Sovremennyy vzglyad na farmakoterapiyu khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh

Full Text

На протяжении последних десятилетий наблюдается стойкая тенденция к росту уровня заболеваемости и увеличению летальности при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [1, 2]. ХОБЛ характеризуется прогрессирующим течением заболевания, при котором контроль над симптомами, предотвращение обострений, сохранение толерантности к физической нагрузке и улучшение качества жизни не менее важно, чем увеличение продолжительности жизни больных. Данная концепция представлена в требованиях к фармакотерапии ХОБЛ, перечисленных в Международном руководстве по диагностике и лечению ХОБЛ – GOLD (Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 2006 г.) [6]. Улучшение качества жизни, уменьшение количества обострений и госпитализаций в настоящее время рассматривают в качестве наиболее важных параметров для оценки эффективности фармакотерапии у больных ХОБЛ как при проведении клинических исследований, так и в условиях реальной клинической практики (табл. 1). В качестве основного критерия эффективности терапии принято рассматривать предотвращение развития обострений, так как известно, что именно развитие обострений способствует резкому снижению качества жизни больных ХОБЛ и приводит к значительному увеличению экономических затрат. Уменьшение числа обострений косвенно означает сокращение риска летального исхода, так как любое обострение ХОБЛ, требующее госпитализации, ассоциируется с повышением риска смерти больного [4, 5]. Современная фармакотерапия ХОБЛ включает применение бронхолитиков (b2-агонисты, антихолинергические препараты, теофиллины) и противовоспалительных препаратов. Применение бронхолитиков играет центральную роль в симптоматической терапии ХОБЛ (уровень доказательности А). Препараты данного класса могут использоваться как в режиме по потребности для облегчения симптомов заболевания, так и на регулярной основе с целью предотвращения или уменьшения основных симптомов. Длительная терапия ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) рекомендуется для пациентов с исходно низкими показателями объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1 < 50%, тяжелое и очень тяжелое течение ХОБЛ) и частыми (не менее 3 за последний год) обострениями заболевания (уровень доказательности А). При этом основными критериями эффективности проводимой противовоспалительной терапии являются сокращение количества обострений и улучшение физикального статуса больных ХОБЛ (GOLD, 2006 г.). Влияние фармакотерапии на число обострений и функцию легких Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что эффективность b2-агонистов длительного действия (LABА: сальметерол и формотерол), антихолинергических препаратов длительного действия (тиотропия бромид) или ИГКС превосходит таковую плацебо и b2-агонистов короткого действия в отношении снижения числа обострений ХОБЛ. Тиотропий (RR, 0,84 [95% CI, 0,78–0,90]), LABА (RR, 0,87 [95% CI, 0,82–0,93]) и ИГКС (RR, 0,85 [95% CI, 0,75–0,96]) снижают относительный риск развития по меньшей мере одного обострения по сравнению с плацебо. b2-Агонисты длительного действия способствуют улучшению функции легких, уменьшению симптомов заболевания и потребности в бронхолитиках короткого действия, а также повышают переносимость физической нагрузки и улучшают качество жизни больных ХОБЛ [6]. Формотерол в свою очередь обладает уникальной быстротой действия, сопоставим с сальбутамолом по скорости наступления бронхолитического эффекта. В настоящее время рекомендовано комбинированное использование LABA c ингаляционными стероидами для достижения наилучшего терапевтического эффекта. Антихолинергические препараты короткого действия на протяжении многих лет используются для симптоматической терапии ХОБЛ. Однако они не влияют на число обострений ХОБЛ [7]. Результаты проведенных клинических исследований свидетельствуют о том, что антихолинергический препарат длительного действия тиопропия бромид в дозе 18 мкг 1 раз в сутки предотвращает снижение ОФВ1, способствует увеличению форсированной жизненной емкости легких, а также приводит к уменьшению числа обострений ХОБЛ (табл. 2). Сравнительный анализ эффективности комбинированной терапии (ИГКС + LABA) и монотерапии отдельными препаратами или плацебо у пациентов с исходными показателями ОФВ1<50% проводили в ряде клинических исследований, которые продолжались от 6 до 23 