Morfologicheskie effekty finasterida pri dobrokachestvennoy giperplazii predstatel'noy zhelezy i soputstvuyushchey prostaticheskoy intraepitelial'noy neoplazii

Full Text

Введение Финастерид относится к препаратам, широко назначаемым для лечения доброкачественной гиперплазии (аденомы) предстательной железы (ДГПЖ). Патогенетическое обоснование места препарата при ДГПЖ связано с его возможностью эффективно ингибировать фермент 5a-редуктазу (5a-Р), преимущественно 2 типа, ответственный за трансформацию тестостерона в 5a-дигидротестостерон (ДГТ). Известно, что 5a-Р существует в 2 изоформах, каждая из которых кодируется отдельными генами [1]. В предстательной железе 90% тестостерона при участии 5a-Р превращается в ДГТ [2]. В этом процессе в большей степени участвует 5a-Р 2-го типа, хотя влияние фермента 1-го типа также доказано. Финастерид, конкурентно ингибируя 5a-Р 2-го типа, снижает уровень ДГТ в сыворотке крови примерно на 60–70% и в предстательной железе – на 85–90%. Одновременно интрапростатическая концентрация тестостерона может увеличиться [3]. Под влиянием препарата в ткани предстательной железы активизируются процессы апоптоза, развивается атрофия эпителия и, в меньшей степени, стромы, в результате чего предстательная железа уменьшается в объеме. Установлен механизм воздействия финастерида на патогенез ДГПЖ через факторы роста: • специфическое влияние препарата на сигнальную систему TGFb, которая оказывает ингибирующее действие на пролиферацию ткани предстательной железы, приводит к железистой атрофии и стимулирует процесс клеточной смерти (апоптоз); • достоверное снижение внутрипростатических уровней ДГТ и EGF, преимущественно в периуретральной зоне; • уменьшение присутствия bFGF в строме предстательной железы больных аденомой предстательной железы (АПЖ) [4– 5]. Этим обусловлен клинический эффект финастерида. Долгосрочная эффективность и безопасность финастерида подтверждена рядом масштабных контролируемых клинических исследований. Метаанализ P. Boyle и соавт. (1996 г.), обобщивший более 2600 наблюдений за пациентами, получавшими препарат по поводу гиперплазии простаты, а также работы Andersen J.T. и соавт. (1997 г.), McConnell J.D. и соавт. (1998 г.), Marberger M.J. (1998 г.) и Lowe F.C. et al. (2003 г.) позволили сделать следующие важные выводы: • длительная (более года) терапия финастеридом приводит к статистически достоверному уменьшению симптомов (по шкале AUA/IPSS) в среднем на 4 балла, объема простаты – на 24%, максимально скорости потока мочи (Qmax) – на 2,9 мл/с; • клинический эффект достоверно выше у пациентов с объемом простаты более 40 см3 и уровнем простатического специфического антигена (ПСА) 1,4 нг/мл и выше; • отмечено снижение относительного риска возникновения острой задержки мочеиспускания на 57–59%; • зарегистрировано достоверное уменьшение относительного риска оперативного лечения на 36–55%; • препарат в целом хорошо переносится, однако в первый год лечения приводит к снижению либидо у 6,4%, импотенции – у 8,1% и уменьшению объема эякулята – у 3,7% больных, что несколько выше, чем в группе плацебо: 3,4, 3,7, и 0,8% соответственно; • при длительных сроках лечения (больше года) частота побочных явлений уменьшается и практически не отличается от таковой при приеме плацебо: нарушение либидо – 2,6%, импотенция – 5,1% [6–10]. В последнее время все больший интерес приобретает тема химиопрофилактики (ХП) рака предстательной железы (РПЖ), под которой понимают использование средств, замедляющих прогрессирование, вызывающих реверсию или ингибицию процессов канцерогенеза с целью снижения риска развития инвазивного или клинически значимого рака. Этому имеется ряд предпосылок. Во-первых, необходимость химиопрофилактики обусловлена особенностями эпидемиологии и течения самого заболевания. РПЖ характеризуется широкой и постоянно растущей распространенностью, длительным латентным течением, недостаточностью скрининга, высокой смертностью и связанной с этим большой социальной значимостью. У многих мужчин, умерших по другим причинам, при аутопсии находят микроскопические очаги РПЖ. Частота обнаружения «латентных» опухолей возрастает с каждой декадой жизни и составляет от 5–14% после 50 лет до 40–80% у лиц старше 90 лет. В большинстве эпителиальных тканей, включая простату, со временем наблюдается ряд генетических нарушений, специфических и более общих, включая нарастающую потерю гетерозиготности (LOH) или