексата существенно превосходят таковые монотерапии метотрексатом как по рентгенологическим, так и по клиническим показателям [4]. Инфликсимаб представляется очень перспективным препаратом для лечения наиболее серьезных внесуставных проявлений РА. В частности, он способен вызвать быстрое и яркое клиническое улучшение у больных с тяжелым и даже угрожающим жизни ревматоидным васкулитом [5]. Имеются сообщения, указывающие на то, что при назначении больным РА инфликсимаба тормозится развитие остеопороза (в частности, в бедренной кости и поясничных позвонках) [6]. Инфликсимабу свойственна способность тормозить процесс атеросклероза у больных РА [7]. Риск развития инсультов у больных РА при лечении этим препаратом уменьшается на 50% [8]. Предполагается, что именно за счет уменьшения выраженности сердечно-сосудистой патологии (прежде всего атеросклероза) происходит уменьшение риска смертности у больных РА при использовании блокаторов ФНО- α . Существуют описания успешного внутрисуставного введения инфликсимаба при РА с объективными признаками уменьшения симптомов синовита, в том числе по данным магнитно-резонансной томографии [9]. В России инфликсимаб был зарегистрирован в 2001 г. для лечения болезни Крона, в дальнейшем спектр показаний был расширен за счет РА, АС, ПА, псориаза и язвенного колита. Масштабы назначения этого препарата в ревматологии возрастают. В настоящей статье мы хотели бы обратить внимание на ряд практических аспектов применения инфликсимаба, влияющий на общий результат терапии. В соответствии с инструкцией и международной практикой инфликсимаб назначают больным РА на фоне лечения метотрексатом, в то время как при других заболеваниях его можно применять также в виде монотерапии. Традиционная разовая доза препарата при РА составляет 3 мг/кг массы пациента, а для АС и ПА – 5 мг/кг. Препарат выпускается в виде таблетки из лиофилизированного порошка в 20-миллилитровых флаконах. Перед введением таблетку, содержащую 100 мг инфликсимаба, растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций с помощью шприца, снабженного иглой. Полное растворение происходит в течение 5 мин, чему способствуют осторожные вращения флакона. После этого растворенный инфликсимаб еще раз разводится в 250 мл изотонического раствора хлорида натрия и назначается внутривенно в течение 2 ч, т.е. по 120 мл/ч. Некоторые авторы считают, что при хорошей переносимости первых трех инфузий последующие введения инфликсимаба можно осуществлять в течение 1 ч. Перед каждой инфузией и после ее окончания измеряется температура тела, артериальное давление (АД) и частота пульса. Инфузию лучше всего проводить в положении лежа на спине. Медицинский персонал во время всей процедуры должен находиться рядом с больным и внимательно следить за его реакцией на введение препарата (окраска кожных покровов, частота дыхательных движений, потливость, эмоциональное возбуждение, озноб и т.д.). В соответствии с общепринятой схемой назначения вторая инфузия препарата проводится через 2 нед после первой, а третья – через 4 нед после второй; последующие инфузии проводятся с интервалом в 8 нед. Таким образом, в течение 1 года пациент получает 9 инфузий инфликсимаба. Считается, что интервал между инфузиями не должен превышать 16 нед. В то же время в нашей практике у некоторых пациентов имели место вынужденные перерывы между инфузиями до 4–6 мес. В подобных случаях перед возобновлением лечения инфликсимабом мы проводили однократную премедикацию 100 мг метилпреднизолона внутривенно (во избежание возможных аллергических реакций). Признаки клинического улучшения нередко развиваются уже после первой инфузии, но обоснованная оценка лечебного эффекта может быть осуществлена только после третьей. Если к этому сроку заметное улучшение по клиническим и лабораторным показателям не достигнуто, то дальнейшее назначение инфликсимаба нецелесообразно. Отчетливый терапевтический эффект наблюдается приблизительно у 2/3 больных РА, в том числе у тех, кто ранее был полностью резистентен к предшествующей активной терапии, включая глюкокортикоиды и метотрексат. Надежных предикторов лечебного эффекта инфликсимаба (как и всех блокаторов ФНО- α ) не существует. У некоторых больных может наблюдаться вторичная неэффективность, т.