мес. Комбинированная терапия снижала абсолютный риск развития обострений ХОБЛ по сравнению с плацебо и монотерапией LABA. В 4 крупных клинических исследования установлено, что длительная монотерапия ИГКС не влияет на уровень ОФВ1 при ХОБЛ (табл. 3). Однако в исследовании ISOLDE выявлено, что длительная терапия ИГКС способствует сокращению числа обострений ХОБЛ [13]. Alsaeedi и соавт. при проведении метаанализа клинических исследований, посвященных ИГКС, подтвердили эффективность данного класса препаратов при ХОБЛ: было установлено, что ИГКС уменьшают число обострений ХОБЛ [14]. В целом результаты большинства рандомизированных клинических исследований, посвященных фармакотерапии ХОБЛ и проведенных в течение последних 10 лет, свидетельствуют об уменьшении выраженности симптомов и числа обострений заболевания, улучшении качества жизни больных ХОБЛ при длительном применении ИГКС [18–21]. Популяционные исследования ретроспективного характера, использовавшие в качестве источника информации электронные базы данных по заболеваемости ХОБЛ в Канаде и Великобритании, показали, что ИГКС снижают риск госпитализации и улучшают выживаемость таких больных [22–24]. Однако вплоть до настоящего времени продолжается дискуссия о правильности анализа и интерпретации результатов таких ретроспективных исследований [25]. Учитывая данные, касающиеся эффективности LABA и ИГКС у больных ХОБЛ, Szafranski и соавт. провели двойное слепое рандомизированное многоцентровое исследование, в котором оценивали эффективность и безопасность комбинации будесонида и формотерола в сравнении с таковой плацебо и монотерапии будесонидом, формотеролом или плацебо (812 пациентов). Первичными конечными точками для оценки эффективности стали число обострений ХОБЛ и изменение величины ОФВ1. Дополнительно оценивали изменение жизненной емкости легких, качество жизни, динамику пиковой скорости выдоха (ПСВ), кратность использования бронхолитиков короткого действия (табл. 4). При комбинированной терапии наблюдалось достоверное снижение обострений по сравнению с формотеролом или плацебо. Наименьшее количество курсов пероральных стероидов было зарегистрировано при комбинированном лечении и при монотерапии будесонидом (0,74 и 0,76 курса соответственно, по сравнению с 1,04 для группы формотерола и 1,07 для группы плацебо). Применение будесонида/формотерола ассоциировалось с уменьшением числа легких обострений ХОБЛ на 35% по сравнению с будесонидом (p=0,022) и на 15% с формотеролом (p=0,403). Прирост ОФВ1 в группе комбинированной терапии был достоверно выше, чем при применении будесонида или плацебо (табл. 5). В отношении прироста ПСВ комбинированная терапия достоверно превосходила все остальные режимы. Назначение комбинированной терапии достоверно ассоциировалось с улучшением качества жизни и уменьшением выраженности симптомов ХОБЛ на протяжении всего периода исследования. Результаты исследования Szafranski и соавт. подтвердили основную гипотезу, свидетельствующую об эффективности использования комбинации будесонида с формотеролом у больных ХОБЛ за счет сокращения числа обострений (в том числе тяжелых), а также потребности в пероральных глюкокортикостероидах и бронхолитиках короткого действия. Calverley и соавт. проводили сравнительное рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование (1022 пациента), в котором оценивали эффективность комбинированной терапии в качестве базисного лечения пациентов с ХОБЛ (табл. 6). Перед включением в исследование все больные получили 2-недельный курс преднизолона (30 мг/сут). Однако в настоящее время гипотеза о том, что эффективность короткого курса пероральных стероидов является хорошим предиктором терапевтического ответа на длительную терапию ИГКС при ХОБЛ, не подтвердилась. Использование комбинированной терапии достоверно пролонгировало время до наступления первого обострения, а также ассоциировалось со снижением риска развития обострений на 22,7% по сравнению с аналогичным показателем при использовании будесонида, на 29,5% – с формотеролом и на 28,5% – с плацебо (рис. 1). Терапия будесонидом/формотеролом ассоциировалась со снижением частоты использования пероральных стероидов, способствовала поддержанию ОФВ1 на протяжении всего периода исследования в отличие от остальных режимов фармакотерапии (рис. 2). При этом скорость наступления бронхолитического эффекта будесонида/формотерола у больных ХОБЛ сопоставима с таковой у сальбутамола. Lindberg