Novye podkhody k terapii postmenopauzal'nogo osteoporoza

Abstract

Остеопороз – заболевание скелета, для которого характерно снижение прочности кости и повышение риска переломов. Прочность кости отражает интеграцию двух главных характеристик – минеральной плотности кости и качество кости (архитектоника, обмен, накопление повреждений, минерализация) [1]. Частота остеопороза в последние десятилетия постоянно увеличивается. При денситометрическом обследовании лиц в возрасте 50 лет и старше в соответствии с критериями ВОЗ остеопороз в России выявлен у 30,5–33,1% женщин и у 22,8–24,1% мужчин. При населении 145 167 тыс. человек (данные переписи 2002 г.) число больных остеопорозом составляет более 10 млн [2, 3]. Одна из трех женщин и один из пяти мужчин этой возрастной группы имеют остеопороз. Аналогичные показатели распространенности остеопороза у женщин отмечены среди белого населения Северной Америки и ряда стран Западной Европы [4]. Социальная значимость остеопороза определяется его последствиями – переломами позвонков и костей периферического скелета, обусловливающими значительный подъем заболеваемости, инвалидности и смертности среди лиц пожилого возраста и, соответственно, большие материальные затраты в области здравоохранения.

Full Text

Остеопороз – заболевание скелета, для которого характерно снижение прочности кости и повышение риска переломов. Прочность кости отражает интеграцию двух главных характеристик – минеральной плотности кости и качество кости (архитектоника, обмен, накопление повреждений, минерализация) [1]. Частота остеопороза в последние десятилетия постоянно увеличивается. При денситометрическом обследовании лиц в возрасте 50 лет и старше в соответствии с критериями ВОЗ остеопороз в России выявлен у 30,5–33,1% женщин и у 22,8–24,1% мужчин. При населении 145 167 тыс. человек (данные переписи 2002 г.) число больных остеопорозом составляет более 10 млн [2, 3]. Одна из трех женщин и один из пяти мужчин этой возрастной группы имеют остеопороз. Аналогичные показатели распространенности остеопороза у женщин отмечены среди белого населения Северной Америки и ряда стран Западной Европы [4]. Социальная значимость остеопороза определяется его последствиями – переломами позвонков и костей периферического скелета, обусловливающими значительный подъем заболеваемости, инвалидности и смертности среди лиц пожилого возраста и, соответственно, большие материальные затраты в области здравоохранения. Среди городского населения России у 24% женщин и 13% мужчин в возрасте 50 лет и старше отмечается по крайней мере 1 клинически выраженный перелом [5]. Кость – это живая ткань, в которой постоянно происходят процессы ремоделирования или обновления, включающие резорбцию и формирование костной ткани. Ежегодно обновляется около 4–10% общего объема костной ткани. Благодаря процессу ремоделирования в зрелом возрасте происходит постоянное обновление костного матрикса для обеспечения адекватных механических свойств кости. Резорбция костной ткани является результатом деятельности остеокластов – клеток, образующихся в результате гемопоэза, в то время как остеобласты, образующиеся из мезенхимальных предшественников, осуществляют синтез костного матрикса и его минерализацию, тем самым восстанавливая фрагмент кости, подвергшийся резорбции. В физиологических условиях последовательность ремоделирования кости сбалансирована, что позволяет сохранять постоянство массы костной ткани. Регуляция дифференцировки и активности клеток костной ткани является очень сложным процессом, в котором участвуют несколько взаимодействующих гормонов, цитокины, факторы транскрипции и их рецепторы, а также внутриклеточные сигнальные белки. Любое нарушение этих регуляторных процессов ведет к изменению баланса между резорбцией кости под воздействием остеокластов и формированием новой костной ткани, что приводит к уменьшению массы кости. Остеокласты и резорбция костной ткани В зрелом возрасте большинство заболеваний костей, в том числе постменопаузальный остеопороз, связано с избыточной