Piaskledin – khondroprotektivnyy preparat s antitsitokinovoy aktivnost'yu

Full Text

Остеоартроз является гетерогенной группой заболеваний суставов различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими и клиническими признаками. В основе этого заболевания лежит нарушение равновесия между анаболическими и катаболическими процессами в тканях сустава, прежде всего, в гиалиновом хряще – главном плацдарме патологических изменений. Помимо гиалинового хряща при остеоартрозе наблюдается заинтересованность и других тканей сустава, в частности синовиальной оболочки, субхондральной кости, суставной капсулы, внутрисуставных связок и околосуставных мышц. Хотя остеоартроз рассматривается в качестве основного дегенеративного заболевания суставов, для него характерно персистирующее воспаление, которое приводит к развитию рецидивирующего вторичного (реактивного) синовита, хондрита и остеита. Воспалительный процесс в тканях сустава в свою очередь способствует прогрессированию морфологических изменений, в том числе и структурных изменений гиалинового хряща. Истинную распространенность остеоартроза трудно оценить. При этом заболевании нет параллелизма клинической симптоматики с данными рентгенографии суставов, магнитно-резонансной томографии, ультразвуковыми методами, а также с морфологическими показателями, полученными при биопсии синовиальной оболочки или артроскопии. Так, хорошо известно, что многие рентгенопозитивные больные не имеют клинических симптомов. Но, несомненно, остеоартроз лидирует по своей распространенности среди других ревматических болезней и его распространенность имеет тенденцию к увеличению [1]. В целом он встречается у 10% населения, при этом 50% населения старше 50 лет имеют клинические и/или рентгенологические симптомы остеоартроза. В возрасте старше 70 лет рентгенологические признаки остеоартроза находят у 90% женщин. При этом заболевании прежде всего поражаются «нагрузочные» (коленные и тазобедренные) суставы, что значительно ухудшает качество жизни больных и представляет серьезную социально-экономическую проблему. Остеоартроз коленных суставов является основной причиной функциональной недостаточности опорно-двигательного аппарата у лиц пожилого и старческого возраста. Хотя развитие остеоартроза непосредственно не влияет на жизненный прогноз, он является одной из основных причин преждевременной потери трудоспособности и инвалидности, уступая в этом отношении только ишемической болезни сердца [2]. По данным ВОЗ, только остеоартроз коленных суставов находится на четвертом месте среди основных причин нетрудоспособности у женщин и на восьмом – у мужчин. Существует интересная точка зрения, согласно которой у женщин наблюдается снижение продолжительности жизни по мере увеличения числа пораженных суставов, хотя эти данные требуют дальнейшего детального изучения. В настоящее время расшифрованы основные молекулярные механизмы первичного остеоартроза. В инициации патологических изменений при первичном остеоартрозе и их прогрессировании решающее значение придается гиперпродукции хондроцитами и другими клетками металлопротеиназ (МП), включая коллагеназы (МП-1, 8, 13), аггрекеназы (ADAM-TS4 и TS5), стромелизин-1 (МП-3) и желатиназы (МП-2, 9) [3]. В этом процессе участвует интерлейкин-1 β (ИЛ-1 β ), который экспрессируется в пораженном остеоартрозом хряще и стимулирует выработку МП [4]. Кроме того, этот цитокин непосредственно влияет на темпы хрящевой деструкции, ингибируя синтез компонентов матрикса (аггрекана и коллагена II типа) и стимулируя продукцию провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8). В сложном многоступенчатом каскаде различных изменений задействованы также простагландин Е 2 , оксид азота и другие биологически активные вещества. Приведенные нарушения способствуют недостаточному синтезу хондроцитами протеогликанов и фрагментации протеогликановых агрегатов, т.е. основных составляющих патологических нарушений при остеоартрозе. Уточнение отдельных сторон патогенеза остеоартроза дает основания к разработке не только симптомомодифицирующих, но и структурно-модифицирующих (хондропротективных) препаратов, активно воздействующих на течение этого заболевания и темпы его дальнейшего прогрессирования. Такая постановка вопроса правомочна, так как хондроциты способны синтезировать межклеточный матрикс у больных с далеко зашедшей стадией остеоартроза [3]. Эффективная хондропротективная терапия предусматривает стимуляцию хондробластами и хондроцитами синтеза макромолекул межуточного вещества гиалинового хряща, в частности протеогликанов и коллагеновых волокон, снижение активности МП и провоспалительных цитокинов, активацию анаболических процессов в матриксе хряща и