Osobennosti lecheniya anemii na preddializnykh stadiyakh khronicheskoy bolezni pochek

Full Text

Анемия является частым осложнением хронической болезни почек (ХБП) главным образом из-за утраты почек способности секретировать достаточное для стимуляции кроветворения количество эритропоэтина. Анемия может развиваться при ХБП задолго до терминальной стадии ХБП (стадия V, диализ) и затем углубляться по мере ее прогрессирования, так как сморщивание почек ведет к падению синтеза гормона роста эритроцитов – эритропоэтина в перитубулярных клетках проксимальной части нефрона [1, 2]. Снижение продукции эритропоэтина – наиболее важная причина анемии у больных ХБП с нарушением функции почек, другие факторы (укорочение жизни эритроцитов, тромбоцитарная дисфункция, обусловливающая кровоточивость, действие уремических токсинов на эритроциты, снижение уровня железа из-за неадекватного всасывания в кишечнике и гемодиализных кровопотерь, удаление при программном гемодиализе – ГД – фолиевой кислоты, индуцированный паратгормоном остеофиброз) имеют дополнительное значение [1, 3]. При развитии почечной недостаточности нарушается свойственная здоровым людям обратная линейная зависимость между уровнем плазменного эритропоэтина и концентрацией гемоглобина. В результате синтез эритропоэтина не увеличивается пропорционально тяжести анемии. Развивается неэффективный эритропоэз, сопровождающийся внутрикостно-мозговым гемолизом, сокращением средней продолжительности жизни эритроцитов [1]. Выраженность и длительность почечной анемии при ХБП во многом определяют тяжесть астенического синдрома у больных, степень переносимости ими физической нагрузки, снижение эффективности умственной деятельности, чувствительность к инфекциям и увеличивает опасность постгемотрансфузионного гемохроматоза [1, 3, 4]. Особенно велик вклад анемии в прогрессирование эксцентрической формы гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), обнаруживаемой у 45–55% больных, поступающих на лечение программным ГД и постоянным амбулаторным перитонеальным диализом (ПАПД). Выраженность ГЛЖ, определяющая степень риска летального исхода, на ГД и на ПАПД обратно пропорциональна уровню гемоглобина крови. При далеко зашедшей ГЛЖ летальность увеличена в 4 раза, риск острого инфаркта миокарда – в 3–6 раз, риск развития острой левожелудочковой недостаточности и тяжелых нарушений ритма – в 4 раза [1, 5, 6]. Ранняя, на додиализных стадиях ХБП, коррекция анемии препаратами эритропоэтина и железа улучшает качество жизни и снижает риск смерти от сердечно-сосудистых осложнений у больных с ХБП при последующем лечении программным ГД [1, 7]. Обнаружен разносторонний стимулирующий эффект препаратов эритропоэтина на пролиферацию эритроидных клеток, их созревание, скорость синтеза глобина, порфиринов, а также на утилизацию железа, скорость выхода ретикулоцитов из костного мозга в кровь и превращение их в зрелые эритроциты [1, 8]. В России препараты эритропоэтина используются с 1989 г. Наибольший опыт их применения у больных ХБП на преддиализных стадиях имеет клиника им. Е.М.Тареева [7, 10, 11]. Диагностика анемии у больных с ХБП Основной критерий диагностики анемии у пациентов с ХБП – снижение концентрации гемоглобина ниже среднего уровня на 2 стандартных отклонения (т.е. менее 95% уровня здоровых лиц) с учетом возраста и пола [1, 8]: <11,5 г/дл у взрослых женщин, <13,5 г/дл у взрослых мужчин, <12,0 г/дл у пожилых мужчин (старше 70 лет). В клинической практике редко встречаются ситуации, когда при диагностике почечной анемии необходимо определять в крови уровень эритропоэтина. Тем не менее, когда концентрация гемоглобина снижена, а функция почек изменена незначительно (скорости клубочковой фильтрации – СКФ – 60–120 мл/мин), при верификации нефрогенной анемии следует подтвердить уменьшение уровня эритропоэтина [1]. Распространенность анемии у больных на преддиализных стадиях ХБП Последние данные указывают на то, что анемия развивается уже на самых ранних стадиях ХБП. Несмотря на варьирование, чаще всего