активностью остеокластов, что ведет к нарушению баланса ремоделирования кости в пользу усиления резорбции костной ткани. Процесс дифференцировки остеокластов из предшественников моноцитов/макрофагов контролируется стромальными клетками костного мозга. В этих клетках синтезируется два гемопоэтических фактора роста: макрофаг колониестимулирующий фактор-1 и лиганд ядерного фактора транскрипции NF-kB (RANKL), который необходим для активации ядерного фактора транскрипции NF-kB (RANK) на клеточных мембранах предшественников остеокластов для последующего остеокластогенеза. Остеопротегерин (ОПГ) является ложным рецептором, блокирующим взаимодействие лиганда ядерного фактора транскрипции (RANKL) с клеточным рецептором ядерного фактора транскрипции NF-kB (RANK), тем самым ингибируя образование остеокластов in vitro и резорбцию костной ткани in vivo [6]. Гормоны, цитокины и другие гуморальные факторы могут влиять на плотность костной ткани путем изменения экспрессии/секреции лиганда ядерного фактора транскрипции NF-kB (RANKL) и ОПГ [7]. Антирезорбтивные факторы увеличивают экспрессию ОПГ и/или уменьшают экспрессию лиганда ядерного фактора транскрипции NF-kB (RANKL). К существующим в настоящее время антирезорбтивным медикаментозным препаратам относятся эстрогены, бисфосфонаты и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов. Показано, что при применении этих лекарственных препаратов увеличивается количество маркеров ремоделирования костной ткани, возрастает минеральная плотность кости (МПК), а у пациентов с остеопорозом снижается частота переломов. Остеобласты и остеогенез Остеобласты контролируют количество костной ткани, образующейся в каждой зоне ремоделирования. Эти клетки образуются из мультипотентного мезенхимального предшественника. Остеобласты участвуют в ремоделировании в форме многоклеточных объединений, при этом пролиферация и активность остеобластов регулируются несколькими гормональными и локальными факторами. В экспериментальных моделях на животных показано, что наиболее значимыми аутои паракринными факторами, стимулирующими пролиферацию остеобластов, а следовательно, увеличивающими образование костной ткани, являются трансформирующийся фактор роста-b и инсулиноподобный фактор роста-1. Недавно открыты новые гены человека, отвечающие за фенотип со значительной массой костной ткани: липопротеин низкой плотности, связанный с рецептором протеин-5 (LRP-5) и склеростин (SOST) [8]. Блокада взаимодействия SOST и костного морфогенетического протеина (ВМР) с помощью специфических антител или лекарственных ингибиторов может приводить к стимуляции формирования костной ткани. Молекулы, которые способны воздействовать на эти механизмы, перспективны для разработки анаболических препаратов для костной ткани. В настоящее время основной для анаболического способа терапии является терапия паратиреоидными гормонами и лечение препаратом стронция ранелата Бивалосом. История создания стронция ранелата начинается в 1790 г., когда A.Crawford открыл новый минерал, strontiamite (названный по месту открытия, Strontian, Шотландия). В 1808 г. Davy выделил хлорид стронция: • элемент – Sr • валентность – 2 • атомный номер – 38 • атомная масса – 87,6 В 1910 г. Lenherdt впервые установил эффекты стронция на образование и резорбцию кости. В 1988 г. стронция ранелат был впервые синтезирован и в 1990 г. был защищен патент. Бивалос (стронция ранелат) представляет собой инновационный синтезированный препарат для лечения остеопороза. 21 сентября 2004 г. Европейская комиссия разрешила клиническое применение нового препарата для лечения остеопороза Бивалос (стронция ранелат). 