Osteoporoz: rol' alendronata v lechenii i profilaktike zabolevaniya

Full Text

Остеопороз – одно из наиболее распространенных заболеваний среди пожилых людей, характеризующееся хрупкостью скелета вследствие низкой массы кости и ее микроархитектурных изменений. В России проведенные эпидемиологические исследования показали, что в возрасте 50 лет и старше он встречается у 30,5–33,1% женщин и у 22,8–24,1% мужчин, следовательно, одна из трех женщин и один из пяти мужчин этой возрастной группы страдают остеопорозом. Клиническими проявлениями остеопороза являются переломы костей, среди которых превалируют переломы в области бедра, позвонков и запястья, возникшие при минимальной травме или спонтанно. При обследовании населения 16 городов России обнаружено, что у 24% женщин и 13% мужчин в возрасте 50 лет и старше отмечался по крайней мере один клинически выраженный перелом. Остеопоротические переломы ассоциируются с болью, нарушением подвижности, невозможностью самообслуживания, а следовательно, ухудшением качества жизни, нетрудоспособностью, потерей возможности вести независимую жизнь и, безусловно, повышением показателей смертности [1]. В настоящее время выделяют два основных типа остеопороза – первичный и вторичный. К первичному остеопорозу относят возрастзависимые потери костной массы и остеопатии неясного генеза (идиопатический, ювенильный). Вторичный остеопороз можно разделить на две большие подгруппы: остеопороз, обусловленный основным заболеванием, например ревматоидным артритом, и остеопороз, возникший в результате проводимого лечения (ятрогенный). В первом случае необходимо установить основное заболевание, симптомом которого является остеопороз, во втором должна быть проанализирована терапия, которая, возможно, привела к его развитию. Наиболее часто встречается первичный остеопороз, который делится на постменопаузальный и сенильный. Постменопаузальный остеопороз связан с ускоренной потерей костной массы у женщин после прекращения менструаций, причина его развития – дефицит эстрогенов. Происходит резкое снижение и через 3–5 лет постменопаузы практически полностью прекращение секреции половых гормонов яичниками. Наиболее выраженные изменения на фоне дефицита эстрогенов происходят в трабекулярной кости. Активация костного обмена на тканевом уровне характеризуется увеличением количества активированных единиц костного ремоделирования, наряду с увеличением резорбции возрастает и формирование костной ткани, однако оно не может полностью компенсировать резорбцию, вследствие чего увеличивается нестабильность костной трабекулярной архитектоники, что приводит к повышенному риску развития переломов трабекулярных костей. Сенильный остеопороз характеризуется пропорциональными потерями трабекулярной и кортикальной кости. Основными причинами развития сенильного остеопороза у лиц обоих полов являются снижение потребления кальция, нарушение его всасывания в кишечнике и дефицит витамина D, что может приводить к вторичному гиперпаратиреозу и вследствие этого ускорению костного ремоделирования. Одним из факторов, влияющих на развитие сенильного остеопороза, считают снижение физической активности в пожилом возрасте. Необходимо подчеркнуть, что в процессе старения организма взаимодействие гормонов с факторами роста и другими цитокинами, влияющими на остеобластогенез, подвергается существенным изменениям, а активность многих локальных факторов снижается. Гистоморфометрические исследования показали значительное уменьшение количества остеобластов у данных больных, а также замедление процессов ремоделирования (снижение остеобластогенеза и остеокластогенеза, уменьшение продолжительности жизни остеоцитов). Выявление при денситометрическом обследовании низкой минеральной плотности костной массы (МПК), одного из ведущих факторов риска остеопороза, а также наличие в анамнезе низкотравматичных переломов требуют проведения лечебных мероприятий, направленных в первую очередь на снижение риска переломов. При невозможности провести денситометрию