Vlagalishchnaya gormonal'naya kontratseptsiya (obzor literatury)

Full Text

В настоящее время наиболее эффективным методом предупреждения нежелательной беременности является гормональная контрацепция (ГК), основанная на использование синтетических аналогов женских половых гормонов. На данном этапе развития контрацепции гормональные противозачаточные средства представлены веществами разного химического состава и отличаются формами и способами введения в организм: эстроген-гестагенные препараты с разными дозами гормонов и чистые прогестины для перорального применения, инъекционные препараты, рилизинг-системы подкожные, внутриматочные, влагалищные и трансдермальные [3, 11, 13]. Степень их предпочтения определяется такими факторами, как возрастные особенности и желание женщины, наличие генитальной и экстрагенитальной патологии, определенные жизненные и клинические ситуации (после родов, аборта) и т.д. Важными факторами также являются быстрота восстановления фертильности после отмены контрацептива, хороший контроль менструального цикла, простота и удобство применения для женщины, что в свою очередь повышает мотивацию женщины к применению контрацептивов. Комбинированные пероральные контрацептивы (КОК) являются наиболее востребованными препаратами. Несмотря на появление ряда низкои микродозированных КОК с новыми высокоселективными прогестагенами, что позволило практически исключить осложнения и значительно снизить риск развития побочных реакций, существует ряд недостатков, присущих всем пероральным препаратам, – это необходимость ежедневного приема, что требует высокой мотивации от женщины, колебание уровня гормонов на протяжении суток, желудочно-кишечные взаимодействия, эффект первичного прохождения через печень и др. [6]. Многие женщины, принимающие КОК, были бы рады появлению нового гормонального метода контрацепции, не требующего ежедневного приема, тем более что многие женщины предохраняются гормональными контрацептивами годами [25]. Как известно, гепатобилиарная система принимает активное участие в метаболизме лекарственных препаратов, в том числе и гормональных контрацептивов [6]. Выделяют две фазы метаболизма лекарственных препаратов в печени. Первая представляет собой связанные с цитохромом Р-450 окислительно-восстановительные реакции, которые модифицируют лекарственные средства; вторая – их конъюгацию водорастворимыми веществами, такими как глюкуроновая кислота, сульфаты и глутатион. Лекарственные препараты могут метаболизироваться последовательно в 1-й и 2-й фазах или только во 2-й фазе. Подавляющее большинство лекарственных средств, в том числе и КОК, характеризуются высоким печеночным клиренсом, т.е. при пероральном применении подвергаются активному метаболизму в печени и лишь затем поступают в систему кровообращения для реализации биологической активности [2]. После приема внутрь все компоненты КОК быстро и почти полностью всасываются в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ); 40% этинилэстрадиола (ЭЭ) при первичном прохождении через печень подвергается быстрому метаболизму и конъюгации. ЭЭ в виде сульфатов и глюкуронидов вновь поступает в просвет кишечника, где под воздействием микрофлоры происходит отщепление глюкуроновых и сульфатных групп, высвобождение свободного ЭЭ и повторное его всасывание (энтерогепатическая циркуляция). После связывания со специфическими глобулинами, связывающими половые гормоны, он уже поступает к органам и тканям. Все это явилось предпосылкой к созданию непероральных пролонгированных методов ГК, которые были бы лишены перечисленных недостатков. Так, в 1980 и 1990-х годах. внимание ученых стали привлекать подкожные и внутриматочные способы введения лекарственных средств, которые позволяли проводить однократную процедуру введения средства контрацепции медицинским персоналом. Были разработаны также трансдермальные системы в виде пластыря и влагалищные в виде кольца, которыми можно пользоваться без участия медицинского персонала. Одним из больших преимуществ рилизинг-систем по сравнению с пероральным приемом является отсутствие эффекта первичного прохождения через печень, что снижает вероятность системного действия и