30 марта 2005 г. Бивалос зарегистрирован в России. Бивалос стимулирует образование кости Эксперименты на клеточных культурах. Canalis и соавт. показали, что Бивалос усиливает репликацию преостеобластов, вследствие чего возрастает костеобразующая активность остеобластов [9]. В культурах костных клеток, полученных из свода черепа новорожденных крыс, установлено, что Бивалос повышает репликацию преостеобластов. Назначение Бивалоса в течение 24 ч достоверно повышает число меченных (3Н)-тимином клеток в остеопрогениторной зоне, в которой располагаются преостеобласты. Кроме того, применение Бивалоса в течение 24 ч приводит к достоверному увеличению: • поверхности кости, покрытой меченным основным веществом (матриксом) на 30% (р<0,05) и 20% (р<0,05) по сравнению с контролем через 24 и 48 ч после прекращения терапии соответственно; • скорости образования костной ткани на 35% (р<0,05) и 30% (р<0,05) по сравнению с контролем через 24 и 48 ч после прекращения терапии соответственно. В культурах костных клеток, полученных из свода черепа, установлено, что применение Бивалоса в дозе 1 мМ в течение 24 ч приводит к достоверному увеличению синтеза ДНК в преостеобластах на 30% (р<0,05), а также синтеза коллагеновых и неколлагеновых белков на 35% (р<0,05) в группе клеток, обогащенной остеобластами по сравнению с контрольной группой. Кроме анаболической активности, Бивалос также уменьшает дифференцировку преостеокластов в остеокласты и снижает резорбцию кости остеокластами. В одном из последних исследований in vitro показано, что Бивалос увеличивает экспрессию ОПГ остеобластами. ОПГ угнетает образование и активность остеокластов, он является "ложным" рецептором, который ингибирует взаимодействие между лигандом ядерного фактора транскрипции NF-kB и его рецептором. Эксперименты на здоровых животных Delannoy и соавт. установили, что Бивалос стимулирует образование костной ткани у нормальных взрослых мышей. У женских особей крыс, которым Бивалос назначался в дозе 600 и 1800 мг/кг/сут, отмечалось достоверное дозозависимое увеличение объема трабекулярной кости на 25 (р<0,05) и 59% (р<0,05) соответственно по сравнению с контрольными группами. Эксперименты на животных с овариэктомией Модель остеопении Marie и соавт. установили, что Бивалос стимулирует образование костной ткани у крыс с овариоэктомией (ОВЭ). В группе крыс с ОВЭ, получавших Бивалос, объем трабекулярной кости был на 30–36% больше (р<0,05), чем в контрольной группе крыс с ОВЭ. На фоне применения Бивалоса количество остеобластов осталось таким же высоким, как и в группе крыс с ОВЭ. В то же время увеличились уровни маркеров образования костной ткани – щелочная фосфатаза и остеокальцин – на 32 и 42% соответственно (р<0,05). Модель остеопороза Arlot и соавт. в экспериментах на моделях животных с постменопаузальным остеопорозом установили, что Бивалос повышает образование костной ткани. Бивалос в дозе 771 мг/сут увеличивает МПК на 4% по сравнению с контрольными животными с симуляцией ОВЭ. Следовательно, Бивалос – это препарат для лечения остеопороза, воздействующий на кость, как на "живую ткань". Основные преимущества Бивалоса при лечении остеопороза Основное преимущество Бивалоса заключается в механизме действия препарата, отличающемся от других существующих средств для лечения остеопороза. В настоящее время в клинической практике используется ряд лекарственных препаратов для лечения остеопороза, однако большинство из них уменьшает потерю костной ткани за счет ингибирования или снижения резорбции кости. Бивалос обладает уникальным двойным механизмом действия, одновременно увеличивая образование новой костной ткани и снижая резорбцию кости. Соответственно, при лечении Бивалосом как остеокласты, так и остеобласты остаются активными, и в целом наблюдается ребалансировка обменных процессов в пользу остеогенеза (рис. 1). Положительные результаты лечения Бивалосом, подтвержденные при проведении биопсии костной ткани пациентов В исследованиях SOTI (Spinal osteoporosis therapeutic interreution) и TROPOS (Treatment of peripheral osteoporosis) [10, 11, 12] фрагменты костной ткани пациентов, полученные при биопсии подвздошной кости, исследовали методом микрокомпьютерной томографии для получения трехмерного изображения структуры костной ткани. При проведении этого исследования выявлено, что при лечении Бивалосом стимулируется формирование как трабекул, так и кортикального слоя кости, в то же время не отмечено