врач может заподозрить остеопороз при выявлении у пациента факторов риска (семейный анамнез остеопороза или переломов у родственников I степени родства, ранняя менопауза, прием глюкокортикоидов, длительная иммобилизация или низкая физическая активность, курение и злоупотребление алкоголем, недостаточное потребление кальция и витамина D). При осмотре должны настораживать низкая масса тела, уменьшение роста на 2,5 см в течение 1 года и более чем на 4 см по сравнению с 20–25-летним возрастом, появление кифоза позвоночника. Профилактическое лечение следует начинать женщинам в постменопаузе, имеющим 2 фактора риска и более. Лечение остеопороза представляет непростую задачу, так как он диагностируется достаточно поздно, когда уже имеются переломы разной локализации, часто обнаруженные случайно. Результаты проведенного нами пилотного исследования по использованию противоостеопоротических препаратов свидетельствуют о том, что около 30% пациенток, у которых в анамнезе были переломы после 50 лет или диагностирован остеопороз, никогда не получали терапии или она была кратковременной. В то же время лечение должно быть продолжительным, поскольку эффект может проявиться через длительный срок. Целью лечения является замедление, а если это возможно, прекращение потери костной массы, предотвращение переломов костей, улучшение состояния больного, уменьшение болевого синдрома, улучшение качества жизни. Терапия остеопороза включает этиологическое (лечение основного заболевания при вторичном остеопорозе), патогенетическое (подавление повышенной костной резорбции, стимуляция костеобразования или нормализация обоих процессов костного ремоделирования); симптоматическое (обезболивающая терапия) лечение. В настоящее время приоритетными для лечения остеопороза являются препараты, влияющие на разные патогенетические механизмы развития данного заболевания. Известно, что при остеопорозе нарушаются процессы костного ремоделирования. В результате процессы костной резорбции превалируют над костеобразованием и это становится причиной необратимой потери кости и приводит к перфорации трабекул в месте резорбции, а следовательно, к нарушениям микроархитектоники и снижению ее плотности. Таким образом, очевидно, что активация остеокластов – клеток, отвечающих за костную резорбцию, является важным звеном в патогенезе остеопороза, а эффективность лечения и профилактики будут существенным образом зависеть от того, в какой мере с помощью разных препаратов удастся уменьшить количество и активность этих клеток. В течение долгого времени препаратами выбора при развитии постменопаузального остеопороза были эстрогены, так как заместительная гормональная терапия (ЗГТ) не только предотвращает потери костной массы у женщин в постменопаузе, но и увеличивает ее у 95% пациенток. Эпидемиологические данные подтверждают, что использование эстрогенов снижает риск переломов позвонков, шейки бедра и предплечья. Законченное в 2002 г. длительное проспективное исследование подтвердило, что использование эстрогенов снижает риск переломов бедра и позвонков (клинических) на 34%, других переломов, связанных с остеопорозом, – на 24% [2]. Эффект наиболее выражен, если ЗГТ начинается как можно раньше после наступления менопаузы. Назначению ЗГТ для профилактики остеопороза должно предшествовать денситометрическое исследование. Определение МПК в сочетании с анализом факторов риска позволяет оценить дальнейший риск перелома у конкретного пациента. Если речь идет только о профилактике остеопороза, то ЗГТ следует назначать женщинам, у которых МПК снижена не менее чем на 2 SD по Т-критерию, а при наличии у пациентки еще и других факторов риска – при снижении МПК не менее чем на 1,5 SD. Прием эстрогенов может сопровождаться увеличением массы тела и повышением артериального давления, а входящий в состав ЗГТ прогестин в отдельных случаях может вызывать раздражительность и перепады настроения, что требует уменьшения его дозы. У пожилых лиц возрастает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и