амплификацию. Эти процессы приводят к потере контроля за функциями клетки, изменению клеточного и тканевого фенотипа от нормальной тканевой структуры до начальной дисплазии (LPIN), затем, все более усугубляясь, до тяжелой дисплазии (HPIN), поверхностного и, наконец, инвазивного рака. Эти тканевые трансформации в предстательной железе протекают в течение длительного времени: для развития PIN требуется не менее 20 лет. Необходимый срок от возникновения LPIN до HPIN и раннего латентного рака составляет 10 лет и более, а клинически значимая карцинома после этого иногда может не определяться еще от 3 до 15 лет. Во-вторых, вид химиопрофилактики зависит от особенностей канцерогенеза. Ее эффективность будет выше в случае медленно развивающегося канцерогенеза на его начальном этапе, когда механизмы клеточного контроля еще не нарушены и существует большее число мишеней для воздействия, нежели при инвазивном раке. В-третьих, химиопрофилактические средства предназначены для относительно здоровых субъектов, многие из которых не имеют гистологических признаков PIN и, следовательно, убедительных причин для начала лечения. Химиопрофилактическое вмешательство: долговременно и, иногда, сопоставимо с продолжительностью жизни. В связи с этим применяемые средства должны быть минимально токсичны. С момента, когда канцерогенез становится прогрессирующим, потенциальная польза от ХП возрастает соразмерно степени прогрессии. Считается, что оценку эффективности химиопрофилактических средств наиболее целесообразно производить на группах населения, относящихся к категориям повышенного риска: с раком или предраковыми состояниями в анамнезе. В случае РПЖ наиболее привлекательной мишенью являются пациенты с PIN, в том числе с HPIN, без простатической карциномы. Первичная конечная цель лечения – регрессия PIN и редукция заболеваемости РПЖ. Среди множества средств, предложенных для предотвращения РПЖ, финастерид занимает особое место. Это связано с его избирательным ингибированием 5a-Р 2-го типа, так как увеличение предстательной железы, развитие ДГПЖ и РПЖ зависят от обмена ДГТ. Кроме того, установлено, что у мужчин с генетическим дефицитом 5a-Р 2-го типа не возникает ДГПЖ и РПЖ. Исследование PLESS показало, что финастерид вызывает уменьшение объема железы в результате атрофии простатического эпителия на 20–30% и редукцию уровня ПСА примерно на 50%. В нескольких исследованиях на моделях клеточных культур in vitro и на лабораторных животных было продемонстрировано, что ингибиция 5a-Р тормозит и/или предотвращает прогрессию некоторых линий РПЖ: LnCap, R-3327, PC3, DU145, P344 и др. [11– 16]. Описаны единичные наблюдения применения финастерида в клинической практике лечения РПЖ. G.L. Andriole (1994 г.) сообщил, что применение финастерида способно продлить период до нарастания ПСА при обнаружении «позитивного края» после радикальной простатэктомии примерно на 18 мес [17]. Пилотное мультицентровое исследование J.C. Presti и соавт. (1992), проведенное на 28 пациентах с метастатическим РПЖ, продемонстрировало некоторое снижение уровня ПСА на фоне финастерида, но менее выраженное, чем после орхиэктомии или терапии аналогами ЛгРГ [18]. R.S. Kirby и соавт. проверили гипотезу о возможном применении ингибитора 5a-Р в сочетании с другими лекарственными средствами у больных РПЖ в рандомизированном исследовании II фазы. Авторы показали, что снижение ПСА при назначении финастерида в комбинации с антиандрогеном аналогично таковому для госерелина и флютамида или госерелина и финастерида [19]. Морфологические эффекты финастерида изучали в основном в эксперименте или в небольших клинических исследованиях. В литературе описано лишь несколько клинико-морфологических исследований ткани предстательной железы у больных, лечившихся финастеридом по поводу АПЖ. В одном из первых – L.S. Marks и соавт. (1997 г.) при повторных биопсиях показали, что 6-месячная терапия финастеридом (5 мг/сут) примерно на 50% уменьшает долю эпителиальной ткани в предстательной железе и увеличивает стромально-эпителиальное соотношение, преимущественно в транзиторной зоне. Была выявлена корреляция межу морфологическими изменениями, динамикой симптомов и уродинамических показателей [20]. Позже эти же исследователи наблюдали 19 пациентов, получавших финастерид в течение 24–30 мес. При изучении биопсийного материала авторы установили, что финастерид вызывает достоверную инволюцию простатического эпителия, которая