и соавт. подтвердили, что комбинация будесонида и формотерола уже через 5 мин после ингаляции достоверно повышает ОФВ1 по сравнению с плацебо (p<0,0001) и флутиказоном/сальметеролом (p=0,0001). Первые достоверные различия удалось зарегистрировать уже на 3-й минуте после ингаляции, данная закономерность сохранялась и на 180-й минуте исследования [26]. У пациентов, использовавших будесонид/формотерол, зарегистрированы наилучшие показатели качества жизни, наименьшее число симптомов заболевания, наиболее низкая потребность в бронхолитиках короткого действия (0,8 ингаляции/день по сравнению с будесонидом или плацебо; 0,3 ингаляции/день по сравнению с формотеролом). Дополнительный фармакоэкономический анализ полученных результатов свидельствует о наименьших затратах на лечение больных ХОБЛ, получавших комбинированную терапию (2518 евро), по сравнению с таковыми при монотерапии будесонидом (3194 евро), формотеролом (3653 евро) или при применении плацебо (3213 евро) [27]. Calverley и соавт. подтвердили оптимальные возможности комбинированной терапии длительно поддерживать функцию легких и качество жизни, достигнутые при проведении короткого вводного курса лечения пероральными ГКС. Авторы первыми доказали способность комбинированной терапии пролонгировать время до наступления очередного обострения при ХОБЛ. Результаты относительно снижения общего числа обострений оказались сходными с полученными в исследовании Szafranski и соавт. Комбинированное применение ИГКС и LABA у больных ХОБЛ обосновано патогенетическим влиянием на выраженность бронхообструкции, мукоцилиарной дисфункции, воспалительного процесса в бронхах и структурных изменений легочной ткани. Способность ГКС предотвращать развитие толерантности b2-адренорецепторов и увеличивать скорость синтеза данного класса рецепторов явилась основанием для тщательного изучения и внедрения в клиническую практику данной фармакологической комбинации при лечении пациентов, страдающих ХОБЛ. Эффективность использования комбинированной терапии довольно быстро была подтверждена рядом клинических исследований [28–33]. Большинство клинических исследований, посвященных изучению эффективности комбинированной терапии ИГКС/LABA у больных ХОБЛ, свидетельствует о ее способности предотвращать обострения у больных с тяжелым течением ХОБЛ и улучшать качество жизни (табл. 7). По результатам всех трех исследований терапия комбинированными препаратами характеризовалась наилучшим влиянием на общий физический статус и качество жизни больных ХОБЛ по сравнению с лечением ИГКС, LABA или плацебо. Nannini и соавт. провели систематический обзор 6 исследований, включавших 4118 больных ХОБЛ, с целью сравнения клинической эффективности комбинированных препаратов будесонида/формотерола и флутиказона/сальметерола, а также с монопрепаратами и плацебо [34]. Авторы пришли к выводу, что обе комбинации превосходят по эффективности плацебо и приводят к клинически значимому изменению функции легких, сокращению числа обострений и улучшению качества жизни. Sin и соавт. пришли к аналогичному заключению, проанализировав результаты трех упомянутых исследований. Было установлено, что использование обеих комбинаций ведет к небольшому, но статистически достоверному приросту легочных объемов по сравнению с монотерапией ИГКС (табл. 8). Комбинированная терапия эффективнее плацебо влияла на ОФВ1 (101 мл/год; 95% CI 76–126 мл/год), монотерапии LABA (34 мл/год; 95% CI 11–57 мл/год) и ИГКС (50 мл/год; 95% CI 26–74 мл/год) [35]. Особый интерес при проведении клинических исследований, посвященных оценке эффективности вида фармакотерпии, представляет определение показателя NNT (number needed to treat), отражающего количество больных, которое необходимо лечить исследуемым препаратом для предотвращения одного обострения ХОБЛ. Halpin и соавт., дополнительно проанализировав популяцию пациентов, включенных в исследования Szafranski и Calverley, определили, что величина NNT для предотвращения одного обострения составила для комбинированной терапии по сравнению с монотерапией формотеролом 2,4 и 2,1 для каждого из исследований. Таким образом, лечение 24 и 21 пациентов соответственно позволит предотвратить развитие обострений ХОБЛ у 10 пациентов [37]. По результатам другого исследования величина NNT, которая позволила бы избежать 1 дня применения пероральных ГКС, равнялась 0,3, что свидетельствует о необходимости проведения комбинированной терапии в течение 