рака молочной железы. Так, в плацебо-контролируемом исследовании WHI (Women\'s Health Initiative), в котором участвовали 16 600 постменопаузальных женщин в возрасте 50–79 лет, получавших ежедневно эстрогены либо эстроген-гестагенную терапию более 5 лет (дизайн исследования предусматривал продолжительность 8,5 года, но оно было остановлено преждевременно), показано отрицательное влияние длительно проводимого лечения на разные системы организма: на 29% увеличивался риск коронарной болезни сердца, на 41% – риск инсульта, на 26% – риск рака молочной железы (особенно между 4 и 5-м годом профилактики); на 47% – риск тромбоэмболии, не выявлено положительного влияния на болезнь Альцгеймера. Вместе с тем показано снижение частоты возникновения рака прямой кишки на 37% [2]. Все изложенное позволило Российской ассоциации по остеопорозу, основываясь на международном опыте, рекомендовать использование ЗГТ для профилактики остеопороза только у женщин с климактерическим синдромом, при этом вопрос о назначении и длительности ЗГТ решается индивидуально для каждой пациентки в зависимости от противопоказаний и возможного риска осложнений [3]. В настоящее время длительную гормонозаместительную терапию в постменопаузе получают менее 10% женщин в мире. По этой причине необходимость в антирезорбтивной терапии при остеопорозе остается высокой. В течение последнего десятилетия бисфосфонаты (БФ) заняли ведущее место и рассматриваются как препараты первой линии при лечении и профилактике остеопороза. БФ относятся к дифосфоновым кислотам и являются синтетическими аналогами пирофосфатов, а структурное сходство с гидроксиапатитом кости делает их устойчивыми к химическому и ферментативному гидролизу и способными адсорбироваться на поверхности гидроксиапатитных кристаллов. БФ длительно сохраняются в кости, оставаясь в ней до 10 лет и более, пока старая кость не заменится новой в ходе постоянно протекающего процесса костеобразования. В настоящее время наибольшее применение в клинической практике получил препарат алендронат (алендроновая кислота или 4-амино-1-гидроксибутилиден-бисфосфоновая кислота), относящийся к азотсодержащим БФ, механизм действия которых связан с ингибицией мевалонатного пути синтеза холестерола за счет ингибирования фарнезилпирофосфатсинтетазы. В результате нарушается синтез фарнезилпирофосфата и геранилгеранилпирофосфата, участвующих в пренилировании сигнальных белков, необходимых для поддержания структуры и функции остеокластов, что приводит к снижению их активности и апоптозу, уменьшает костную резорбцию [4, 5]. Накоплено большое количество клинических данных, свидетельствующих об эффективности 10 мг алендроната для лечения и профилактики остеопороза. Проведенные 3–5-летние рандомизированные исследования продемонстрировали эффективность назначения алендроната для лечения остеопороза. Наиболее крупные из них FOSIT – многоцентровое (34 страны) рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, включавшее 1908 постменопаузальных женщин с остеопорозом, получавших ежедневно в течение 12 мес 10 мг алендроната [6], и исследование FIT – многоцентровое (11 центров США) рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, включавшее 2027 постменопаузальных женщин, получавших 5 и 10 мг алендроната в течение 3 лет [7], а также длительное 10-летнее наблюдение пациенток, продолжавших получать ежедневно 5 и 10 мг алендроната либо плацебо [8]. Прием алендроната повышал МПК во всех областях измерения от 5,4 до 13,7%, достоверно снижал риск переломов разной локализации на 50% (позвонков – на 47%, бедра – на 51–56% и предплечья – на 48%), а среди лиц, имевших переломы позвонков в анамнезе, у 64% больных уменьшалось прогрессирование их деформаций. Эффективность лечения не зависела от возраста, начальной МПК и числа предшествующих переломов. На биопсийном материале (подвздошная кость) не выявлено признаков остеомаляции. Исследования, проведенные в России, также подтвердили эффективность применения 10 мг алендроната [9–11]. По данным Л.