уровень гемоглобина снижается менее 11,0 г/дл на той стадии почечной недостаточности, когда СКФ уменьшается до 30 мл/мин [1, 8]. В соответствии с результатами исследования NHANES III (Third National Health and Nutrition Examination Survey) только у 1% испытуемых с СКФ>60 мл/мин была зарегистрирована анемия (критерии диагностики – концентрация гемоглобина <12,0 г/дл у мужчин и <11,0 г/дл у женщин). В то же время в группе пациентов с ХБП снижение уровня гемоглобина менее 12,0 г/дл было отмечено у 25% участников исследования с СКФ>50 мл/мин [2]. На степень выраженности анемии влияет и прогрессирование основного заболевания. Например, для больных с ревматоидным артритом характерно развитие анемии на фоне сохранной функции почек и относительная резистентность к общепринятым схемам лечения. К тому же для пациентов, принимающих (или принимавших раннее) цитостатические препараты по поводу активности системного васкулита, гломерулонефрита, характерно снижение чувствительности костного мозга к средствам, стимулирующим гемопоэз [ 11]. Влияние анемии на сердечно-сосудистую систему. Целевой уровень гемоглобина при лечении анемии Результаты исследований, проводившихся среди пациентов с ХБП, свидетельствуют об улучшении показателей сердечной деятельности с признаками регрессии ГЛЖ при повышении уровня гемоглобина c <10,0 до >10,0 г/дл [12]. Повышение либо поддержание концентрации гемоглобина на более высоком уровне способствовало обратному развитию и других симптомов анемии. Выявлено выраженное снижение увеличенного сердечного выброса при поддержании концентрации гемоглобина в физиологических пределах по сравнению с пациентами с уровнем гемоглобина 10,0–11,0 г/дл. Отмечено положительное влияние оптимизации уровня гемоглобина на показатели сердечного выброса, среди них в 55% случаев обратное развитие ГЛЖ эксцентрического типа. Среди больных ХБП в преддиализном периоде выявлено улучшение фракции выброса после повышения уровня гемоглобина с 10,5 до 13,0 г/дл как у страдающих сахарным диабетом, так и у пациентов без данной патологии [13]. Выявлено, что увеличение уровня гемоглобина с >11,0 г/дл (гематокрит >33%) до его полной "нормализации" приводит к значительному увеличению показателей качества жизни пациентов с ХБП, при этом некоторые составляющие показателя качества жизни (самочувствие, утомляемость, склонность к депрессии, толерантность к физической нагрузке) улучшались у пациентов, у которых уровень гемоглобина был максимально приближен к норме по сравнению с группой больных, имевших концентрацию гемоглобина около 11,0 г/дл [14]. В исследовании, проведенном в нашей клинике, было продемонстрировано, что достижение целевого уровня гемоглобина (12,0–12,5 г/л) позволило улучшить общее самочувствие больных ХБП III стадией, в то время как у аналогичных больных без лечения анемии самочувствие было значительно хуже и продолжало ухудшаться по мере нарастания почечной недостаточности [7]. Таким образом, поддержание гемоглобина на уровне, превышающем 10,0–11,0 г/дл и составляющем в среднем около 14,0 г/дл, приводит к улучшению качества жизни. Согласно пересмотренным Европейским рекомендациям по оптимальной практике лечения анемии у больных ХБП концентрация гемоглобина должна составлять >11,0 г/дл (гематокрит >33%); при этом данного уровня следует достигнуть в течение 4 мес от начала противоанемического лечения независимо от возраста, пола и этнической принадлежности. Пациенты с исходно крайне низкой концентрацией гемоглобина должны достичь указанного уровня как можно быстрее при ежемесячном повышении данного показателя [1]. Имеются данные, указывающие на отсутствие связи между повышением уровня гемоглобина и выраженным изменением реологии крови. На практике величина артериального давления (АД) при повышении уровня гемоглобина обычно не изменяется [8]. Влияние уровня гемоглобина на темпы прогрессирования почечной недостаточности Некоторым авторам удалось продемонстрировать благоприятные эффекты раннего применения эритропоэтина на функцию почек. Например, C.Gouva