е. достигнутое улучшение на фоне продолжающейся терапии сменяется ухудшением. В значительной части подобных случаев положительный эффект удается восстановить за счет увеличения разовой дозы (например, с 3 до 5 мг/кг) или сокращения интервалов между инфузиями с 8 до 6 нед. Весьма актуален вопрос о длительности назначения инфликсимаба. В нашем центре его успешное непрерывное применение проводится более 2 лет. В литературе имеются сообщения о еще более длительном успешном назначении этого препарата – до 5 лет и более. Однако в нашей клинической практике пациенты иногда вынуждены прекращать лечение препаратом по административным и экономическим причинам. Установлено, что и после отмены инфликсимаба его положительное влияние на клинические проявления заболевания и даже на торможение суставной деструкции может сохраняться в течение значительного периода времени. При необходимости провести оперативное вмешательство на фоне лечения инфликсимабом его последняя инфузия должна быть проведена за 4 нед до операции. Назначение препарата может быть возобновлено сразу после заживления операционной раны при отсутствии признаков инфекции. Лечение инфликсимабом нередко сопровождается побочными эффектами. В большинстве случаев они не препятствуют продолжению терапии. Однако необходимо иметь в виду, что иногда побочные эффекты могут быть тяжелыми и требовать коррекции терапии. Наиболее часты так называемые инфузионные реакции, возникающие во время введения препарата или вскоре после инфузии. К ним относятся озноб и повышение температуры (иногда до 40 о С), головная боль, кожная сыпь (у части больных с зудом), ощущение прилива крови к лицу и гиперемия лица, артралгии, боли в мышцах, артериальная гипертония или гипотония, тошнота, рвота, отеки, головокружение, дисфагия, одышка, боли в животе или в пояснице, стеснение в груди и горле, бронхоспазм, отек Квинке. У 6 наших пациентов падение АД достигало степени коллапса; в отдельных случаях клиническая картина соответствовала развивающемуся анафилактическому шоку. Для купирования данного побочного эффекта мы внутривенно вводили 100–150 мг метилпреднизолона и внутримышечно назначали антигистаминные средства. У 3 из этих больных оказалось возможным продолжить терапию инфликсимабом, использовав меньшую скорость введения препарата (до 60–80 мл/мин), благодаря чему инфузии были доведены до конца. При возникновении других, менее тяжелых побочных эффектов во время инфузии или сразу после нее мы назначаем терапию соответственно возникшим осложнениям – болеутоляющие, антигистаминные или гипотензивные (блокаторы кальциевых каналов) препараты; при выраженных аллергических реакциях, кроме антигистаминных средств, также метилпреднизолон. В подавляющем большинстве случаев при нерезкой выраженности побочных явлений отменять лечение не требовалось. Одним из методов их предотвращения при повторном введении препарата является замедление введения инфликсимаба до 3–4 ч (т.е. со скоростью 80–60 мл/ч). Больным с нетяжелыми аллергическими реакциями (кожный зуд, крапивница и т.п.) рекомендуют назначать антигистаминные препараты в течение 2 дней до инфузии и 3 дней после нее. При развитии тяжелого коллапса, выраженного бронхоспазма, отека Квинке повторное назначение инфликсимаба противопоказано. При возникновении во время введения препарата нетяжелых инфузионных реакций (ощущение жара и приливы крови к лицу, озноб, повышение температуры тела, кожный зуд, умеренный подъем АД, тошнота) мы в соответствии с рекомендациями Lequerre и соавт. [10] не прекращаем инфузию инфликсимаба, а уменьшаем ее скорость до 60 мл/ч и через 10 мин еще раз оцениваем самочувствие пациента и основные физиологические показатели (АД, частота сердечных сокращений – ЧСС, температура). Если эти показатели улучшаются, а проявления побочной реакции редуцируются, то инфузию можно продолжать. Если улучшения не наблюдается, то введение препарата приостанавливается и возобновляется только после того, как все симптомы побочной реакции исчезнут. При этом скорость возобновленной инфузии должна быть уменьшена до 60 мл/ч. Если улучшения состояния не происходит и проявления побочных эффектов сохраняются, введение инфликсимаба прекращается. Среди побочных эффектов, возникающих в процессе лечения инфликсимабом, нередко наблюдается развитие инфекций, как правило, нетяжелых (носоглотки, придаточных пазух носа, мочевых путей). Описывались также более серьезные бактериальные заболевания (пневмония, эндокардит, сепсис). В наших наблюдениях у 2 больных развился гнойный артрит, потребовавший длительного стационарного лечения. Наличие сопутствующих клинически значимых инфекций является противопоказанием для назначения инфликсимаба. Однако имеются указания на отсутствие активирования вирусной инфекции при гепатите С [11]. При наличии признаков гепатита В назначение инфликсимаба определенно не показано. Имеются сообщения о тяжелых обострениях гепатита В после применения инфликсимаба, вызвавших летальный исход и печеночную кому, потребовавшую