риск развития побочных реакций [8, 9]. Отсутствие суточного колебания уровня гормонов, что особенно выражено у влагалищного кольца, также способствует снижению частоты побочных реакций и повышает приемлемость методов [15]. Другими преимуществами также являются: длительная контрацепция, отсутствие необходимости ежедневного самоконтроля за использованием контрацептива. Следует отметить, что анатомо-физиологические особенности влагалища создают благоприятные условия для влагалищного пути введения разных лекарственных препаратов. Богатое кровоснабжение, иннервация и большая эпителиальная поверхность влагалища делают этот путь введения весьма перспективным и для контрацептивных гормонов. Первые попытки создания контрацептивных влагалищных колец были предприняты еще в начале 1970-х годов, и на протяжении последующих 20 лет было создано несколько типов влагалищных колец с разным содержанием эстрогенного и гестагенного компонентов, но они имели те или иные недостатки, снижающие их приемлемость. В настоящее время успешно используется в клинической практике влагалищное кольцо НоваРинг [9]. Внутривлагалищная рилизинг-система НоваРинг сконструирована в виде кольца. Кольцо очень гибкое и эластичное, диаметром 54 мм, толщиной в сечении 4 мм. Каждое кольцо содержит 2,7 мг ЭЭ и 11,78 мг этоногестрела (ЭНГ). По биологическому градиенту путем диффузии, непрерывно и строго дозированно из кольца во влагалище ежедневно выделяется 15 мкг ЭЭ и 120 мкг ЭНГ. Сочетание ЭЭ и ЭНГ обеспечивает уровень гормонов в крови, оптимальный для достижения контрацептивного эффекта. Максимальная концентрация ЭНГ в сыворотке крови определяется через 1 нед после введения НоваРинга и составляет 1700 пг/мл, а максимальный уровень ЭЭ достигается к 3-му дню и составляет 35 пг/мл. Концентрации ЭНГ и ЭЭ медленно снижаются от пиковых значений до 1400 и 18 пг/мл соответственно по истечении 3 нед использования препарата [28]. По суточному выделению ЭЭ НоваРинг соответствует микродозированным оральным контрацептивам, по составу относится к комбинированным гормональным контрацептивам [26, 28]. ЭНГ обладает высокой гестагенной активностью, является биологически активным метаболитом дезогестрела, хорошо изучен и эффективно подавляет овуляцию [19, 23]. Каждое кольцо предназначено для применения в течение одного менструального цикла, включающего 3 нед применения с последующим недельным перерывом. НоваРинг легко вводится и удаляется самой женщиной. Эластичность и мягкость кольца позволяют расположить его во влагалище соответственно индивидуальным контурам тела женщины. Поскольку средняя и верхняя трети влагалища не имеют тактильной и температурной чувствительности, при правильном введении женщина не ощущает кольцо. Механизмы контрацептивного действия НоваРинга идентичны КОК и обусловлены подавлением овуляции и повышением вязкости цервикальной слизи. Влагалищное кольцо НоваРинг подавляет овуляцию так же эффективно, как и КОК [21, 22]. Абсолютные противопоказания к применению влагалищного кольца НоваРинг (ВОЗ, 2004 г., категория IV) такие же, как и для КОК: • наличие множественных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний; • артериальная гипертония (систолическое артериальное давление – АД >160 мм рт. ст. и диастолическое АД >100 мм рт. ст.); • тромбофлебит, тромбоэмболические заболевания, нарушение мозгового кровообращения, инсульты и инфаркт миокарда (в том числе и в анамнезе); • хирургические операции с длительной иммобилизацией; • тромбогенные мутации (фактор Y Лейдена, недостаточность протеина S и др.); • заболевания клапанов сердца с осложнениями; • мигрень с неврологической симптоматикой; • сахарный диабет с сосудистыми осложнениями, в сочетании с другими сосудистыми заболеваниями или длительностью более 20 лет; • острое заболевание печени (гепатит); цирроз печени в стадии декомпенсации, опухоли печени; • маточные кровотечения неясной этиологии; • рак молочной железы в настоящее время; • кормление грудью до 6 нед после родов; • беременность; • курение (15 сигарет в день и более) в возрасте старше 35 лет. Согласно инструкции кольцо с осторожностью стоит применять при состояниях, которые затрудняют его