и соавт. [15] изучили эффект эритропоэтина в рандомизированном исследовании двух групп больных (88 человек с сывороточным уровнем креатинина 2–6 мг/дл и концентрацией гемоглобина 9–11,6 г/дл). Пациентам основной группы лечение эритропоэтином начинали сразу и старались добиться целевого уровня гемоглобина ≥13 г/дл, в то время как больным контрольной группы терапию проводили только при снижении уровня гемоглобина <9 г/дл. В течение в среднем 22,5 мес выявили достоверное замедление прогрессирования нефропатии у больных, получивших раннюю терапию эритропоэтином. В клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева среди больных ХБП и анемией, у которых удалось длительно (более 6 мес, чаще 12–18 мес) поддерживать целевой уровень гемоглобина, при постоянном контроле АД нами отмечено статистически значимое торможение скорости прогрессирования почечной недостаточности по сравнению с больными, которым лечение анемии не проводили [7]. Классификация препаратов рекомбинантного эритропоэтина Препараты эритропоэтина – это высокоочищенные гликопротеиды с мол. массой около 30 000 Д, синтезируемые в клетках млекопитающихся, содержащих встроенный ген эритропоэтина человека. Они состоят из полипептидных цепей (aили b-цепь) и карбогидратной части, на концах которой расположены сиаловые группы, предотвращающие инактивацию гормона. В соответствии с классификацией выделяют две группы эпоэтинов: эритропоэтины-a и эритропоэтины-b. Дарбэпоэтин-a (Аранесп) является новым стимулятором эритропоэза, который благодаря углеводному наполнителю с повышенным содержанием сиаловой кислоты имеет конечный период полураспада в 3 раза длиннее, чем эритропоэтин-a. Производится с использованием генной технологии в клетках яичников китайского хомяка (СНО-К-1). Результаты рандомизированных исследований продемонстрировали, что дарбэпоэтин-a способен эффективно купировать анемический синдром у пациентов с ХБП как при внутривенном, так и при подкожном однократном еженедельном введении в дозе 0,45 мкг/кг массы тела. Дарбэпоэтин-a в России пока не зарегистрирован. Проходит III фазу клинических исследований активатор рецепторов к эдогенному эритропоэтину Mircera. Предварительные результаты исследований показали, что оптимальным режимом введения Mircera с целью коррекции и поддержания достигнутого уровня гемоглобина является введение 1 раз в месяц подкожно. Дозу препарата подбирают в зависимости от клинического эффекта. Регистрация препарата ожидается в ближайшем будущем. Способ введения эритропоэтина В рандомизированных исследованиях среди пациентов, получающих ГД, убедительно доказано, что эритропоэтин, введенный подкожно, не уступает по эффективности внутривенно назначенному препарату, при этом стало возможно снизить дозировку эритропоэтина, что существенно уменьшило затраты на лечение [1, 8]. В результате было отмечено, что эффективная дозировка эритропоэтина-a или -b, назначаемых подкожно, на 22% меньше дозы, необходимой для внутривенного введения [1]. В рандомизированных исследованиях [1, 7, 8] показано, что при подкожном способе введения эритропоэтин-a имеет меньшую биодоступность и наибольший период полувыведения по сравнению с внутривенным путем введения. Оптимальная концентрация сывороточного железа при лечении анемии у больных ХБП Железосодержащие препараты и препараты эритропоэтина взаимодействуют в качестве синергистов. Препараты эритропоэтина стимулируют синтез примерно 2 млн новых эритроцитов в секунду. При недостатке доступного железа из костного мозга в кровь будут поступать ретикулоциты с пониженным содержанием гемоглобина. В свою очередь наличие адекватного количества доступного железа стимулирует эритропоэз и сокращает потребность в эритропоэтине [16]. Преимущества обеспечения оптимального баланса железа в организме больного с уремией наиболее ощутимы на начальном этапе терапии эритропоэтином, когда необходима коррекция уровня гемоглобина по сравнению с последующим периодом его поддержания. На данный момент опубликовано относительно немного