продолжается в течение многих месяцев лечения, даже после клинической стабилизации. Морфометрический анализ показал, что препарат действует одинаково на эпителий и периферической и центральной зон простаты [21]. M.R. Feneley и соавт. (1999 г.) в контролируемом клинико– морфологическом исследовании, в ходе которого 31 больной АПЖ в течение 24 нед получал финастерид или плацебо (2:1), используя специфические антитела (MIB-1 к K-67) выявили, что активный препарат у всех пациентов демонстрировал выраженную достоверную ингибицию 5a-Р 2го типа в 100 раз и более (p=0,001) и 5a-Р 1-го типа – примерно в 5 раз (p=0,005). Не было зарегистрировано разницы в степени пролиферации эпителия в группах финастерида и плацебо. Однако пролиферация была достоверно выражена больше в случаях, когда в ткани простаты гистологически определялось активное воспаление [22]. В сравнительном морфологическом исследовании L.S. Marks и соавт. (2001 г.) изучалось действие на ткань предстательной железы больных ДГПЖ финастерида и экстракта американской вееролистной пальмы (Saw palmetto) в сравнении с плацебо и контрольной группой. Если до лечения уровень интрапростатического дигидротестостерона (ДГТ) относительно тестостерона (Т) был существенно выше (5,01 и 1,51 нг/г), то на фоне применения финастерида это соотношение существенно изменилось: 1,05 и 3,63 нг/г соответственно. Одновременно в рандомизированном исследовании зарегистрировано достоверное уменьшение уровня внутрипростатического ДГТ с 6,49 до 4,40 нг/г у больных, получавших фитоэкстракт, и отсутствие такой динамики в группе плацебо [23]. Обобщая данные морфологических исследований финастерида при ДГПЖ, необходимо отметить, что в них подтверждено влияние препарата на развитие атрофических процессов как в железистой, так и в стромальной тканях предстательной железы, причем в первом случае изменения обнаруживаются уже через 3, а во втором – через 6 мес лечения. В то же время прямых исследований, изучавших влияние финастерида на ткань предстательной железы у пациентов с ДГПЖ и PIN в доступной литературе нами не обнаружено. Материалы и методы. В Научно– исследовательском институте урологии Росмедтехнологий на протяжении нескольких лет проводится «пилотное» клинико-морфологическое исследование влияния финастерида на ткань предстательной железы у больных ДГПЖ и PIN с целью выяснения возможности применения препарата для химиопрофилактики РПЖ. Проанализированы результаты наблюдения за 26 больными ДГПЖ, которые на протяжении 6 месяцев получали финастерид (5 мг/сут) и 10 пациентами с аналогичным заболеванием, находившимся под динамическим контролем (группа сравнения). Средний возраст пациентов составивших основную группу был 70,4 ±6,57 лет. Контрольную группу составили пациенты в возрасте 63,7 ±12,78 лет. У пациентов обеих групп был зарегистрирован повышенный уровень ПСА сыворотки крови до 10,4 ±5,74 нг/мл в основной группе и до 7,9 ±2,85 нг/мл – в контрольной. Среднее увеличение объема предстательной железы составило 67,0 ±27,46 см3 и 72,6 ±24,99 см3 соответственно. Основная и контрольные группы достоверно не различались до начала лечения финастеридом по показателям ПСА (р=0,207) и объему предстательной железы (р=0,581). Всем пациентам до и после лечения выполняли мультифокальные биопсии простаты под ультразвуковым наведением. Необходимое число биоптатов определялось в зависимости от объема предстательной железы (от 6 до 12). Для регистрации точек забора материала использовали разработанную нами стандартизированную форму. Повторные биопсии старались произвести из того же числа точек и тех же мест, что и первичные. Эффект финастерида на ткань предстательной железы оценивали по влиянию на: • пролиферативную активность эпителия; • воспаление ткани простаты: • степень метаплазии эпителия; • гистологическую форму ДГПЖ; • стромальное/эпителиальное соотношение; • влияние на частоту PIN высокой и низкой степени. Воздействие препарата на пролиферативную активность эпителия соотносилось со стадией развития пролиферативных центров по классификации НИИ урологии, разработанной Ю.