использование (выпадение шейки матки, грыжа мочевого пузыря или прямой кишки, тяжелые хронические запоры). Контрацептивная эффективность По результатам многоцентровых исследований по изучению эффективности НоваРинга, проведенных в Европе и Северной Америке, индекс Перля составил 0,45–0,6, что соответствует общепопуляционным данным об эффективности современных комбинированных пероральных контрацептивов (КПК) [15, 26]. Влияние на менструальный цикл Стабильность менструального цикла является одним из важнейших факторов, определяющих приемлемость контрацептива. Частые ациклические кровянистые выделения при применении микрои низкодозированных КОК приводят к снижению их приемлемости или отказу от метода контрацепции [3, 11]. Весьма важным является то, что при применении кольца менструальный цикл у большинства (98,5%) пациенток сохраняется регулярным, менструальноподобные кровотечения умеренные, необильные, средняя продолжительность их составляет от 4,5 до 5,2 дня, а межменструальные кровянистые выделения встречаются крайне редко [26]. В исследовании A.Novak и его коллег у 93,8% женщин менструации стали короче, а у 93,3% пациенток отмечалось уменьшение выраженности дисменореи [24]. В сравнительном исследовании НоваРинга и КОК, содержащего 30 мкг ЭЭ и 150 мкг левоноргестрела (ЛНГ), частота нерегулярных кровянистых выделений была ниже при использовании кольца, особенно значительной эта разница была в течение 1-го цикла использования препаратов [14]. Похожие результаты были получены в сравнительном исследовании НоваРинга с КОК, содержащем 30 мкг ЭЭ и 3000 мкг дроспиренона, которое показало, что межменструальные кровянистые выделения реже встречались на фоне использования кольца. Это свидетельствует о лучшем контроле цикла у НоваРинга и, вероятно, является результатом стабильного гормонального фона [20]. Влияние на массу тела О возможном увеличении массы тела наиболее часто спрашивают женщины при консультировании по вопросам контрацепции. Этот момент, несомненно, заслуживает внимания при использовании любого гормонального контрацептива [3, 11, 13]. НоваРинг не оказывает значимого влияния на массу тела. Например, по данным многоцентрового исследования, проведенного в Европе, среднее увеличение массы тела при использовании НоваРинга в течение 1 года составило 0,84±3,8 кг, что соответствует общепопуляционным показателям у женщин, не применяющих гормональные контрацептивы [15]. В сравнительном исследовании НоваРинга и КОК, содержащего 30 мкг ЭЭ и 3000 мкг дроспиренона, не отмечалось негативного влияния обоих контрацептивов на массу тела и телосложение женщин [20]. Влияние на параметры гемостаза, углеводный и липидный обмен, АД Выбранный метод контрацепции часто предполагается использовать длительно, поэтому чрезвычайно важно, чтобы при его применении отсутствовало отрицательное влияние контрацептива на состояние гомеостаза, липидный и углеводный обмен, АД. Изучение влияния кольца на параметры гемостаза у 72 женщин репродуктивного возраста в течение 12 мес показало, что такие показатели гемостаза, как индекс активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ), активность фактора VIII, концентрация фибриногена, Хагеман-зависимый лизис эуглобулиновой фракции плазмы, тромбиновое время оставались в пределах нормы и не имели достоверно значимых колебаний [1]. Авторами не отмечено негативного влияния НоваРинг на систему гемостаза и уровень гомоцистеина в крови. Они предполагают, что отсутствие влияния контрацептива на гемостаз прежде всего связано с низкой дозой – 15 мкг ЭЭ в сутки, а также с наименьшей суточной гормональной нагрузкой в целом при его применении. Как известно, эстрогены обладают протективным действием в отношении липидного спектра крови, снижая уровень холестерина липопротеинов низкой плотности, а прогестины в силу остаточной андрогенной активности могут оказывать противоположное влияние на липидный метаболизм [2, 3]. Результаты проведенного исследования в ГУ НЦАГиП РАМН [3] свидетельствуют о том, что влияние современных КОК на липидный спектр зависит не только от их химической структуры, дозировки и способа применения, но от исходного уровня липидов у конкретной