Antikholinergicheskie preparaty v terapii obostreniya khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh

Abstract

В течении ХОБЛ обострения играют существенную и часто фатальную роль. Обострения ХОБЛ способствуют увеличению частоты госпитализаций, значительно снижают качество жизни, увеличивают затраты на лечение, ускоряют снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и увеличивают смертность [3]. Отсюда возникает необходимость в модификации терапии на разных сроках ухудшения состояния больного. Препаратами первого ряда в терапии обострений являются бронходилататоры. Один из основных принципов лечения обострения ХОБЛ – интенсификация бронхолитической терапии, которая достигается увеличением доз и модификацией способов доставки препаратов. Во всех случаях обострения ХОБЛ независимо от тяжести обострения и причин, его вызвавших, назначаются, если не применялись ранее, ингаляционные бронхолитические средства, или увеличивается их доза и/или кратность приема (уровень достоверности А). Ингаляционные b2-агонисты короткого действия и антихолинергические препараты короткого действия сравнимы по своему влиянию на параметры функции внешнего дыхания (ФВД) и превосходят парентерально вводимые препараты (b2-агонисты и теофиллины).

Full Text

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относится к наиболее распространенным заболеваниям человека и развивается у 4–6% мужчин и 1–3% женщин старше 40 лет. В подавляющем большинстве – это курильщики со стажем более 10 пачка/лет. Особенность клинической картины ХОБЛ состоит в том, что болезнь долгое время протекает без выраженных клинических проявлений и это затрудняет своевременную постановку диагноза. В реальной жизни на ранних стадиях заболевания курильщик не считает себя больным ХОБЛ, так как оценивает кашель как нормальное состояние, если трудовая деятельность его еще не нарушена. Даже появление одышки, возникающей при физической нагрузке, расценивается им как результат пожилого возраста или детренированности. Сложность своевременной диагностики ХОБЛ определяется и тем, что пациенты обращаются к врачу лишь при обострении уже имеющегося заболевания, протекающего с повышением температуры тела, усилением кашля и продукции мокроты или одышкой, мешающей работе, при усилении ее вплоть до удушья. Рабочая группа специалистов по болезням легких США и Европы дала следующее определение обострению ХОБЛ. "Обострение – это относительно длительное (не менее 24 ч) ухудшение состояния больного, по своей тяжести выходящее за пределы нормальной суточной вариабельности симптомов, характеризующееся острым началом и требующее изменений схемы обычной терапии" [1]. В новой редакции GOLD (2006 г.) есть добавление к представленному определению, указывающее на то, что "обострение ХОБЛ – результат естественного хода течения заболевания". Такое добавление требует еще более внимательного отношения врача к своевременной диагностике обострения заболевания. Нередко диагностика обострения – это и момент первичной постановки диагноза. Ранняя диагностика ХОБЛ – это в первую очередь путь, определяющий своевременность назначения лекарственной терапии, соответствующей тяжести заболевания (как правило, диагностика осуществляется на II стадии ХОБЛ, а нередко и на III стадии). Очень важно научить врачей первичного звена распознавать первые симптомы обострения. К признакам обострения относятся: • ухудшение клинической картины (нарастание кашля, одышки): • появление гнойного характера мокроты (визуальная и цитологическая оценка); • признаки общего воспаления по данным острофазовых показателей крови; • усиление свистящего дыхания/заложенности в грудной клетке; • может возникать удушье. О начале обострений свидетельствует усиление по меньшей мере двух симптомов на протяжении двух дней. Обострения могут начинаться постепенно, исподволь, а могут характеризоваться и стремительным ухудшением состояния больного с развитием острой дыхательной или правожелудочковой недостаточности. Существует два типа обострения ХОБЛ. С учетом клинических проявлений выделяют: • обострение, характеризующееся воспалительным синдромом (повышение температуры тела, увеличение количества и вязкости