Я.Рожинской и соавт. [9], достоверный прирост МПК в LI–LVI составил 7,84%, а в шейке бедра – 2,12%; И.А.Скрипниковой [10], получены аналогичные данные (8,2 и 3% соответственно). Опыт Института ревматологии также показал эффективность 10 мг алендроната при проведении рандомизированного плацебо-контролируемого исследования. Так, прирост МПК составил 5,3% в LI–LVI, 3% в области шейки бедра, 5% в области трохантера [11]. Алендронат показал постоянный терапевтический эффект в течение 10-летнего лечения. После прекращения терапии алендронатом после 5 лет лечения (20 мг/сут первые 2 года, затем 5 мг/сут – 3 года) в течение последующих 5 лет не отмечено значимого снижения МПК позвоночника. В то же время наблюдалось повышение потерь костной плотности в шейке и общем показателе бедра, однако они оставались статистически значимо выше по сравнению с показателями при включении в исследование [8]. Хотя разработанная схема лечения алендронатом 10 мг/сут дает хорошие результаты, были проведены работы, направленные на поиск оптимальных режимов возможного снижения частоты побочных явлений и повышения приверженности пациентов лечению вследствие того, что терапия остеопороза – длительный процесс, а результаты его во многом зависят от соблюдения пациентами режима приема препарата. Возможность назначения алендроната более редко, чем ежедневно, связана с тем, что он как представитель класса БФ остается в кости длительный период, а его уровень в крови быстро снижается после введения как за счет депонирования в местах активного костного ремоделирования, так и почечной экскреции [12]. Сравнительный анализ эффективности алендроната 70 мг в неделю с 10 мг/сут, проведенный на 1258 больных с постменопаузальным остеопорозом, показал сопоставимое действие обеих доз уже через 12 мес лечения на показатели МПК как в поясничном отделе позвоночника (+5,1 и +5,4% соответственно) и в шейке бедра (+2,3 и +2,9% соответственно), так и в других областях измерения проксимального отдела бедра и всего тела [13]. Через 24 мес прирост МПК составил 6,8 и 7,4% соответственно в позвоночнике, 4,1 и 4,3% в общем показателе бедра [14]. На биопсийном материале не выявлено признаков остеомаляции. Двухлетнее наблюдение за пациентами, получавшими разные дозы алендроната, показало, что частота переломов в группе 70 мг/нед была 7,3%, а в группе 10 мг/сут – 7,0% [14]. Отсутствие различий в частоте возникновения переломов, сопоставимое повышение МПК и аналогичные изменения уровней маркеров костного обмена наводят на мысль о сходном влиянии данных доз на риск переломов. Большое внимание уделяется нежелательным явлениям (НЯ), развивающимся при приеме алендроната. Среди них наибольший интерес представляют НЯ, связанные с поражением желудочно-кишечного тракта. Следует отметить, что в ходе проведенных исследований частота всех НЯ при приеме 10 мг/сут алендроната не превышала таковую в группе плацебо [7, 15]. В сравнительном исследовании было показано, что частота желудочно-кишечных НЯ (эзофагит, эрозии, геморрагии, рефлюкс, гастрит, язва желудка и др.) у пациенток, получавших разные дозы алендроната, была сходной, т.е. увеличение однократно принятой дозы в 7 раз не увеличивало риск развития НЯ [13, 14]. В России алендронат в дозе 70 мг 1 раз в неделю стал применяться с 2004 г. Нами проведено исследование по изучению эффективности еженедельного приема алендроната у 90 больных с первичным остеопорозом, продолжавшееся 1 год. Средний прирост МПК в поясничном отделе позвоночника составил 6,4% (p=0,00001), а в шейке бедра – 2,2% (p=0,03) по отношению к группе сравнения. При оценке количества пациентов со значимым приростом или снижением МПК в позвоночнике и проксимальном отделе бедра выявлено, что у получавших лечение алендронатом в 85,7% случаев наблюдался прирост более 2% в позвоночнике и в 42,8% случаев – в шейке бедра, а в 38,8% – значимый прирост в обеих областях измерения, что было достоверно выше, чем в группе сравнения (p=0,01). При этом прирост МПК более 6% в позвоночнике встречался у 53% женщин, получавших алендронат, и у 6,3% лиц в группе сравнения (p=0,00004), а в шейке бедра прирост более 3% зарегистрирован у 30,6 и 12,5% женщин соответственно (p=0,06). Кроме того, при приеме алендроната было достоверно больше женщин, положительно отвечавших на лечение, чем женщин, у которых эффект отсутствовал (p<0,001). Отмечена хорошая переносимость препарата, побочные эффекты в группе лечения были сопоставимы с таковыми в группе сравнения [16]. Полученные в нашем исследовании данные не позволяют сделать вывод о влиянии алендроната на риск переломов вследствие небольшого количества как переломов, так и срока наблюдения за пациентами. Однако метаанализ, проведенный M.Hochberg и соавт., продемонстрировал, что увеличение МПК позвоночника на 6% и более в год на фоне приема антирезорбтивных препаратов снижает риск внепозвоночных переломов на 39%, а прирост МПК в шейке бедра на 3% и более снижает риск данных переломов на 46% [17]. Через 1 год после окончания исследования 49 пациенток, которые не получали в течение этого времени антирезорбтивной терапии, кроме препаратов кальция и витамина D3, вновь посетили клинику для контроля. При оценке МПК было выявлено, что у получавших лечение алендронатом сохранялся достоверный прирост МПК в поясничном отделе позвоночника относительно показателей при включении в исследование и по сравнению с группой контроля (p<0,0001), а в проксимальном отделе бедра различия между группами были статистически недостоверными во всех областях (p>0,05). Таким образом, установлено, что алендронат обладает последействием в течение 12-месячного периода после окончания лечения в отношении МПК позвоночника. Алендронат показал значительный прирост МПК и уменьшение переломов позвонков при применении у мужчин, страдающих остеопорозом. Так, прирост МПК в конце 3-го года лечения составил 8,8%, а в шейке бедра – 4,2%, однако данных по переломам получено не было. Кроме того, он также является препаратом первой линии для профилактики и лечения глюкокортикоидного остеопороза. В дозе 5–10 мг/сут он достоверно увеличивал МПК позвоночника, большого вертела и шейки бедра через 2 года лечения; при этом было доказано достоверное снижение риска переломов позвонков. Опубликованы результаты 7 метаанализов, в которых объединены данные 17 различных рандомизированных клинических исследований (РКИ) для оценки эффекта алендроната на снижение риска переломов (позвонков, бедра, запястья и всех внепозвоночных) у женщин в постменопаузе. Снижение риска переломов позвонков было продемонстрировано в 3 метаанализах и составило от 40 до 64%, переломов бедра – в 5 метаанализах и соответствовало 30–55%, переломов запястья – 3 метаанализа и составило от 16 до 61%, а для всех внепозвоночных переломов – 5 метаанализов и варьировало от 14 до 49% в зависимости от общего количества вошедших в анализ пациентов, тяжести остеопороза и дозы препарата. В течение последнего десятилетия ставится вопрос о комбинированной терапии остеопороза и, в частности, сочетанном приеме алендроната и ЗГТ. Было продемонстрировано, что после 12 мес лечения данной комбинацией наблюдался больший прирост МПК в позвоночнике и бедре, чем при монотерапии каждым препаратом, однако нет сведений о влиянии на снижение частоты переломов [18, 19]. Особый интерес для гинекологов представляет лечение женщин с вторичной (гипоили гипергонадотропной) аменореей, при которых нарушается костный обмен с усилением процессов резорбции, что ведет к снижению МПК. В связи с этим проведено сравнительное изучение эффективности 12-месячной антирезорбтивной терапии, включающей терапию ЗГТ (Фемостон) или ее сочетание с алендронатом 70 мг 1 раз в 2 нед у пациенток с вторичной аменореей [20]. В исследование были включены женщины от 20 до 40 лет с синдромом истощения яичников или гипогонадотропной аменореей и сниженной МПК. На фоне лечения в обеих группах отмечалось достоверно снижение уровня маркера костной резорбции, однако при комбинированной терапии оно было более