1 года для предотвращения 10-дневного курса лечения пероральными ГКС [38]. Влияние фармакотерапии на число госпитализаций и уровень летальности Исследование Casaburi и соавт. показало, что длительное использование тиотропия бромида ассоциировалось с уменьшением числа госпитализаций [39]. Sin и соавт. отметили улучшение выживаемости у пожилых больных ХОБЛ тяжелого течения при применении ИГКС [40]. С учетом возрастных различий прогностические факторы (тяжесть заболевания, относительный риск госпитализации и летального исхода в течение 90 дней) у пациентов, получавших ИГКС, был на 24% ниже. Годовая летальность составила 22% (n=2526) в группе больных ХОБЛ, леченных ИГКС, и 29% (n=3329) у больных, не получавших ИГКС, что свидетельствует о трудности отдаленного прогноза выживаемости у столь тяжелой категории больных. Кроме того, в популяционных исследованиях продемонстрировано увеличение выживаемости при приеме ИГКС [18, 19]. В частности, популяционные исследования ретроспективного характера, использовавшие в качестве источника информации электронные базы данных по заболеваемости ХОБЛ в Канаде и Великобритании, показали, что ИГКС снижают риск госпитализации и улучшают выживаемость таких больных [41]. Soriano и соавт. провели ретроспективный анализ 5% от всей популяции больных с впервые установленным диагнозом ХОБЛ в Великобритании, получающих терапию в амбулаторных условиях. Результаты исследования показали, что по сравнению с монотерапией b2-агонистами короткого действия, относительный риск летальности в течение 3 лет был ниже на 25% у пациентов, получающих LABA, на 33% – у получавших флутиказон и на 50% – у получавших комбинированную терапию (флутиказон/сальметерол). Однако до настоящего времени продолжается дискуссия о правильности анализа и интерпретации результатов таких ретроспективных исследований [28]. Исследование TORCH продемонстрировало снижение относительного риска летального исхода при применении комбинированной терапии по сравнению с монотерапией ИГКС (RR 0,79 [95% CI 0,67–0,94]). Gartlehner и соавт. в 2006 г. опубликовали данные метаанализа, посвященного оценке эффективности ИГКС в отношении симптомов ХОБЛ, числа обострений и исхода заболевания [42]. Для оценки исхода заболевания использовали данные 10 опубликованных рандомизированных клинических исследований (MEDLINE, EMBASE, The Cochrane Library), включавших в общей сложности 4370 больных ХОБЛ разной степени тяжести. При оценке относительного риска летальности от любых причин не выявлено преимуществ использования ИГКС по сравнению с плацебо у больных ХОБЛ (RR 0,81; 95% СI 0,60–1,08). Показатели летальности составили 2,9% в группе плацебо и 2,5% среди пациентов, получавших ИГКС (p=0,27) в течение 22,3 мес наблюдения. Несмотря на тот факт, что данный метаанализ не выявил статистически достоверного влияния ИГКС на выживаемость у больных ХОБЛ, отмечены преимущества лечения ИГКС в отношении числа обострений и качества жизни больных ХОБЛ. Оценка функции легких остается краеугольным камнем для оценки эффективности лекарственного препарата, используемого в терапии ХОБЛ, улучшение физического статуса, сокращение числа обострений и госпитализаций считаются важными параметрами эффективности лекарственной терапии. Известно, что ни одна из фармакологических групп не способна предотвратить прогрессирование заболевания у пациентов с ХОБЛ, однако проведение современной фармакотерапии не исключает возможности влияния на выживаемость больных с помощью новых лекарственных средств, сочетаний уже известных препаратов, а также оптимальных режимов дозирования. Увеличение числа клинических исследований, посвященных проблеме терапии ХОБЛ, свидетельствует об эффективности длительного применения комбинированных препаратов наряду с отказом от курения и участия в реабилитационных мероприятиях. Полученные результаты позволяют рекомендовать назначение комбинации ИГКС + LABA больным ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения, учитывая их достоверные преимущества в отношении снижения числа обострений, улучшения качества жизни, сохранения легочной функции, повышения толерантности к физической нагрузке. Большие надежды в фармакотерапии ХОБЛ связаны с использованием новых бронхолитиков длительного действия, назначаемых 1 раз в сутки, и ИГКС, находящихся в настоящее время в процессе клинических исследований.

About the authors

A. N Tsoy

N. B Lazareva

References

Supplementary files