трансплантации печени. Особое внимание среди инфекционных осложнений привлекает туберкулез. Риск развития туберкулеза у больных РА при лечении инфликсимабом, по сравнению с пациентами, не получавшими блокаторы ФНО- α , составляет 4,35–8,5 [12, 13]. На фоне терапии этим препаратом, как и другими блокаторами ФНО- α , частота развития туберкулеза заметно выше, чем заболеваемость другими серьезными инфекциями, поэтому до начала лечения инфликсимабом мы обязательно оцениваем риск развития туберкулеза у каждого пациента, в том числе проводим рентгенографию легких и пробу Манту. При положительной пробе Манту (инфильтрат более 5 мм) или указаниях на ранее перенесенный туберкулез лечение инфликсимабом проводится на фоне назначения изониазида (300 мг/сут), которое начинается не позднее чем за 2 нед до первой инфузии инфликсимаба и продолжается не менее 7 мес. В дальнейшем этим пациентам проводится рентгенография грудной клетки каждые 6 мес. При лечении инфликсимабом отмечено усугубление среднетяжелой и тяжелой сердечной недостаточности с увеличением летальности [14]. Поэтому сердечная недостаточность III–IV функционального класса является противопоказанием к назначению инфликсимаба и других блокаторов ФНО-α. У многих пациентов при лечении ремикейдом в сыворотке появляются антинуклеарные антитела и реже – антитела к двуспиральной ДНК, но их клиническое значение пока остается неясным. В единичных случаях развивался синдром лекарственной системной красной волчанки (в том числе с появлением антител к двуспиральной ДНК), претерпевавший обратное развитие после отмены инфликсимаба [15]. При назначении инфликсимаба несколько увеличивается риск развития лимфом [16, 17]. Редким, но тяжелым осложнением инфликсимаба может быть не связанная с вирусной инфекцией печеночная токсичность, проявляющаяся в разные сроки после начала терапии – от 2 нед до 1 года. Она проявляется желтухой и значительным повышением трансаминаз. Среди очень редких осложнений описывались неврологические демиелинизирующие заболевания, неврит зрительного нерва, апластическая анемия и панцитопения. Таким образом, основными противопоказаниями для назначения инфликсимаба являются злокачественные онкологические заболевания (в том числе в прошлом) и недостаточно поддающиеся терапии сопутствующие инфекции, а также сердечная недостаточность, демиелинизирующие заболевания, выраженные цитопении. Помимо РА, АС и ПА, инфликсимаб применялся при ювенильном идиопатическом артрите [18] и рефрактерных к лечению васкулитах, в частности, при синдроме Вегенера [19], гигантоклеточном артериите, синдроме Такаясу, узелковом полиартериите и близких ему некротических артериитах, аллергическом грануломатозном ангиите. Имеются также описания успешного применения инфликсимаба при ревматической полимиалгии, болезни Бехчета, саркоидозе, дерматомиозите, а также при таких редких болезнях, как рецидивирующий полихондрит и болезнь Кавасаки. Большой интерес вызывают сообщения о некотором положительном эффекте инфликсимаба при вторичном амилоидозе почек [20], хотя остается неясным, влияет ли этот препарат непосредственно на тканевые отложения амилоида. Нужно учитывать, что у части больных РА и близкими ему ревматическими болезнями патогенная роль ФНО-α, по-видимому, не столь велика, и в таких случаях нейтрализация этого цитокина не обеспечивает положительных результатов. Ориентировочно можно считать, что присоединение инфликсимаба к ранее недостаточно эффективному метотрексату не приводит к клиническому улучшению у 1/3 пациентов с РА. При ряде ревматических воспалительных болезней инфликсимаб не обнаружил достоверного лечебного эффекта. Прежде всего это относится к системной красной волчанке, несмотря на присущие ей яркие иммунные нарушения и воспалительный процесс. Очевидно, при данном заболевании в отличие от РА патогенная роль ФНО-α не столь существенна. Эффект инфликсимаба также не зарегистрирован у больных с первичным синдромом Шегрена [21]. Применять инфликсимаб при беременности не рекомендуется. В то же время пока нет данных о его отрицательном влиянии на течение беременности, плод или фертильность [22]. Результаты применения инфликсимаба свидетельствуют о высоком лечебном потенциале этого препарата и перспективности его дальнейшего применения в ревматологии. Есть все основания считать, что в дальнейшем сфера применения инфликсимаба при иммуновоспалительных заболеваниях будет расширяться. Исследования в этом направлении продолжаются, и накапливаются новые важные материалы.×
References
- Lipsky P, Heijde van der D, St Clair E et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2000; 343: 1594–602.
