Sravnenie effektivnosti doksitsiklina i azitromitsina pri khlamidiynom uretrite u muzhchin: metaanaliz randomizirovannykh issledovaniy

Full Text

Урогенитальная инфекция, вызванная Clamydia trachomatis, является одной из самых распространенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) [1–4]. Исследования последних лет выявляют рост распространенности урогенитальной инфекции, вызванной C. trachomatis, на 5% в год среди молодых, сексуально активных пациентов [1, 2]. У взрослых больных С. trachomatis может вызывать уретрит у лиц обоих полов, эпидидимит, слизисто-гнойный цервицит, острый сальпингит, бартолинит, проктит и синдром Fitz–Hugh–Curtis (перигепатит), а также системные осложнения, в частности артрит. У 30–50% женщин с гонококковой инфекцией шейки матки и у 25% гетеросексуальных мужчин, страдающих гонококковым уретритом, одновременно имеет место инфицирование С. trachomatis [5]. В связи с этим оптимизация терапии инфекций, вызванных C. trachomatis, является важной медицинской и социальной задачей. Основным и обязательным компонентом лечения заболеваний, вызванных C. trachomatis, является адекватная антибактериальная терапия. В настоящее время доксициклин и азитромицин рассматриваются в качестве препаратов выбора для терапии негонококкового уретрита (НГУ) в большинстве международных и отечественных клинических рекомендаций [6–8]. Закономерно, что вопрос сравнительной эффективности и безопасности доксициклина и азитромицина при НГУ, в частности хламидийной этиологии, имеет большой практический интерес. В настоящее время выполнено более 15 клинических исследований, в которых сравниваются доксициклин и азитромицин у пациентов с хламидийной урогенитальной инфекцией. К сожалению, эти исследования очень сильно различаются по дизайну, размеру и способу формирования исследуемых групп. По этой причине результаты подобных исследований невозможно использовать без критической оценки. Традиционным подходом, позволяющим объединить данные отдельных исследований с учетом особенностей дизайна и качества, является систематический обзор (СО) и метаанализ. Опубликованный в 2002 г. американскими исследователями СО и метаанализ, сравнивающий доксициклин и азитромицин при генитальных хламидийных инфекциях, не выявил достоверных различий между двумя препаратами [9]. Необходимо отметить, что данные этого метаанализа послужили основой для разработки большинства существующих рекомендаций по терапии урогенительного хламидиоза [10]. В то же время при более детальном рассмотрении становятся очевидными некоторые недостатки этого метаанализа. Во-первых, не является бесспорным выполненное авторами метаанализа объединение результатов исследований, изучающих раздельно мужчин и женщин. Подобный подход особенно вызывает сомнения, если учесть, что у мужчин основной нозологической формой урогенитального хламидиоза является уретрит, а у женщин – цервитит, т.е. авторы объединяли в метаанализе по крайней мере две нозологии. Во-вторых, можно предположить, что ответ на терапию антибиотиками у мужчин и женин может быть разным. В-третьих, согласно устоявшимся подходам к подготовке метаанализов необходимо периодически проводить их обновление, прежде всего для выявления новых исследований. Эти предпосылки послужили для нас основанием для выполнения нами метаанализа, лишенного перечисленных недостатков и включающего менее гетерогенную группу пациентов – только пациентов мужского пола с хламидийным уретритом. Таким образом, целью нашего исследования явился сравнительный анализ эффективности и безопасности доксициклина, назначаемого в течение 7 дней, и однократного приема азитромицина при хламидийном уретрите у мужчин. Материалы и методы Метаанализ выполняли в соответствии с регулирующими документами Cochrane Collaboration [11]. Для включения в метаанализ отбирали только проспективные рандомизированные контролируемые клинические исследования (РКИ), сравнивающие эффективность и (или) безопасность доксициклина 100 мг, применяемого 2 раза в день в течение 7 дней, и азитромицина, назначаемого однократно в дозе 1,0 г у мужчин с НГУ. В метаанализ отбирали исследования, оценивающие популяцию пациентов, соответствующую следующим критериям: 1) мужчины старше 16 лет; 2) наличие клинической картины острого уретрита; 3) культуральное подтверждение хламидийной этиологии