данных, касающихся всасывания железа у пациентов с уремией. Способность к абсорбции железа из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у уремических больных может быть снижена [1, 16–18]. Однако в небольшом исследовании обнаружено, что способность к всасыванию железа у пациентов с уремией сохраняется на уровне, достаточном для компенсации его ежедневных потерь из ЖКТ и с пробами крови для лабораторных анализов [19]. Тем не менее этого недостаточно для возмещения потерь, связанных с диализом. Согласно пересмотренным Европейским рекомендациям по оптимальной практике лечения анемии у пациентов с ХБП [1] для достижения и поддержания оптимальных концентраций гемоглобина пациентам необходимо назначать железо в количестве, достаточном для обеспечения следующих пороговых значений: • концентрации ферритина в сыворотке >100 мкг/л; • процентного соотношения гипохромных эритроцитов (HRC)<10% (либо насыщения трансферрина – TSAT – более 20% или содержания гемоглобина в ретикулоцитах – CHr – более 29 пг/клетку). На практике для достижения этих минимальных рекомендуемых целевых значений необходимо у всей популяции пациентов ориентироваться на следующие показатели: • концентрацию ферритина в сыворотке – 200–500 мкг/л; • процентное соотношение гипохромных эритроцитов <2,5% (или TSAT>30–40%, или СHr около 35 пг/клетку. Предполагаемый верхний предел сывороточной концентрации ферритина для всех пациентов составляет 800 мкг/л при оптимальном уровне 200–500 мкг/л. Важно также учитывать потенцирующий эффект избыточного накопления железа в отношении частоты развития и степени тяжести инфекционных осложнений. В какой-то мере это связано с нарушением процесса фагоцитоза, однако данный вопрос до конца не изучен. Возможно, что железо не является тому причиной, так как анемия, гемотрансфузии и вторичная дисфункция селезенки также повышают риск возникновения инфекции. Поэтому больным с развившейся бактериемией рекомендуют отменять внутривенное введение препаратов железа [1, 8]. Опубликованы результаты рандомизированных контролируемых исследований, свидетельствующие о преимуществе внутривенного введения железа при лечении железодефицитной анемии у больных ХБП [13, 20]. Однако имеются данные, полученные в одном рандомизированном контролируемом исследовании, в котором не отмечено различий между внутривенным (сахарат железа 300 мг/мес) и оральным (сульфат железа 200 мг 3 раза в сутки) применением препаратов железа у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью [21]. Результаты небольшого неконтролиремого исследования у больных с уремией продемонстрировали, что интестинальная абсорбция может поддерживаться на уровне, необходимом для компенсации его ежедневных потерь из ЖКТ и с пробами крови для лабораторных анализов [22]. Подводя итоги, можно сделать вывод о том, что использование внутривенного введения железа у пациентов с ХБП, особенно у тех из них, которые получают лечение ГД и/или эритропоэтин, более эффективно, чем прием оральных препаратов железа. Однако с практической точки зрения возможность использования последних не исключается для пациентов с ХБП на преддиализном этапе. Нет однозначных рекомендаций относительно частоты назначения препаратов железа. Пациентам в преддиализном периоде ХБП и больным, получающим ПАПД, внутривенные препараты железа можно вводить с кратностью от 1 раза в неделю до 1 раза в месяц [1]. В период поддерживающей терапии эритропоэтином необходимость дополнительного введения железа возникает всего 1 раз в 3 мес. Тем не менее до сих пор не разработаны рекомендации относительно оптимальной частоты назначения препаратов железа. Это связано с явным недостатком рандомизированных контролируемых исследований, направленных на сравнение эффективности и безопасности разных режимов назначения препаратов железа. Оптимальная доза препаратов железа, вводимых внутривенно, составляет 25–150 мг/нед на протяжении первых 6 мес терапии эритропоэтином [23]. Опубликованы результаты, свидетельствующие о хорошей эффективности следующей схемы лечения