выражено по сравнению с приемом только ЗГТ. Прирост МПК составил 4,5% в группе ЗГТ и 5,8% в группе ЗГТ + алендронат в позвоночнике, 0,9 и 1,43% соответственно для шейки бедра, 3,2 и 5,4% соответственно для дистального отдела предплечья (p<0,05 между группами для всех областей). Таким образом, это исследование показало преимущество комбинированной терапии для коррекции выраженного снижения МПК у молодых женщин при аменореях. В России разрешен для применения в клинической практике препарат Фосамакс“ (оригинальный алендроната натрия тригидрат производства фирмы "Мерк Шерп и Доум") 70 мг 1 раз/нед и 10 мг/сут, а также в настоящее время зарегистрирован Осталон“ (генерический алендроната натрия тригидрат производства "Гедеон Рихтер") 70 мг 1 раз/нед. Проведенные исследования по сопоставимости действия этих двух препаратов in vitro и in vivo показали практически полную их биоэквивалентность в отношении фармакокинетики и биодоступности [21]. Постмаркетинговое исследование IV фазы, которое включало 4360 женщин из 294 центров в Венгрии, по изучению эффективности и переносимости Осталона“ в течение 12 мес терапии пациентов с остеопорозом, большинство из которых были женщины с постменопаузальным остеопорозом (73,4%), продемонстрировало положительный эффект на МПК позвоночника и проксимального отдела бедра: у 72,5% пациентов прирост составил более 5%, и только у 2,83% лиц было снижение МПК более 5%. На фоне лечения отмечалось достоверное снижение уровня щелочной фосфатазы и остеокальцина – маркеров костеобразования, и более значимое снижение уровня С-телопептида коллагена типа I – маркера костной резорбции. Переносимость Осталона“ была хорошей, были зарегистрированы НЯ, связанные с поражением ЖКТ: потеря аппетита, метеоризм, дискомфорт и боли в животе, гастрит, эзофагит, язва желудка, изжога, однако они встречались достаточно редко. Переносимость как отличную отметили 88,3% пациентов через 6 мес и 77,1% – через 12 мес лечения, а как плохую – лишь 0,7 и 0,2% соответственно [21]. Таким образом, проведенное исследование показало, что генерический препарат алендроновой кислоты Осталон“ биоэквивалентен оригинальному и может использоваться в ежедневной клинической практике. Следует помнить, что пероральные БФ необходимо принимать натощак сразу после пробуждения утром, таблетку нужно запивать 1 стаканом (180–240 мл) чистой воды, а после приема БФ следует находиться в вертикальном положении (сидя или стоя) в течение как минимум 30 мин для алендроната. БФ могут вызывать побочные эффекты, связанные с поражением ЖКТ, а также головную боль, боли в мышцах и костях, снижение уровня кальция и фосфора в сыворотке крови, в редких случаях – сыпь и эритему. При передозировке БФ наблюдаются гипокальциемия и гипофосфатемия, расстройства ЖКТ. Однако соблюдение рекомендаций по приему препарата значительно снижает риск возникновения желудочно-кишечных НЯ. Противопоказания к их назначению: гиперчувствительность к препарату, стриктура и ахалазия пищевода, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 35 мл/мин), гипокальциемия, беременность и грудное вскармливание, детский возраст. Во время лечения БФ следует назначать препараты кальция в дозе 500–1000 мг/сут и витамин D 400–800 МЕ/сут, однако их не рекомендуется принимать одновременно, так как препараты кальция снижают их всасывание в ЖКТ. Необходимо помнить, что нестероидные противовоспалительные препараты усиливают гастротоксичность БФ, поэтому их назначают с осторожностью при выраженном болевом синдроме. В заключение хотелось бы отметить, что в настоящее время алендронат является "золотым стандартом" терапии остеопороза: он широко применяется для лечения и профилактики постменопаузального остеопороза, являясь дополнением к ЗГТ при наличии климактерического синдрома и ее альтернативой, а также используется для терапии сенильный формы заболевания как у женщин, так и мужчин и может применяться при глюкокортикоидном остеопорозе.

About the authors

N. V Toroptsova

References

Supplementary files