уретрита; 4) микроскопическое и(или) бактериологическое исключение гонококковой этиологии уретрита; 5) терапия доксициклином в течение 7 дней в сравнении c азитромицином 1,0 г однократно; 6) использование культурального метода для оценки эффективности лечения. Для оценки эффективности использовали клинические и микробиологические критерии (выздоровление, эрадикация). Для оценки безопасности учитывали частоту НЯ, отмены терапии из-за развития НЯ. В анализируемых исследованиях оценка эффективности терапии выполнялась несколько раз, как правило, на 7, 14 и 28-е сутки после начала лечения. Для количественного объединения данных разных исследований визиты оценки эффективности терапии классифицировали в 2 категории: 1) оценка во время визита "2-я неделя"; 2) оценка во время визита "4-я неделя". В связи с тем что в разных исследованиях авторы используют разную терминологию, описывающую исходы терапии и критерии эффективности, нами была избрана единая стандартизованная схема, описывающая все типичные исходы (параметры эффективности и безопасности) при проведении исследований. Под эрадикацией понимали элиминацию C. trachomatis на соответствующем визите (2-я или 4-я неделя). Под выздоровлением понимали полное исчезновение всех симптомов, регистрируемых до начала терапии во время визита на 2-й неделе, под стойким клиническим ответом – выздоровление или улучшение во время визитов как на 2-й, так и на 4-й неделе. Для поиска релевантных исследований в соответствующих базах данных использовали модифицированные под специфические требования настоящего метаанализа стандартные методики, разработанные Cochrane Renal Group и Robinson 2002 г. [12–14] для поиска через MEDLINE (PubMed). Поиск выполнялся в следующих библиографических базах данных: MEDLINE PubMed (1966 г. – июль 2007 г.), MEDLINE OVID (1966 г. – июль 2007 г.), EMBASE CD Silverplatter version (1980 г. – июль 2005 г.), the Cochrane Library (выпуск 4, 2007 г.). Для дихотомических данных результаты выражались в виде отношения шансов (odds ratio – OR) с 95% доверительным интервалом. Данные объединяли с использованием метода Peto и модели фиксированного эффекта. Для хранения протокола метаанализа, результатов, для объединения данных использовали "Review Manager (RevMan)". Для расчета данных в процессе их объединения при метаанализе использовали "MetaView 4.0". Результаты В процессе поиска соответствующих исследований было найдено 17 публикаций, описывающих потенциально подходящие для включения исследования. После оценки содержания и особенностей дизайна, 9 исследований по разным причинам были исключены из метаанализа (табл. 1). Самыми частыми причинами исключения являлись участие в исследованиях как мужчин, так и женщин (Lasus, 1990; Thorpe, 1996; Rustomjee, 2002; Ossewaarde, 1992; Hammerschlag, 1993) и отсутствие рандомизации (Tan, 1999), в ряде случаев найденные публикации не являлись оригинальными исследованиями (Lau, 2002; Geisler, 2007). Восемь проспективных рандомизированных исследований полностью соответствовали критериям включения в метаанализ. В табл. 2 приведена краткая характеристика этих исследований. Данные описанных исследований были объединены с помощью процедур метаанализа (табл. 3). У пациентов, получавших доксициклин, достоверно чаще отмечалась эрадикация C. trachomatis на 4-й неделе терапии по сравнению с пациентами, получающими азитромицин (100 и 92,5% соответственно). Отношение шансов, рассчитанных по методу Peto для этого показателя, составило 0,15 (CI: 0,04, 0,69, p=0,009) (см. рисунок). Горизонтальные линии на рисунке отражают вклад отдельных исследований в результат метаанализа, где размер линии пропорционален вариабельности параметра, величина квадрата на горизонтальной линии – размеру выборки, а расстояние квадрата относительно средней вертикальной линии – величина, пропорциональная отношению шансов. Ромб является результатом метаанализа индивидуальных исследований, ширина ромба пропорциональна вариабельности суммированных переменных, расстояние от вертикальной линии до середины ромба пропорционально суммарному значению отношения шансов. По другим параметрам эффективности и безопасности, таким как эрадикация возбудителя на 2-й неделе терапии, выздоровление (клиническая эффективность на 2-й неделе), стойкий клинический ответ (эффективность на 4-й