пациентки. Это определяет важность влияния факторов наследственности. При длительном применении НоваРинг не оказывает клинически значимого влияния на липидный спектр крови, уровни глюкозы крови и инсулина, что обусловлено низкой дозой ЭЭ и высокой селективностью прогестагена [17, 29]. Известно, что эстрогенный компонент КОК снижает толерантность тканей к глюкозе и резистентность к инсулину, являющемуся фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты многочисленных исследований свидетельствовали об отсутствии изменений сахарной кривой при использовании низкодозированных КОК у здоровых женщин [23]. Прогестагены повышают толерантность к глюкозе, причем степень повышения зависит от индекса селективности и дозы прогестагена: наибольшее увеличение связано с применением прогестагенов с низким индексом селективности [23]. Современные низкодозированные и микродозированные средства содержат прогестагены с высоким индексом селективности. К такими средствам относится НоваРинг, обладающий минимальным влиянием на метаболизм углеводов. При длительном применении НоваРинг не оказывает клинически значимого влияния на липидный спектр крови, уровни глюкозы крови и инсулина, что обусловлено низкой дозой ЭЭ и высокой селективностью прогестагена [17, 29]. Приемлемость влагалищного кольца и отношение женщин Приемлемость любого контрацептива определяется частотой побочных реакций при его применении. Наиболее частыми побочными реакциями при использовании КОК являются тошнота, рвота, боли в молочных железах, головная боль и др. По данным многоцентрового исследования, побочные эффекты наблюдались редко при приеме НоваРинга: тошнота у 3,2% женщин, мастодиния у 2,6%, головные боли у 5,8%, что было значительно ниже по сравнению с КОК; ощущение инородного тела отмечали всего лишь 1,8% женщин [15]. Более 95% женщин дали положительную оценку данному методу, особо отмечая простоту использования и хороший контроль цикла в процессе контрацепции [24]. Следует отметить, что экспульсии кольца встречаются крайне редко и не приводят к снижению контрацептивного эффекта, если кольцо будет сразу (в течение 3 ч) введено во влагалище. В этом состоит отличие от КОК, где в случае пропуска таблетки или возникновения рвоты может потребоваться дополнительная контрацепция. Было проведено два крупных открытых несравнительных многоцентровых исследования эффективности контроля цикла, переносимости и приемлемости влагалищного кольца в США, Канаде и европейских странах, которые охватили 2393 женщин репродуктивного возраста. Большинство (95%) женщин отметили, что процедура введения и удаления кольца является легкой; 92% женщин остались очень довольны данным методом контрацепции и могли бы рекомендовать его другим [24]. В рамках Российского исследовательского проекта под наблюдением находились 1008 женщин, использующих НоваРинг [8]. Основными преимуществами использования НоваРинга большинство женщин считали отсутствие ежедневного контроля за применением (44,5%), простоту использования (34%), эффективность метода (22%), естественность (11,9%) и хороший контроль цикла (8,7%) в процессе контрацепции. Большинство (84%) пациенток не испытывали затруднений при введении и извлечении кольца [8]. Таким образом, проведенные исследования показали, что женщинам нравится влагалищное кольцо, что в первую очередь обусловлено удобством, режимом приема (отсутствием необходимости помнить ежедневно о контрацепции) и возможностью использовать его самостоятельно (в отличие от имплантов, внутриматочных систем или депо-инъекций, введение которых требует участия обученного медицинского персонала). Влияние кольца на сексуальную жизнь С позиции комфорта не все методы контрацепции благоприятно влияют на сексуальную жизнь партнеров. Консультируя по вопросам контрацепции, важно предоставить женщине информацию о том, какое влияние может оказать контрацептив на ее сексуальную жизнь. При проведении исследований в Европе по изучению влияния ГК на состояние сексуального здоровья было установлено, что из 100 тыс. женщин, использовавших гормональные контрацептивы, только 1,7% были вынуждены отказаться от них по причине снижения либидо [10]. Однако