пациентов на преддиализном этапе: 200 мг железа 1 раз в неделю в течение 5 нед [20]. Авторы большинства исследований пришли к выводу о том, что использование более высоких доз внутривенных препаратов железа дает лучшие результаты. Однако назначение высоких доз внутривенных препаратов железа является небезопасным и может привести к повреждению тканей депозитами железа, обострению заболеваний, связанных с оксидативным стрессом и предрасполагает к развитию инфекций. Считается целесообразным систематически контролировать сывороточный уровень ферритина у пациентов, получающих внутривенные препараты железа, и отменять лечение при превышении концентрации ферритина более 800 мкг/л [1]. Фазы лечения анемии у больных ХБП Лечение анемии с использованием эритропоэтина обычно состоит из двух фаз: начальной фазы коррекции и следующей за ней фазы поддерживающей терапии [1, 8]. Оптимальная частота назначения эритропоэтина в эти фазы лечебного процесса четко не определена. Эритропоэтин-a и эпоэтин-b характеризуются относительно коротким периодом полувыведения и в большинстве случаев назначаются 2–3 раза в неделю. Также предполагалось назначение этих двух типов эритропоэтина с кратностью 1 раз в неделю. Однако было высказано предположение о том, что при такой схеме эффективность пиковой концентрации окажется непродолжительной вследствие быстрого насыщения рецепторов к эритропоэтину клетокпредшественников эритроцитов в костном мозге, и к тому моменту, когда рецепторы вновь станут свободными, сывороточный уровень эритропоэтина окажется низким [1]. В последнем метаанализе рандомизированных исследований, в которых изучались кратность и пути введения эритропоэтина у пациентов на ГД, не выявлено существенных различий между эффективностью терапевтических схем, предполагающих подкожное введение данного препарата 1, 2 и 3 раза в неделю [24]. Эритропоэтин удобно назначать подкожно как пациентам в додиализном периоде ХБП, так и больным на ПАПД или перенесшим трансплантацию почки [1, 8]. Однако оптимальная частота его назначения четко не определена. В некоторых исследованиях эритропоэтин способен эффективно купировать антианемический синдром у пациентов с ХБП, больных, получающих ПАПД либо перенесших трансплантацию почки, при его назначении подкожно 3 раза в неделю на протяжении фазы коррекции и 1 раз в неделю в фазу поддерживающей терапии [1]. Однако для определения оптимальной кратности подкожного назначения эритропоэтина в данных группах пациентов необходимы дополнительные исследования. Скорость повышения концентрации гемоглобина на начальном этапе терапии должна составлять 1–2 г/дл в месяц. Изменение уровня гемоглобина менее чем на 1 г/дл указывает на необходимость поэтапной еженедельной коррекции дозы эритропоэтина на 25% в большую или меньшую сторону. Скорость увеличения концентрации гемоглобина >2 г/дл в месяц нежелательна. В этом случае необходимо снижение общей недельной дозы эритропоэтина на 25–50% либо временная отмена препарата. На протяжении фазы коррекции уровень гемоглобина следует определять каждые 2–4 нед [1, 8]. На протяжении фазы поддерживающей терапии при стабилизации уровня гемоглобина концентрацию его следует определять каждые 1–2 мес; у пациентов с ХБП, не получающих диализ, вероятно, возможно и более редкое изменение уровня гемоглобина. В проводимых ранее контролируемых исследованиях частота повышения АД и (или) увеличение потребности в антигипертензивных препаратах у пациентов, получавших эритропоэтин, была на 4,9–21% выше, чем в группах контроля [25–27]. На преддиализном этапе уровень диастолического давления был выше у тех пациентов, у которых достигался более высокий целевой уровень гемоглобина по сравнению с больными той же категории, но с обычными значениями концентрации гемоглобина [26]. По нашим данным, при наличии факторов риска систолической артериальной гипертензии дозу эритропоэтина следует повышать не чаще 1 раза в 1 мес и не более чем на 20 ЕД/кг массы тела, чтобы ежемесячный прирост гемглобина был ниже 1 г/дл (соответственно, прирост гематокрита не более 0,5%). Эритропоэтин-b хорошо переносился больными, серьезных осложнений при его применении нами не отмечено, терапию этим препаратом не пришлось отменять из-за неконтролируемой артериальной гипертензии. Коррекция АГ с помощью увеличения дозы или изменения спектра антигипертензивных препаратов (препаратами выбора были блокаторы кальциевых каналов) проводилось у 30% больных [7]. В основе повышения АД у больных ХБП лежит недостаточная эффективность механизма гипоксической вазодилатации, что характеризуется преобладанием вазоконстрикторных факторов, повышением высвобождения эндотелина и вазоконстрикторных простаноидов, увеличением чувствительности рецепторов к норадреналину и снижением активности NO-синтазы. Особенности лечения анемии хронических заболеваний (АХЗ) у больных с почечной недостаточностью на преддиализном этапе Выраженность анемии, особенно на ранней стадии ХБП (СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м2) зависит от первичного заболевания почек. Как свидетельствуют наш опыт и данные литературы, у пациентов болезнями соединительной ткани (системная красная волчанка, системные васкулиты) с ХБП III–IV стадии анемия характеризуется более тяжелым течением и более ранним развитием гипоферремии [11, 28]. Ведущее значение "воспалительного" (цитокинмедиированного) механизма в развитии анемии у больных системными заболеваниями подтверждается многими авторами [11]. Частота и тяжесть анемии у этих больных прямо коррелируют как со стадией поражения почек, так и с активностью предрасполагающего заболевания. Характерным признаком анемии у больных системными заболеваниями с ХБП III–IV стадии является низкое содержание ретикулоцитов в связи с нарушением созревания эритроцитов из-за цитокинового блока, ведущего к недостаточности реакции эритропоэтиновых предшественников на стимуляцию эритропоэтином [11]. Эффект эритропоэтина при АХЗ ассоциируется с уменьшением антипролиферативного действия цитокинов одновременно с улучшением усвоения железа и активацией биосинтеза гема в эритроидных клетках-предшественницах. По нашим данным, для лечения анемии у больных ХБП при системных заболеваниях необходимы дозы эритропоэтина-b, в 2 раза превышающие те, которые используются у аналогичных больных с первичным гломерулонефритом. Как свидетельствуют наш опыт и данные литературы [1, 7, 11], назначение железа внутрь при АХЗ малоэффективно вследствие нарушения всасывания Fe2+ в двенадцатиперстной кишке. Вместе с тем назначение железа показано у больных АХЗ, особенно при терапии препаратами эритропоэтина вследствие активации эритропоэза, что сопровождается уменьшением уровня сывороточного ферритина на 50–70% по сравнению с исходным уровнем. Для восполнения относительного или абсолютного дефицита железа при АХЗ эффективны лишь препараты железа, вводимого парентерально. По данным литературы [1, 8, 11], лечение эритропоэтином и железом больных системными заболеваниями с ХБП III–IV стадии не только повышает уровень гемоглобина, но и ведет к снижению активности системного заболевания, объяснимого с точки зрения вмешательства эритропоэтина в трансдукцию цитокинового сигнала. Следует отметить, что у больных ХБП на додиализном этапе и активностью системного заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системный васкулит и др.) характерны нарушения нутритивного статуса с уменьшением выработки эритропоэтина соответственно снижению основного обмена. У таких больных анемия может иметь мультифакторный генез (сочетание воспаления, белково-энергетической недостаточности, уменьшения массы почечной ткани и, соответственно, продукции эритропоэтина). У больных ХБП при нарушениях нутритивного статуса возможны также дефицит железа и авитаминозы (снижение сывороточных концентраций фолиевой кислоты и витамина В12), но выявить их при первичном обследовании удается не всегда. Диагностика и лечение анемии у данных больных до настоящего времени не определены.

About the authors

Yu. S Milovanov

References

Supplementary files