мокроты, ее гнойный характер); • обострение, проявляющееся нарастанием одышки, усилением внелегочных проявлений ХОБЛ (слабость, усталость, головная боль, плохой сон, депрессии). Наиболее частыми причинами обострений являются инфекция трахеобронхиального дерева и воздушные поллютанты [2]. Более редкими причинами могут быть пневмония, пневмоторакс, тромбоэмболия легочных артерий, травма грудной клетки, переломы ребер, обострение сердечно-сосудистых заболеваний с развитием сердечной недостаточности и аритмий, неправильное использование седативных препаратов, неселективных b-адреноблокаторов. Однако генез приблизительно 1/3 обострений остается неустановленным. Вероятнее всего, это интенсивный физический труд и психоэмоциональное перенапряжение. В течении ХОБЛ обострения играют существенную и часто фатальную роль. Обострения ХОБЛ способствуют увеличению частоты госпитализаций, значительно снижают качество жизни, увеличивают затраты на лечение, ускоряют снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и увеличивают смертность [3]. Отсюда возникает необходимость в модификации терапии на разных сроках ухудшения состояния больного. Препаратами первого ряда в терапии обострений являются бронходилататоры. Один из основных принципов лечения обострения ХОБЛ – интенсификация бронхолитической терапии, которая достигается увеличением доз и модификацией способов доставки препаратов. Во всех случаях обострения ХОБЛ независимо от тяжести обострения и причин, его вызвавших, назначаются, если не применялись ранее, ингаляционные бронхолитические средства, или увеличивается их доза и/или кратность приема (уровень достоверности А). Ингаляционные b2-агонисты короткого действия и антихолинергические препараты короткого действия сравнимы по своему влиянию на параметры функции внешнего дыхания (ФВД) и превосходят парентерально вводимые препараты (b2-агонисты и теофиллины). Теофиллины короткого действия являются лишь препаратами третьего ряда, так как уступают по силе и продолжительности действия ингаляционным бронхолитикам. Кроме того, терапевтическая концентрация теофиллина в крови близка к токсической, что требует при его назначении трудновыполнимого лекарственного мониторинга. Предпосылкой для использования антихолинергических препаратов при обострении ХОБЛ является повышение вагусного тонуса гладкой мускулатуры дыхательных путей, который не может быть разрешен при применении симпатомиметиков. Преимуществом антихолинергических препаратов является их хорошая переносимость, снижение продукции бронхиального секрета и отсутствие тахифилаксии при их длительном применении. Так как антихолинергические препараты (ипратропия бромид) ассоциируются с меньшим числом и более легкими побочными эффектами, можно начинать терапию обострения с этого препарата, а затем добавлять b2-агонисты короткого действия или сразу начинать с применения комбинированной терапии антихолинергическим препаратом и b2-агонистом (беродуалом). Комбинированная терапия обострения ХОБЛ приводит к большему по величине и длительности бронхорасширяющему эффекту. Комбинированный препарат беродуал обладает более безопасным клиническим профилем, поскольку доза b2-агониста в его составе снижена в 2 раза. В работе A.Fernandez и соавт. комбинация фенотерола и ипратропия на фоне обострения ХОБЛ при острой дыхательной недостаточности (у получающих респираторную поддержку) значительно эффективнее влияла на показатели механики дыхания (уровень давления в дыхательных путях, инспираторное сопротивление), чем каждый препарат в отдельности [4]. Федеральная программа по ХОБЛ рассматривает комбинированный бронхолитический препарат беродуал как препарат первого ряда при обострении заболевания [5]. Особое место он занимает при лечении больных с полиорганной патологией, гипоксимией. При легком и среднетяжелом обострении заболевания программа рекомендует использование комбинации ипратропия бромида (20 мкг) с фенотеролом (50 мкг) по 2–4 дозы до 4–6 раз в день. Раннее применение комбинации ипратропия бромида и фенотерола обеспечивает высокую клиническую и фармакоэкономическую эффективность у больных с обострением ХОБЛ (уровень доказательности А). При тяжелом обострении ХОБЛ рекомендуется и с успехом применяется небулизированный раствор беродуала, что позволяет, используя режим больших доз лекарственного препарата, добиться положительного эффекта, не вызывая побочных реакций [6, 7]. Таким образом, говоря о бронхолитической терапии в период обострения ХОБЛ, следует подчеркнуть, что: • увеличение объема бронхолитической терапии необходимо с момента появления первых симптомов заболевания; • возникает необходимость в изменении способа доставки лекарственного вещества через небулайзер; • назначение комбинации b2-агониста и антихолинергического препарата оказывается более эффективным, чем монотерапия. Основные положения лечения обострения ХОБЛ включают, помимо усиления бронхолитической терапии, назначение антибиотиков, глюкокортикостероидов, оксигенотерапию и вентиляционные пособия. Антибактериальная терапия при обострении ХОБЛ показана только пациентам с клиническими признаками бронхиальной бактериальной инфекции (это положение может подвергаться коррекции лишь у пациентов с тяжелым обострением при крайне тяжелом течении заболевания, когда роль инфекции в обострении не вызывает сомнения, но явные ее клинические проявления могут отсутствовать). Что касается назначения глюкокортикостероидов, то по рекомендации программы GOLD и Федеральной программы системные глюкокортикостероиды назначаются в дозе 30–40 мг внутрь в течение 12–14 дней. Однако с учетом возможного развития при таком способе введения гормонов системных побочных эффектов в настоящее время все шире с успехом используется для лечения обострения небулизированный раствор суспензии будесонида по 2 мг 2 раза в день через 30 мин после вдыхания небулизированного раствора беродуала. Следует подчеркнуть необходимость своевременной диагностики обострения ХОБЛ, ранней интенсификации и модификации ингаляционной бронхорасширяющей терапии и решения вопроса о назначении антибиотиков. Ингаляционная бронхолитическая терапия должна включать антихолинергические препараты короткого действия дополнительно к b2-агонистам или применять их фиксированную комбинацию – беродуал, который обладает наиболее выраженной бронхолитической активностью. Уделяя большое внимание лечению обострений, осознавая их огромное социальное значение, следует обращать должное внимание на их предотвращение. Отказ от курения – основной немедикаментозный фактор не только предотвращающий развитие ХОБЛ, но и достоверно уменьшающий риск развития обострения заболевания. Вакцинация также может являться фактором, предотвращающим развитие обострений ХОБЛ, однако результаты исследований по влиянию вакцинации против гриппа на уменьшение обострений ХОБЛ неоднозначны. Легочная реабилитация – мультидисциплинарная программа, использующая научно обоснованные методы, направленные на уменьшение симптомов заболевания, улучшение функционального состояния больных, страдающих ХОБЛ, также могла бы уменьшать количество обострений, однако ее выполнение на практике вызывает ряд трудностей и до настоящего времени в силу многих причин не нашло широкого применения в повседневной жизни больных ХОБЛ. Появились сообщения [8, 9] о том, что назначение бронхолитических средств длительного действия (антихолинергических препаратов и b2-агонистов) само по себе может служить профилактикой обострений. В ряде многоцентровых двойных слепых исследованиях было показано, что применение тиотропия бромида наряду с улучшением клинических показателей приводит к уменьшению числа обострений, их длительности и увеличению времени до первого обострения по сравнению с ипратропием или плацебо [10–12]. Однако в этих исследованиях оценка обострений не была главной целью исследования, а они были отнесены к неблагоприятным событиям. В 2005 г. американские исследователи D.Niewoehner и соавт. разработали и провели исследование, оценивали влияние тиотропия бромида на обострение и показали, что применение тиотропия бромида привело к снижению количества обострений на 19% на пациента в год по сравнению с плацебо. Частота госпитализаций (показатель, косвенно определяющий тяжесть заболевания и увеличение затрат на одного больного) на 1 пациента в год уменьшилась на 32% при применении тиотропия бромида и на 16% сократилось количество