неделе), количество нежелательных реакций, статистически достоверных различий не выявлено (см. табл. 3). Обсуждение В настоящее время складывается парадоксальная ситуация в области наличия научно обоснованной информации по препаратам первой линии для терапии урогенитального хламидиоза. Несмотря на клиническую и социальную значимость этой группы ИППП, мы сталкиваемся с тем, что исследований удовлетворительного качества, сравнивающих доксициклин и азитромицин при хламидиозе, крайне мало. Анализируя качество исследований, при включении их в метаанализ, мы выявили три основные проблемы. Во-первых, за всю историю изучения антибактериальной терапии урогенитального хламидиоза выполнено относительно небольшое число рандомизированных исследований (см. табл. 2). В процессе поиска нам удалось выявить всего 8 подобных исследований, соответствующих критериям включения в метаанализ. Причем только 2 из них являются двойными слепыми (Nilsen, 1992; Stamm, 1995). Во-вторых, в большинство исследований было включено небольшое число пациентов – медиана составляет 136,5 пациента на одно исследование, медиана для группы азитромицина – 69, для группы доксициклина – 67,5 пациента. За исключением двух исследований (Martin, 1992; Stamm, 1995), число включенных пациентов варьировало от 19 до 100 в группе. Несколько большее количество пациентов было включено в исследования Martin (1992 г.) и Stamm (1995 г.), в которых группы составили от 151 до 301 пациента. Но, как будет показано далее, преимущества от увеличения выборки в этих исследованиях нивелируются большим уровнем исключения пациентов во время последующих визитов для оценки эффективности и безопасности терапии. В-третьих, во всех исследованиях отмечался высокий процент исключения пациентов в промежутке между рандомизацией, когда происходило назначение исследуемых препаратов, и последующими визитами для оценки эффективности и безопасности терапии (см. табл. 2). Доля пациентов, не обследованных во время визита на 2-й неделе, составила от 12,6 до 89,5% (в среднем 52,7%) в группе азитромицина и от 18,5 до 85,7% (в среднем 51,5%) в группе доксициклина, т.е. более половины пациентов, включенных в исследование, не оценивались во время последующих визитов. Обращает на себя внимание тот факт, что при включении в исследование изначально большего числа пациентов отмечался и больший уровень их выпадения – 82,1–85,1%, тогда как в исследованиях, включающих небольшое число пациентов, этот показатель составил 47,3–48,5%. Общее число пациентов, принимавших участие во всех включенных в метаанализ исследованиях, составило 906 для группы азитромицина и 731 для группы доксициклина, а количество пациентов, пригодных для оценки эффективности (прошедших хотя бы один визит оценки эффективности), гораздо меньше – 309 и 283 пациентов соответственно. Общее количество пациентов, результаты которых учитывались при расчете эффективности, было еще ниже и суммарно составило 283 в обеих группах. Таким образом, мы еще раз сталкиваемся с парадоксом, когда очень важные для медицины и в клиническом, и в социальном, и в экономическом плане решения принимаются на основании ограниченных данных. Предложенный нами подход, основанный на уменьшении гетерогенности метаанализа путем включения только исследований, изучающих одинаковую нозологию у лиц одного пола, позволил в итоге достичь более высокой статистической мощности метаанализа. Так, в обсуждаемом метаанализе американские ученые объединяли исследования, включающие мужчин и женщин с уретритами и цервицитами [9]. Авторам этого метаанализа не удалось выявить статистических различий ни по одному оцениваемому параметру. Вероятно, течение заболевания у мужчин и женщин обладает своими особенностями; кроме того, у мужчин основной нозологической формой хламидиоза является уретрит, тогда как у женщин – цервицит. В связи с этим выглядит неоправданным объединение в одном клиническом исследовании (или в метаанализе) мужчин и женщин и, соответственно, пациентов с разными нозологиями, пусть и вызванными одним возбудителем. Использование более дифференцированного подхода позволило нам выявить статистически значимое различие в эффективности азитромицина и доксициклина по крайней мере по одному из исследуемых параметров – частоте эрадикации C. trachomatis к 4-й неделе терапии. Оказалось, что у мужчин