- Лукина Г.В. Антицитокиновая терапия ревматоидного артрита. Автореф. дис.. д ра. мед. наук. М., 2004.
- Maini R, Patel K, Baker D, Lipsky P. Treatment with infliximab and methotrexate leads to heal ing of joint erosions in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003; 62 (suppl. 1): 97.
- St Claire E.W, van der Heide D.M, Smolen J.S et al. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a randimized, controlled trial. Arthr Rheum 2004; 50: 3432–43.
- Unger L, Kayser M, Nusslein H.G. Successful treatment of severe rheumatoid vasculitis by infliximab. Ann Rheum Dis 2003; 62: 587–8.
- Vis M, Voskuyl A.E, Woblink G.J et al. Bone min eral density in patients with rheumatoid arthri tis treated with infliximab. Ann Rheum Dis 2005; 64: 336–7.
- Ferrante A, Parinello A.G, Avellone G et al. Ath erosclerosis in females patients with rheumatoid arthritis; a two years follow - up. Ann Rheum Dis 2005; 64 (suppl. III): 91.
- Wolfe F, Nadareishvili Z, Hallebeck J et al. Anti tumor necrosis factor therapy with infliximab decreases the risk of stroke in patients with rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2004; 50: 4099.
- Nikas S.N, Temekonidis T.I, Zikou A.K et al. Treatment of resistant rheumatoid arthritis by intra - articular infliximab injections: a pilot study. Ann Rheum Dis 2004; 63: 102–3.
- Lequerre T, Vittecog O, Kemmer N et al. Man agement of infusion reactions to infliximab in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2006; 33: 1307–14.
- Peterson J, Wener M, Hsu Fea. Safety of TNF alpha antagonists in patients with rheumatoid arthritis and chronic hepatitis C. Arthr Rheum 2001; 44 (suppl.): 78.
- C.Cientifico BIOBADASER. Spanish experi ence with a registry of adverse events in biologi cal therapy. Ann Rheum Dis 2002; 61 (suppl. 1): 388.
- Wolfe F, Michaud K, Anderson J et al. Tuber culosis infection in patients with rheumatoid arthritis and the effect of infliximab therapy. Arthr Rheum 2003; suppl. 1: abstract 539.
- Chung E.S, Packer M, Lo R.H et al. Random ized, double - blind, placebo - controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor - alpha, in patients with moderate - to - severe heart failure. Circulation 2003; 107: 3133–40.
- Sun S, Barr S.G, Martin L.O. The development of systemic lupus erythematosus following anti tumor necrosis factor therapy. Ann Rheum Dis 2003; 62 (suppl. 1): 422.
- Hovey H.H. J&J warns of heightened lym phoma risk with remicade. Dow Jones Newswires, October 7, 2004.
- Wolfe F, Michaud K. Lymphoma in rheuma toid arthritis: the effect of methotrexate and anti - tumor necrosis factor therapy in 18572 patients. Arthr Rheum 2004; 50: 1740–51.
- Pontikaki I, Gerloni V, Gattinara M et al. Effect of anti - tumour necrosis factor alpha anti body (infliximab) on chronic uveitis in juvenile idiopathic (chronic) arthritis. Ann Rheum Dis 2002; 61 (suppl. 1): 382.
- Lamprecht P, Voswinkel J, Lilenthal T et al. Effectiveness of TNF alpha blockade with inflix imab refractory Wegener's granulomatosis. Rheumatology 2002; 11: 1303–7.
- Gottenberg J.E, Merle-Vincent F, Dougados M et al. Anti - TNFa therapy in 12 patients with AA amyloidosis. A follow - up report of tolerance and efficacy. Arthr Rheum 2002; 46 (suppl.): s71.
- Mariette X, Ravaud P, Steinfeld S et al. Ineffi cacy of infliximab in primary Sjogren's syn drome. Arthr Rheum 2004; 50: 1270–6.
- Lockshin M.D. Treating rheumatic diseases in pregnancy: dos and don'ts. Ann Rheum Dis 2006; 65 (suppl. 3): i58–60.