в аналогичных исследованиях, проведенных J.Bitzer и соавт., установлено, что у 1/3 женщин на фоне приема современных гормональных контрацептивов повышалось либидо, возрастали сексуальная активность и частота половых отношений. В сравнительном исследовании отмечали активацию сексуальной функции как у женщин, так и у их партнеров при использовании влагалищного кольца. По результатам опроса, 84,6% мужчин и 65% женщин отметили положительные изменения в сексуальной сфере [5]. В другом исследовании наблюдалось значительное повышение частоты половых актов и интенсивности оргазмов, сексуального интереса, удовольствия и удовлетворенности, взаимопонимания партнеров при использовании НоваРинга [18]. Возможно, присутствие кольца во влагалище стимулирует женские фантазии, делая половой акт более волнующим, и приводит к значительному усилению сексуального интереса обоих партнеров [18, 27]. По данным A.Novak и соавт., подавляющее большинство женщин и их партнеров отметили, что кольцо не влияло на сексуальный комфорт: 84,8% женщин и 70,6% мужчин никогда или редко ощущали кольцо во время полового контакта [24]; 94,1% партнеров никогда или редко помнили о том, что женщина использует кольцо и только 5,2% часто ощущали кольцо во время полового контакта. Согласно анализу специальных опросников уровень сексуального комфорта при использовании кольца имел тенденцию к улучшению как у женщин, так и у их партнеров и был связан с длительностью использования контрацепции [24]. В ходе Российского исследовательского проекта женщинам было предложено ответить на вопросы модифицированной женской сексуальной формулы. Из них 78,5% опрошенных отметили, что НоваРинг положительно влияет на сексуальную жизнь, а 13,3% подчеркнули, что применение кольца доставляет дополнительные положительные сексуальные ощущения, улучшает частоту сексуальной активности и удовлетворенность при половом акте. Весьма интересны результаты опроса мужчин, большинство (71%) из которых не ощущали кольцо во время половых контактов, 23% ощущали НоваРинг крайне редко, 40% испытывали приятные ощущения [8]. Влияние на микробиоценоз влагалища и эпителий шейки матки Важным является отсутствие отрицательного влияния контрацептива на микробиоценоз влагалища. Результаты исследований, проведенных в 52 центрах мира (всего в динамике обследованы 2322 женщины), свидетельствуют об отсутствии изменений в цитологической картине мазков с шейки матки и микробиоценозе влагалища у большинства (97,2%) женщин, так же как и кольпоскопических изменений и данных Pap-теста [26]. Только у 5,6% женщин, использовавших НоваРинг в течение 1 года, выявлены вагиниты, что не превышает частоту данной патологии в общей популяции женщин репродуктивного возраста [26]. В сравнительном исследовании Veres и соавт. не отмечалось негативного влияния НоваРинга или КОК на микробиоценоз влагалища [30]. Напротив, в группе НоваРинга отмечено 2,7-кратное увеличение лактобактерий, продуцирующих перекись водорода [30]. В нашем исследовании, мы наблюдали повышение вагинальных выделений при использовании влагалищного кольца у большинства женщин, что чаще было связано не с воспалительной реакцией, а с местной абсорбцией эстрогенного компонента препарата и его влиянием на эпителий экзои эндоцервикса [7]. Изучалось влияние НоваРинга на микробиоценоз влагалища и местный иммунитет у 56 женщин репродуктивного возраста [4]. Выявлено увеличение обсеменения влагалищного содержимого Н2О2-продуцирующими лактобациллами на 11%. Выявлено также достоверное снижение количества патогенных микроорганизмов, особенно отдельных видов факультативно-анаэробной грамположительной микрофлоры, и тем самым улучшение показателей степени чистоты влагалищного содержимого через 6 мес контрацепции. Авторы предполагают, что увеличение количества противовоспалительных интерлейкинов в 2 раза и более (с 1653 до 3306 пг/мл) свидетельствует о стимуляции локального иммунитета за счет местного выделения гормональных компонентов препарата. Высказано предположение о том, что гормональные компоненты НоваРинга реализуют важную защитную функцию посредством следующих механизмов: повышения вязкости цервикальной слизи и ограничения