создание предпосылок для формирования устойчивого хряща, увеличение резистентности хондроцитов к воздействию провоспалительных цитокинов к большинству нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Для структурной модификации хряща предложено большое количество различных препаратов. Широкое применение нашли структурные аналоги хряща, к которым относятся прежде всего глюкозамин сульфат и хондроитин сульфат. В долгосрочных контролируемых рандомизированных исследованиях доказано их структурно-модифицирующее действие. Все большее применение находят комбинированные препараты, в состав которых помимо хондроитина сульфат входят глюкозамина сульфат или глюкозамина гидрохлорид. Интересным препаратом является диацериин, терапевтический потенциал которого осуществляется посредством ингибиции ИЛ-1. Препараты гиалуроновой кислоты не только улучшают механическую функцию пораженных суставов, но и тормозят дальнейшее прогрессирование. Согласно рекомендациям ЕULAR 2003 г., основанных на мнении 23 экспертов, только 5 препаратов обладают структурно-модифицирующими свойствами, а именно: глюкозамин сульфат, хондроитин сульфат, диацериин, гиалуроновая кислота, а такженеомыляющие соединения авокадо и сои [5]. Что же касается других препаратов, относящихся к хондропротекторам, то для них в той или иной степени присущ анальгетический и противовоспалительный эффекты, но их влияние на темпы прогрессирования остеоартроза остается спорным. Таблица 1. Биологические эффекты Пиаскледина (неомыляющие соединения авокадо и бобов сои) Повышает экспрессии трансформирующих факторов роста (TGF β 1 и TGF β 2 ) Повышает экспрессию ингибитора активации плазминогена-1 (РАI-1) Стимулирует синтез протеогликанов Ингибирует ИЛ-1 Угнетает синтез хондроцитами коллагеназы, стромелизина Ингибирует стимулирующее действие ИЛ-1β на экспрессию ИЛ-6, ИЛ-8 и простагландина E2 (PgE2) Угнетает ИЛ-1β-стимулированный синтез металлопротеиназ (коллагеназы и стромелизина) хондроцитами Стимулирует синтез коллагеновых волокон в культуре хондроцитов Обладает превентивным действием на развитие экспериментального (посттравматического) остеоартроза у экспериментальных животных Одним из структурно-модифицирующих препаратов, как уже было сказано, является Пиаскледин. Он представляет собой неомыляющие соединения авокадо и бобов сои в соотношении 1/3:2/3, полученные из экстрактов масел этих продуктов после предварительного гидролиза [6]. Одним из основных механизмов действия Пиаскледина является его влияние на экспрессию цитокинов [3–8]. Препарат ингибирует ИЛ-1, предотвращая повреждающее действие его на хондроциты и синовиоциты, стимулирует синтез коллагена и синтез протеогликанов. Он угнетает ИЛ-1 β -cтимулированный синтез МП (коллагеназа и стромелизин) хондроцитами, экспрессию ИЛ-6 и ИЛ-8, а также простагландина Е 2 , что предполагает как его антикатаболическое влияние на матрикс хряща, так и ингибицию «вторичного» воспаления в тканях сустава, а именно в синовиальной оболочке, энтезах, субхондральной кости и непосредственно в гиалиновом хряще. В эксперименте было отмечено, что неомыляющие соединения сои и авокадо оказывают превентивное действие на развитие посттравматического остеоартроза и могут стимулировать процесс восстановления хряща (табл. 1). Однако помимо влияния на синтез и высвобождение провоспалительных цитокинов, простагландинов и активных форм кислорода, что присуще и некоторым другим структурно-модифицирующим препаратам, Пиаскледин имеет и свои характерные особенности фармакологической направленности. В частности, он повышает экспрессию трансформирующего фактора роста β 1 (TGF- β 1 ), трансформирующего фактора роста β 2 (TGF- β 2 ), а также ингибитора плазминогена-1 (PAI-1) [6]. Трансформирующие факторы роста являются цитокинами, которые синтезируются хондроцитами и остеобластами. Они активно влияют на синтез макромолекул межклеточного вещества суставного хряща – протеогликанов и коллагена второго типа. С одной стороны, TGF- β обладает анаболическим эффектом и является одним из самых мощных стимуляторов синтеза матрикса суставного хряща, с другой – он тормозит его деградацию, блокируя экспрессию тканевых и плазменных МП и угнетая экспрессию рецепторов, чувствительных к ИЛ-1. Что касается PAI-1, то он снижает продукцию плазминогена, который опосредованно принимает участие в повреждении хряща путем стимуляции МП (коллагеназ), а также путем прямого воздействия на хрящ посредством активации деградации протеогликанов. Симптомомодифицирующий эффект Пиаскледина доказан результатами многочисленных контролируемых исследований [9–11]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролированном многоцентровом исследовании 164 больных с остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов получали стандартную дозу препарата (300 мг/сут) [7]. Длительность терапии составляла 6 мес, затем больных наблюдали еще в течение 2 мес. На фоне проводимой терапии отмечено достоверное снижение интенсивности боли в суставах и функционального индекса (в 1,58 и 1,42 раза соответственно), а также достоверное улучшение глобальной оценки пациентом своего состояния. Так, 57% больных основной группы смогли отказаться от НПВП в связи со значительным уменьшением интенсивности болей в суставах или их полным прекращением. В этом исследовании более значимый положительный эффект терапии наблюдали у больных с коксартрозом, а не с гонартрозом. Достигнутая положительная динамика основных клинических показателей заболевания продолжала держаться еще в течение 2-месячного периода наблюдения, что подтверждает наличие у него последействия и еще более доказывает влияние Пиаскледина на интимные механизмы развития остеоартроза. Аналогичный симптомомодифицирующий эффект был получен и в исследовании, проведенным F. Вlotman и соавт. [10]. В этом исследовании выявлена более яркая динамика cубъективной симптоматики остеоартроза, включая и функциональный индекс Лекена, что позволило в большинстве случаев отменить ежедневный прием НПВП. В исследовании Т.Аppelbооm и соавт. приводится сравнительный анализ эффективности и переносимости Пиаскледина у 260 больных с гонартрозом [11]. Длительность терапии составила 3 мес. Эффективность Пиаскледина оказалась примерно одинаковой при приеме 300 и 600 мг/сут и достоверно выше по сравнению с плацебо. На фоне приема Пиаскледина удалось снизить наполовину и более суточное потребление НПВП у 71% больных, причем этот показатель оказался одинаковым у больных, принимавших как 300, так и 600 мг/сут. Переносимость двух доз Пиаскледина была хорошей и схожей с переносимостью плацебо. Эти данные демонстрируют не только отчетливый симптомомодифицирующий эффект неомыляющих соединений авокадо и сои, но и целесообразность применения низких доз препарата. Следует отметить и хорошую переносимость Пиаскледина. Нежелательные явления ограничиваются диспепсическими нарушениями и болями в верхней половине живота, которые развиваются в основном в первые 1–1,5 мес его приема, причем общее их число примерно такое же, как и при приеме плацебо. В редких случаях возможно появление чувства разбитости, общей слабости, головной боли, кожной сыпи. Однако эти побочные реакции могут быть связаны не с Пиаскледином, а с приемом НПВП или анальгетиков, которые назначают больным при апробации Пиаскледина или другого противоартрозного препарата. Анализ данных 4 рандомизированных испытаний, в которых принял участие 421 больной, доказал высокую безопасность Пиаскледина. Частота нежелательных явлений колебалась от 9 до 15%. Чаще всего наблюдалась желудочно-кишечная токсичность, которая проявлялась болями в верхней половине живота, тошнотой, диареей, вздутием живота, но только 13 (3%) из 421 пациента прекратили лечение в связи с развитием нежелательных явлений. Структурно-модифицирующий эффект Пиаскледина отчетливо продемонстрирован результатами многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебоконтролированного исследования, которое полностью соответствовало строгим требованиям, предъявляемым к таким работам [12]. В исследование были включены 163 больных с одно- или двусторонним коксартрозом I–III cтадии по Kellgren и Lawrence. У всех больных была постоянная боль в тазобедренных суставах на протяжении минимум 6 мес и альгофункциональный индекс 4 и более. Основным критерием включения являлось сужение щели тазобедренных суставов по данным рентгенографии таза. Все больные были разделены на 2 группы. Больные 1-й группы, которая включала 85 человек, принимали 300 мг/сут на протяжении всего периода исследования, а остальные 78 человек составили контрольную группу и принимали плацебо. Больные как основной, так и контрольной групп могли использовать НПВП по собственному усмотрению при наличии болей в суставах. Исследуемые группы больных были сопоставимы по возрасту, полу, массе тела, росту, стадии остеоартроза, длительности заболевания, индексу Лекена, выраженности спонтанной боли. В обеих группах в целом не было выявлено существенного различия в динамике сужения суставной щели – наиболее важного показателя структурно-модифицирующей активности изучаемого препарата. Однако при детальном анализе выяснилось, что результаты этого исследования тесно связаны с рентгенологической картиной остеоартроза. У больных, у которых ширина суставной щели к началу терапии была менее 2 мм, лечение Пиаскледином способствовало ежегодному сужению суставной щели на 0,24 мм, в то время как