дней госпитализации [13]. Однако и это исследование не было лишено недостатков. Так, оно было ограничено только пациентами-мужчинами с ХОБЛ тяжелой и очень тяжелой стадий заболевания. Кроме того, обострения не были дифференцированы по степени тяжести. Все это не позволяло в полной мере с достоверностью говорить о положительном влиянии тиотропия бромида на развитие обострений. В связи с этим особого внимания заслуживают результаты исследования MISTRAL по оценке влияния длительного применения тиотропия бромида на частоту и характер течения обострения ХОБЛ, выполненного в 2005 г. в 177 центрах Франции на 1010 рандомизированных пациентов с ХОБЛ [14]. В этом многоцентровом, проведенным двойным слепым методом в параллельных группах исследовании авторы запрашивали данные об обострениях строго в соответствии с протоколом, используя при этом четкое определение понятия "обострение", классифицировали его по степени выраженности, включая симптомы и лечебные мероприятия. Такой подход позволил достоверно оценить влияние применения тиотропия бромида на развитие обострений и провести сложное дифференцирование между обострениями по степени тяжести, а также просчитать финансовые расходы. В исследование включали пациентов с ХОБЛ обоих полов в возрасте старше 40 лет, индексом курящего человека >10 пачка/лет, имеющих одно и более обострение в прошлом году (но не в течение 6 нед до начала исследования) и значениями ОФВ1 от 30 до 65%. Это были пациенты со среднетяжелой и тяжелой стадией заболевания. После 3-недельного скринингового исследования пациенты были рандомизированы 1:1 для получения тиотропия 18 мкг ежедневно однократно или плацебо в течение 48 нед. Препараты добавлялись к ранее проводимому рутинному лечению. Пациентам разрешали применение b2-агонистов короткого действия, что было необходимо для быстрого купирования симптоматики. Кроме того, пациентам было позволено использование ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) и пероральных стероидов (в дозе 10 мг преднизолона или эквивалентных дозах другого стероида), если их применение и дозировки были постоянными более чем за 6 нед до начала исследования. Для лечения обострений в период испытания исследователям разрешали применять пациентам любое дополнительное лечение, которое считалось необходимым, за исключением антихолинергических средств и b2-агонистов длительного действия. Критерии обострения ХОБЛ соответствовали общепринятым мировым стандартам. Группу тиотропия составили 500 пациентов, группу плацебо – 510. В группе тиотропия завершили испытание больше пациентов, чем в группе плацебо (76,6% по сравнению с 71,2%). Относительное число пациентов, перенесших в течение 1 года на фоне лечения одно обострение или более, было на 17% ниже в группе тиотропия (p<0,01), чем в группе плацебо. Пациенты, принимавшие терапию тиотропием, имели на 35% меньшее число обострений ХОБЛ (p<0,001) и меньшую на 37% продолжительность обострений в днях (p<0,001) по сравнению с пациентами из группы плацебо. Причем у пациентов группы тиотропия с ОФВ1>50% отмечалось снижение частоты обострений на 39%, а при исходном ОФВ1 <50% – на 32% по сравнению с группой плацебо. Тиотропий достоверно увеличил время до первого обострения ХОБЛ приблизительно на 100 дней (p<0,001) по сравнению с плацебо. На 20% тиотропий уменьшал количественное отношение пациентов, перенесших одно тяжелое или среднетяжелое обострение или более (p<0,001) и на 35% количество тяжелых или среднетяжелых обострений (р<0,001) по сравнению с плацебо. Кроме того, выявлен факт, заслуживающий особого внимания. Так, число обострений у лиц, исходно лечившихся ИГКС, при добавлении тиотропия уменьшалось на 29%, тогда как у лиц, ранее не получавших ИГКС, но принимавших тиотропий, – на 45%. Назначение тиотропия также позволило сократить при лечении обострений длительность приема системных стероидов на 28%, а антибиотиков на 34% по сравнению с группой плацебо. Помимо того, у пациентов, получавших тиотропий, резко уменьшилось число внеплановых консультаций, связанных с коррекцией лечения при развитии обострений ХОБЛ, как в форме визитов (на 41%), так и по телефону (на 53%). Таким образом, как показали результаты исследования MISTRAL, тиотропий бромид позволяет значительно уменьшить частоту, длительность и тяжесть обострений ХОБЛ, т.