прохождения патогенных микроорганизмов через цервикальный канал; активации местного иммунитета за счет увеличения количества противовоспалительных интерлейкинов, которые усиливают пролиферацию и дифференцировку В-клеток гуморального иммунитета. При изучении влияния влагалищного кольца НоваРинг на состояние слизистой оболочки влагалищной части шейки матки не обнаружено изменений цитологической и кольпоскопической картины у 55 женщин при динамическом исследовании в течение 6 мес [12]. Неконтрацептивные аспекты В проведенном исследовании эффективности использования НоваРинга у женщин с предменструальным синдромом (ПМС) наибольший благоприятный эффект кольца отмечался при обменно-эндокринной форме ПМС (ослабление симптомов ПМС составило 50%). Также ослабление симптомов ПМС отмечено при кризово-цефалгической (на 35,3%) и психоэмоциональной (на 26,7%) форме [1]. В сравнительном исследовании НоваРинга и КОК, содержащего 30 мкг ЭЭ и дроспиренон, не обнаружено различий в степени уменьшения симптомов ПМС [20]. Совместное использование других лекарственных препаратов Известно, что одновременное применение некоторых антибиотиков на фоне использования КОК приводит к снижению их контрацептивной эффективности, поэтому в таких случаях всегда рекомендуется дополнительное использование барьерных методов контрацепции. Были проведены два исследования для оценки влияния приема пероральных форм антибиотиков (амоксициллин и доксициклин) на концентрацию ЭНГ и ЭЭ в сыворотке крови, высвобождающихся из влагалищного кольца [16]. В 90% случаев доверительный интервал составил 0,80–1,25, что подтверждало отсутствие взаимодействия между амоксициллином или доксициклином и уровнем ЭНГ и ЭЭ в сыворотке крови. Таким образом, амоксициллин и доксициклин не снижают контрацептивную эффективность кольца [16]. В двух рандомизированных открытых перекрестных исследованиях изучали влияние разных форм сопутствующего антимикотического лечения на уровни в крови ЭНГ и ЭЭ, высвобождающихся из влагалищного кольца НоваРинг [31]. Результаты исследования показали, что введение разных лекарственных форм миконазола нитрата на фоне использования НоваРинга не оказывает отрицательного влияния на эффективность и переносимость кольца. Таким образом, к достоинствам контрацептива относится также возможность проведения локальной терапии вагинита без извлечения кольца. Одновременное использование тампонов не приводит к изменению высвобождения гормонов из кольца и не влияет на их абсорбцию во влагалище, а следовательно, не снижает контрацептивную эффективность НоваРинга [32]. Восстановление фертильности после отмены Отдавая предпочтение какому-либо способу контрацепции, женщина предполагает использовать его до тех пор, пока не будет заинтересована в беременности. В этом случае ее закономерно волнует быстрота восстановления фертильности после отмены контрацептива. Среднее время восстановления овуляции после отмены НоваРинга, составившее 19 дней (от 13 до 28 дней), показывает, что время восстановления фертильности после отмены НоваРинга сопоставима с таковой после приема КОК. Это свидетельствует о быстром восстановлении фертильности после отмены кольца [21, 22]. Можно выделить следующие преимущества влагалищной рилизинг-системы НоваРинг: • выделение малых доз гормонов; • отсутствие суточных колебаний гормонов в сыворотке крови; • отсутствие эффекта первичного прохождения через печень и ЖКТ; • минимальное системное влияние; • быстрое восстановление фертильности после отмены; • низкая частота побочных реакций, в том числе отсутствие влияния на массу тела; • неинвазивность метода (влагалищный); • лечебный эффект при ПМС; • удобный режим и простота применения; • положительное влияние на сексуальную жизнь партнеров. Таким образом, результаты проведенных исследований позволяют заключить, что влагалищное кольцо НоваРинг – это современный инновационный метод ГК, отвечающий всем требованиям эффективности, безопасности и приемлемости контрацептивных средств, позволяющий значительно расширить возможности современной ГК.

About the authors

N. M Nazarova

M. N Kostava

E. A Mezhevitinova

S. I Rogovskaya

References

Supplementary files