с хламидийным уретритом использование доксициклина в суточной дозе 100 мг 2 раза в день в течение 7 дней достоверно чаще приводит к эрадикации C. trachomatis на 4-й неделе после начала лечения (OR 0,15, CI 0,04–0,69; p=0,009), чем применение азитромицина в дозе 1,0 г однократно. Мы не выявили достоверных различий в частоте эрадикации возбудителя и клинической эффективности на 2-й неделе терапии, стойкого клинического ответа, а также в частоте развития НЯ. Очевидно, что в будущем при планировании клинических исследований по лекарственной терапии урогенитального хламидиоза целесообразно формировать более гомогенные группы пациентов, прежде всего путем включения в исследование пациентов одного пола, с одинаковой нозологией и без коинфекции другими возбудителями ИППП. Появление на рынке новых антибактериальных средств всегда существенно расширяет возможности практической антимикробной терапии. Так произошло при появлении азитромицина на рынке препаратов для терапии хдамидиоза. В то же время во многих клинических ситуациях по-прежнему сохраняют свое значение проверенные временем значительно менее дорогие антибактериальные средства. К числу последних относится доксициклин. Последнее утверждение тем более актуально, что результаты нашего исследования показывают: по частоте эрадикации C. trachomatis в отдаленные сроки (4-я неделя) доксициклин имеет преимущества и может рассматриваться как препарат выбора. Необходимо отметить, что в настоящее время на фармакологическом рынке существуют разные лекарственные формы доксициклина, содержащие разные соли этого антибиотика. Установлено, что на безопасность применения доксициклина влияют два основных фактора – лекарственная форма и особенности его химического строения. Лекарственные формы по степени повышения безопасности можно расположить следующим образом: капсулы – таблетки – растворимые таблетки; соли, соответственно, гидрохлорид – гиклат – карегинат – моногидрат [30]. Среди разных форм антибиотиков наиболее удобными в применении являются препараты в форме диспергируемых таблеток, изготовленные по технологии СолютабТМ, которые позволяют удовлетворить потребности разных категорий пациентов, в том числе испытывающих затруднения при проглатывании таблеток. Назначение препарата в форме диспергируемых таблеток позволяет пациенту самостоятельно выбрать способ приема: таблетку Солютаб можно проглотить целиком, принять в измельченном виде, запивая водой, или растворить в воде. Инновационная технология Солютаб обеспечивает более высокую, чем у капсул, биодоступность доксициклина (95%), сравнимую с внутривенным введением. В отличие от применявшегося ранее доксициклина гидрохлорида форма моногидрата (в химической структуре доксициклина хлористоводородную кислоту заменила молекула воды) не оказывает повреждающего воздействия на слизистую оболочку пищевода, уменьшает риск возникновения диспепсических расстройств (тошноты, рвоты, горечи во рту, изжоги, боли в эпигастрии и т.д.). Выводы 1. У мужчин с хламидийным уретритом использование доксициклина в суточной дозе 100 мг 2 раза в день в течение 7 дней достоверно чаще приводит к эрадикации C. trachomatis на 4-й неделе терапии (OR 0,15, CI 0,04–0,69; p=0,009), чем однократное применение азитромицина в дозе 1,0 г. 2. При терапии хламидийного уретрита у мужчин доксициклином 100 мг 2 раза в день в течение 7 дней по сравнению с однократным приемом азитромицина 1,0 г не выявлено достоверных различий в частоте эрадикации возбудителя и клинической эффективности на 2-й неделе терапии, стойкого клинического ответа, а также по частоте развития НЯ. 3. В настоящее время существует ограниченное число качественных рандомизированных исследований, в которых сравниваются эффективность и безопасность доксициклина и азитромицина при урогенитальном хламидиозе. Общее число пациентов, включенных в исследования удовлетворительного качества, пригодных для проведения анализа эффективности, не превышает 283. 4. В будущем при планировании клинических исследований по лекарственной терапии урогенитального хламидиоза целесообразно формировать более гомогенные группы пациентов, прежде всего путем включения в исследование пациентов одного пола, нозологии без коинфекции другими возбудителями ИППП.

About the authors

V. V Rafal'skiy

S. A Korolev

References

Supplementary files