в контрольной группе этот показатель составил 0,47 мм. Таким образом, по данным литературы, Пиаскледин обладает достоверной симптомомодифицирующей и структурно-модифицирующей активностью у больных остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов, особенно при длительном его применении, как это доказано и для других противоартрозных препаратов. В нашей стране аналогичных исследований ранее не проводилось. Нами проведено изучение влияния Пиаскледина на основные проявления остеоартроза, а также его переносимость и безопасность в открытом рандомизированном исследовании в двух параллельных группах. В зависимости от проводимой терапии все больные были разделены на две группы по 46 больных в каждой. В 1-ю (основная) группу вошли больные, которые наряду со стандартной дозой Пиаскледина 300 мг/сут (1 капсула во время еды) принимали НПВП. Больным 2-й (контрольная) группа проводили лечение только НПВП. По условиям испытания больные 1 и 2-й групп принимали любые НПВП, но эквивалентные 100 мг диклофенака. Чаще всего применяли диклофенак, реже – ибупрофен, нимесулид, мелоксикам и еще реже – другие препараты. В исследование были включены амбулаторные или стационарные больные любого возраста с первичным (идиопатическим) остеоартрозом коленного или тазобедренного сустава, а также с полиостеоартрозом. У всех больных наблюдали клинически значимые проявления заболевания, при этом интенсивность боли в суставах составляла не менее 30 мм по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), а индекс тяжести гонартроза или коксартроза соответствовал 5 баллам и более по Лекену. Кроме того, у всех больных была необходимость в применении НПВП на протяжении последнего месяца. Критерием включения также являлось прекращение приема любых препаратов с хондропротективной активностью за 3 мес до начала исследования. Критерии исключения: вторичный остеоартроз, клинически латентное течение заболевания, наличие обострения язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, гепатоцеллюлярная или почечная недостаточность, а также тяжелое течение других острых и хронических заболеваний. Оценку эффективности проводимой терапии осуществляли путем определения интенсивности болей в пораженном суставе при нагрузке и в покое, интенсивности утренней скованности, функционального индекса Лекена. В каждом конкретном случае оценивали глобальную оценку своего состояния пациентом и глобальную оценку состояния больного врачом. У всех больных изучали суточную потребность в НПВП. Приведенные параметры патологического процесса определяли до лечения, спустя 3 и 6 мес от начала проводимой терапии. Больные основной и контрольной групп были рандомизированы по основным параметрам заболевания, в частности по полу, возрасту, длительности заболевания, локализации процесса, рентгенологической стадии остеоартроза (табл. 2). Однако по некоторым показателям полной рандомизации не было. Так, в 1-й группе оказалось больше больных с генерализованным остеоартрозом и явлениями синовита, в то время как во 2-й группе преоблада ли больные с гонартрозом и с более длительным периодом последнего обострения. Наличие вторичного (реактивного) синовита позволяло более адекватно оценить противовоспалительный эффект Пиаскледина. Помимо остеоартроза у исследуемых больных наблюдали и другие заболевания, позволившие оценить влияние Пиаскледина на их течение. У больных основной группы наиболее часто встречался хронический гастрит или язвенная болезнь вне обострения (9 больных), реже – гипертоническая болезнь (7) и ишемическая болезнь сердца (6) и еще реже – другие хронические заболевания органов пищеварения (колит, холецистит). У 1 больной имел место хронический пиелонефрит. На фоне лечения Пиаскледином у больных остеоартрозом наблюдали уменьшение выраженности боли в покое, нарастающее по мере увеличения длительности приема препарата (рис. 1). К 3-му месяцу непрерывной терапии уменьшение ин тенсивности боли было статистически значимым только у больных основной группы, которые принимали НПВП вместе с изучаемым препаратом. К концу 6-го месяца терапии интенсивность боли в покое в основной группе уменьшилась в 3,5 раза, а в контрольной – только в 1,9 раза. Более отчетливая направленность отмечена у такого показателя, как боль при движении (рис. 2). Уже к концу 1-го месяца получено достоверное снижение интенсивности боли у больных, которые принимали Пиаскледин и НПВП, в то время как у больных на фоне только НПВП достоверных различий не было выявлено в течение всего 6-месячного периода лечения. К концу 6-го месяца в 1-й группе интенсивность боли при движении снизилась с 63,7 до 23,4 мм по ВАШ, а во 2-й – с 57,3 до 35,8. Менее отчетливая положительная динамика