отрицательного влияния на интракортикальную порозность кости. Именно эти изменения могут являться основной причиной снижения риска переломов на фоне лечения Бивалосом. В другом исследовании были проанализированы результаты биопсии подвздошной кости подгрупп пациентов из исследований SOTI, TROPOS и STRATOS исходно, а также через 1, 2, 3, 4 и 5 лет. В этом исследовании получены интересные результаты. Во-первых, на фоне лечения Бивалосом наблюдалось образование нормальной губчатой кости без дефектов минерализации (например, очагов остеомаляции), и без фиброза костного мозга. Что касается безопасности применения, то при лечении Бивалосом не отмечено увеличения толщины кости и задержки минерализации костной ткани по сравнению с плацебо. Во-вторых, при лечении Бивалосом наблюдалось улучшении образования костной ткани с достоверно более высокой активностью остеобластов и достоверным улучшением минерализации трабекулярного и кортикального слоев кости по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. И наконец, что касается влияния Бивалоса на резорбцию кости, то выявлена тенденция к снижению разрушения эндоста, а также к уменьшению количества и активности остеокластов в эндосте и костных канальцах по сравнению с плацебо (рис. 2). Фармакокинетические свойства Бивалоса [13] В составе лекарственной формулы стронция ранелата содержится два атома стабильного стронция и 1 молекула ранеловой кислоты, а также органическая часть, благодаря которой достигаются требуемые значения молекулярной массы, обеспечиваются благоприятные фармакокинетические свойства и хорошая переносимость лекарства. Фармакокинетика стронция и ранеловой кислоты оценивалась в группе здоровых молодых мужчин и здоровых женщин в постменопаузе, а также во время длительного применения препарата в группе женщин в постменопаузе с остеопорозом, включая женщин в пожилом возрасте. Абсорбция, распределение и связывание ранеловой кислоты с белками плазмы являются достаточно низкими, что обусловлено высокой полярностью молекулы. Ранеловая кислота не кумулирует и не проявляет метаболической активности в организме животных и человека. Абсорбированная ранеловая кислота быстро и в неизменном виде выводится из организма человека через почки. Абсорбция Бивалоса Абсолютная биодоступность стронция после перорального приема 2 г стронция ранелата составляет 25% (диапазон 19–27%). Максимальные концентрации в плазме достигаются через 3–5 ч после разового приема 2 г препарата. Стационарное состояние достигается через 2 нед терапии. Прием стронция ранелата вместе с кальцием и пищей уменьшает биодоступность стронция примерно на 60–70% по сравнению с уровнями биодоступности при употреблении препарата через 3 ч после еды. Учитывая относительно медленную абсорбцию стронция, приема пищи и препаратов кальция следует избегать как до, так и после применения препарата Бивалос. Пищевые добавки витамина D не оказывают влияния на действие стронция. Эффективность применения Бивалоса в клинических исследованиях В исследовании SOTI 1649 пациенток с постменопаузальным остеопорозом и одним переломом и более в анамнезе были рандомизированы в группу Бивалоса 2 г в день или в группу плацебо на 3 года. В этом исследовании показано, что на фоне лечения Бивалосом наблюдается уменьшение риска переломов на 49% через 1 год лечения (р<0,001) и на 41% через 3 года применения (р<0,001) по сравнению с плацебо. Более того, частота симптоматических переломов тел позвонков снизилась на 52% уже на 1-м году лечения (р<0,003 по сравнению с плацебо). Исследование TROPOS включало 5091 женщину с постменопаузальным остеопорозом, которые были рандомизированы в группу Бивалоса (2 г в день) или в группу плацебо. Через 3 года на фоне лечения Бивалосом в группе высокого риска получено снижение относительного риска переломов шейки бедра на 36%. В настоящее время доступны результаты 5-летнего применения Бивалоса в исследованиях SOTI и TROPOS у разных контингентов пациентов, включая пожилых старше 80 лет. В исследовании SOTI через 4 года риск новых переломов тел