е. может рассматриваться в качестве средства, способствующего предотвращению развития обострений. Одновременно в этом исследовании изучались затраты на лечение обострений и было показано, что включение в терапию больных ХОБЛ тиотропия бромида позволяет существенно снизить затраты на лечение, которые могут быть перераспределены для решения других актуальных задач здравоохранения. Чрезвычайно важными являются результаты отечественного исследования по годичному применению тиотропия бромида по 18 мкг 1 раз в сутки, проведенном в 2005 г. в Санкт-Петербурге на материале из 42 пациентов с ХОБЛ (из них 39 со II и III стадией, 3 – IV стадией). Авторы, помимо высокой эффективности препарата (замедление прогрессирования заболевания, достоверное улучшение диффузионной способности легких, улучшение качества жизни), показали значительное уменьшение числа обострений ХОБЛ в течение 1 года [15]. Так, до применения тиотропия бромида количество обострений составляло в среднем 2,7 эпизода в год. За годичный период лечения тиотропием частота обострений уменьшилась до 1,4 эпизода в год, и в 85% случаев они развивались на фоне острой респираторной инфекции. При этом необходимость в госпитализации по поводу обострения возникала в 3 раза реже, чем до применения тиотропия. Результаты описанных исследований открывают перспективы применения тиотропия бромида на разных стадиях ХОБЛ, при разных степенях тяжести заболевания с целью профилактики обострений. В последние несколько лет в ряде исследований было показано, что лечение препаратами, представляющими собой фиксированную комбинацию ИГКС и b2-агонистов длительного действия (флутиказон – сальметерол или будесонид – формотерол), позволяет уменьшить одышку, повысить качество жизни и снизить частоту обострений по сравнению с плацебо [16–19]. В этом отношении интересными представляются результаты следующего исследования. В 2007 г. были опубликованы результаты многоцентрового исследования, проведенного в Канаде (с октября 2003 г. по январь 2006 г.) на 449 пациентах с ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения [20]. Целью исследования был получен ответ на вопрос: позволяет ли назначение сальметерола или флутиказона/сальметерола в дополнение к тиотропию бромиду улучшить клинические результаты течения заболевания по сравнению с монотерапией тиотропием бромидом? Лечение проводилось в течение 1 года. В качестве первичного показателя результативности был выбран показатель доли больных с обострением ХОБЛ, повлекшим за собой необходимость назначения системных кортикостероидов или адреноблокаторов. Лечение проводилось и оценивалось в 3 группах: группа тиотропия бромида + плацебо, группа тиотропия бромида + сальметерол, группа тиотропия бромида + флутиказон/сальметерол. Получены следующие результаты: доля больных с обострением заболевания в группе тиотропия бромида + плацебо (62,8%) не отличалось от аналогичного показателя в группе тиотропия бромида + сальметерол (64,8%). Назначение флутиказона/сальметерола в дополнение к тиотропию бромида также не оказало статистически значимого влияния на частоту развития обострений ХОБЛ, но позволило улучшить функцию легких, повысить качество жизни и снизить частоту госпитализации у больных среднетяжелым и тяжелым течением ХОБЛ. Заключая, необходимо подчеркнуть, что появилось даже мнение о том, что уменьшение числа обострений и сокращение их длительности при применении тиотропия бромида позволяет замедлить прогрессирование заболевания, так как известно, что обострения в течении ХОБЛ играют большую и часто фатальную роль, ускоряя падение ОФВ1, значительно снижая качество жизни, увеличивая смертность. Возможно ли, что применение тиотропия бромида, противовоспалительное действие которого изучается, может замедлить прогрессирование ХОБЛ? Окончательно ответить на этот вопрос можно будет уже в 2008 г., когда подведут итоги 4-летнего проспективного исследования UPLIFT. Но уже сейчас можно сказать, что антихолинергические препараты играют существенную роль как в лечении, так и профилактике обострений у больных ХОБЛ [21].