получена в отношении интенсивности утренней скованности (рис. 3). К концу 3-го месяца терапии этот показатель заметно снизился по сравнению с исходным, причем в большей степени в контрольной группе, чем в основной. К концу лечения интенсивность утренней скованности наросла как в 1-й, так и во 2-й группах, что не коррелировало с динамикой других основных показателей остеоартроза. Это позволяет предполагать, что ригидность у лиц пожилого и старческого возраста далеко не всегда обусловлена имеющимся остеоартрозом. Интересные данные получены о влияния проводимой терапии на функциональный индекс Lequesne (рис. 4). К 3 и 6-му месяцам терапии этот показатель претерпел достоверную положительную динамику (9,7, 4,5 и 3,7). Уже к 3-му месяцу у больных основной группы индекс тяжести остеоартроза, как коленного, так и тазобедренного суставов, снизился более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем, а к концу 6-го месяца – почти в 3 раза. Менее отчетливую положительную динамику наблюдали в контрольной группе, где она оказалась статистически недостоверной. Снижение выраженности основных симптомов остеоартроза позволило постепенно снизить потребность в НПВП у больных, которые лечились Пиаскледином (табл. 3). К концу 1-го месяца лечения суточную дозу НПВП удалось уменьшить у небольшого числа больных, в то время как спустя 3 мес суточная потребность снизилась более чем в 2 раза, а после завершения терапии – в 3 раза. Интересно, что 9 из 43 больных за этот же период полностью прекратили прием НПВП без последующего обострения заболевания. Полученные результаты нашли свое отображение в анализе эффективности лечения по оценке пациента и врача (рис. 5, 6). Терапия Пиаскледином, по мнению больных, в 58% случаев привела к значительному улучшению и у 11,6% – к улучшению. Полное исчезновение клинической симптоматики остеоартроза отметили 16,3% больных. Глобальная оценка эффективности терапии, по мнению врачей, показала в целом такие же результаты. В частности, у 16% больных наблюдали полное разрешение субъективных и объективных симптомов остеоартроза, включая и разрешение вторичного (реактивный) синовита. Значительное улучшение и улучшение отмечено у 74,4% больных, и только у 9,3% не было существенных положительных сдвигов в клинической картине заболевания. Нежелательные явления были выявлены у 8 из 46 больных, которые лечились Пиаскледином в сочетании с НПВП, и у 12 больных, которые получали терапию только НПВП. В основной группе наиболее часто наблюдали боли в животе (4 больных) и нарушение стула (2), а также тошноту и чувство жара. Нежелательные явления отмечены только в начале терапии и носили преходящий характер. Прекращение лечения из-за непереносимости Пиаскледина не потребовалось. В контрольной группе на фоне изолированного приема НПВП нежелательные явления наблюдали у 12 больных, они сопровождались прежде всего симптомами желудочной и кишечной диспепсии. У больных 1-й группы за весь период лечения не наблюдали обострений хронических заболеваний, включая гипертоническую болезнь и болезни желудочно-кишечного тракта. Переносимость Пиаскледина оценили как отличную 84,7% пациентов, хорошую – 8,7% и удовлетворительную – только 6,6%. Таким образом, Пиаскледин является новым перспективным медленнодействующим препаратом в терапии остеоартроза. Он относится к модификаторам биологического ответа и обладает уникальным механизмом действия. Пиаскледин способствует значительному уменьшению болей в пораженных суставах как в покое, так и при нагрузке, разрешению синовита, снижению индекса тяжести гонартроза и коксартроза, сохранению функциональной активности пораженных суставов. Препарат характеризуется хорошей переносимостью и высокой безопасностью. Небольшое число нежелательных явлений при его приеме наблюдаются на первом этапе лечения и в дальнейшем полностью купируются без изменения программы лечения. Особый механизм действия Пиаскледина, высокая эффективность его, удобство применения и хорошая переносимость позволяют рекомендовать этот препарат при лечении остеоартроза в качестве эффективного средства, обладающего хондропротективными свойствами. Это положение основывается как на собственных результатах, так и на данных литературы по длительному лечению больных остеоартрозом, в которых убедительно продемонстрировано не только симптомомодифицирующее, но и структурномодифицирующее действие Пиаскледина. Эти данные подтверждены многочисленными контролированными исследованиями, полностью отвечающие современным требованиям, предъявляемым к противоартрозным лекарственным препаратам с позиций доказательной медицины (категория доказательности 1В).

About the authors

V. V Badokin

References

Supplementary files