позвонков снизился на 33% (р<0,001), а в исследовании TROPOS в течение 5 лет наблюдения отмечено снижение риска переломов тел позвонков на 24% (р<0,001) и уменьшение риска переломов других локализаций на 15% (р=0,03) по сравнению с плацебо. Эти результаты свидетельствуют о долгосрочной эффективности Бивалоса в отношении предотвращения возникновения как переломов тел позвонков, так и переломов других локализаций. Бивалос демонстрирует достоверную эффективность в предотвращении вертебральных и периферических переломов, включая переломы бедра у женщин в постменопаузальный период в течение 5 лет наблюдения. Стронция ранелат является первым препаратом для лечения остеопороза, для которого получены весомые доказательства положительного влияния на качество жизни пациентов с остеопорозом позвоночника в постменопаузе. Этот положительный эффект на качество жизни, связанное со здоровьем, сохранялся в течение 4 лет лечения. В отделении гинекологической эндокринологии ФГУ Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова накапливается клинический опыт применения Бивалоса. У 30 пациенток с подтвержденным (DEXA) постменопаузальным остеопорозом, принимавших Бивалос, через 1 год лечения отмечено повышение МПК на 5% (р<0,05) в поясничном отделе позвоночника (LI-LIV). Изучение качества жизни и выраженности боли показало достоверную положительную динамику. В течение 1 года терапии не отмечалось переломов костей. Лечение продолжается. Итак, лечение Бивалосом в течение 12 мес показало высокую эффективность и безопасность [14]. Дозирование и метод назначения Рекомендуемая суточная доза препарата – 1 пакетик, содержащий 2 г препарата в виде гранул для приготовления суспензии для перорального применения. В связи с хроническим характером заболевания стронция ранелат предполагается принимать в течение длительного времени. Абсорбция стронция ранелата уменьшается при одновременном приеме препарата вместе с пищей, молоком или молочными продуктами. В связи с этим препарат Бивалос необходимо принимать в промежутках между приемами пищи. Учитывая медленную абсорбцию препарата Бивалос, его рекомендуется принимать в вечернее время перед сном, желательно не ранее чем через 2 ч после приема пищи. Гранулы препарата, содержащиеся в пакетике, должны приниматься внутрь только в виде суспензии после размешивания в стакане воды. Готовое лекарство следует употребить внутрь сразу же после приготовления. В случае недостаточного поступления с пищей кальция и витамина D необходимо дополнительно к терапии Бивалосом назначить эти препараты. Применение в пожилом возрасте Эффективность и безопасность применения стронция ранелата продемонстрированы у женщин в постменопаузе, имеющих остеопороз, в широком диапазоне возраста (до 100 лет на момент включения в исследование). Установлено, что какой-либо коррекции дозы препарата в зависимости от возраста не требуется. Нежелательные эффекты Общая частота развития побочных явлений при назначении стронция ранелата достоверно не отличалась от таковой при применении плацебо, а побочные эффекты препарата, как правило, были легкими и кратковременными. Наиболее распространенными побочными явлениями являлись тошнота и диарея, которые в основном отмечались в начальной фазе терапии и в дальнейшем не имели достоверных различий по частоте по сравнению с плацебо. Основной причиной прекращения терапии являлось развитие тошноты (1,3 и 2,2% в группе плацебо и стронция ранелата соответственно). Заключение Стронция ранелат при лечении постменопаузального остеопороза проявляет раннюю и продолжительную эффективность в профилактике переломов. Стронция ранелат 2 г, назначенный 1 раз в день, значительно: • снижает риск переломов позвоночника уже в течение 1-го года терапии и эффект сохраняется в течение 3 лет лечения; • снижает риск периферических переломов; • снижает риск переломов шейки бедра. Стронция ранелат имеет: • великолепный профиль переносимости; • инновационный механизм действия: одновременно стимулирует образование костной ткани и снижает резорбцию кости.