В. Кудрявцевым и соавторами [24] (рис. 1). Результаты. По данным исследования выявлена значительная трансформация морфологической структуры предстательной железы, отражающей угнетение пролиферативной активности эпителия. Так, отмечено уменьшение с 31 до 12% числа центров I–II типов с активной пролиферацией простатического эпителия, на фоне увеличения с 27 до 52% присутствия центров IV–V типов, характеризующихся его атрофией. Подобные изменения были выявлены у 95% участников исследования (рис. 2). Нами было зарегистрировано, что на фоне приема финастерида стадия зрелости преобладающих пролиферативных центров, присутствующих в ткани простаты, увеличилась по крайней мере на единицу, а эти изменения носили достоверный характер р<0,001 (тест Манна–Уитни). Изучение связи этих изменений с исходным уровнем ПСА и объемом предстательной железы не выявило корреляции признаков, что может быть обусловлено небольшой выборкой. В результате применения препарата отмечены существенные изменения ткани предстательной железы с точки зрения ее гистологической формы, отражающие общее уменьшение объема простатического эпителия в пользу стромы. Так, если до начала лечения у 24% была выявлена преимущественно железистая форма ДГПЖ, у 62% – стромально-железистая и лишь у 5% – стромальная, то через 6 месяцев лечения стромальная форма занимала уже 33%, за счет уменьшения представительства железистой до 17%, а стромально-железистой – до 50% (рис. 3). Как результат достоверно изменилось стромальное/эпителиальное соотношение в ткани простаты, увеличившись примерно в два раза: с 2,21 до лечения до 4,75 после него соответственно. Динамика воспаления ткани простаты оценивалась по изменению площади микропрепаратов, занимаемых лимфогистиоцитарными инфильтратами. Отмечено статистически достоверное уменьшение площади воспаления в биоптатах пациентов активной группы с 52 до 21% после лечения (критерий Уилкоксона р=0,022) и степени агрессивности воспаления с 2,06 до 1,06 или на 49%, которая рассчитывалась как соотношение лимфоидных и полиморфно-ядерных лейкоцитов (критерий Уилкоксона р=0,022) (рис. 4). Интересным является также выявление жесткой связи между наличием и выраженностью воспаления в ткани предстательной железы и фактом обнаружения HPIN (коэффициент корреляции r = 0,006 и 0,0001 соответственно). Наиболее малоизученным и поэтому важным с научной и практической точек зрения нам представляется материал, посвященный эффектам финастерида у пациентов с ДГПЖ. Если до начала лечения у всех пациентов согласно критериям включения в исследование диагностировался PIN высокой или низкой степени, то после 6 мес приема финастерида было отмечено снижение числа пациентов с HPIN c 73 до 13% при одновременном увеличении частоты LPIN с 27 до 40% и появления в основной группе 47% мужчин, у которых PIN не определялся вовсе! (рис. 6). Все зарегистрированные изменения были достоверны (р=0,003–0,023, метод Мак-Нимара). Зарегистрированные в группе сравнения изменения носили случайный характер. Статистическая обработка полученных данных не позволила установить наличия жесткой связи динамики PIN c исходными показателями ПСА, плотности ПСА, стромально-эпителиальным соотношением и объемом предстательной железы. Следует отметить, что у 2 пациентов, из которых один входил в основную, а второй в контрольную группы, по результатам повторной биопсии был выявлен РПЖ, причем в первом случае показатель Глисона был равен 8 баллам, а во втором – 6. Единичность наблюдений в нашем случае не позволяет делать по этому поводу каких-либо заключений. Характерно, что терапия финастеридом оказалась весьма эффективной в плане коррекции атипичных форм ДГПЖ. Если в начале исследования в основной группе различные варианты метаплазии эпителия наблюдались в 67% случаев, то через 6 мес лечения метаплазия отсутствовала в 86% морфологических препаратов. Наиболее резистентной к проводимой терапии оказалась плоскоклеточная метаплазия (рис. 5). Этот результат также представляется закономерным (р=0,013, метод Мак-Нимара) в отличие от контрольной группы. Как и в предыдущем случае, нам не удалось установить, жесткой связи этих событий с исходными показателями ПСА, плотности ПСА, стромально– эпителиального соотношения и объема предстательной железы. Также на фоне приема финастерида выявлено достоверное снижение уровня ПСА с 10,35 ±5,74 нг/мл до 6,40 ±6,42 (t-тест Стьюдента р=0,021). Одновременно было зарегистрировано уменьшение объема предстательной железы, в среднем, на 24,8% в основной группе (t-тест Стьюдента р=0,038). В контрольной группе достоверных изменений этих показателей не отмечено. Обсуждение. Широкомасштабные исследования ингибиторов 5a-Р привели к появлению новых данных в области понимания механизмов их действия, влияния на ткань предстательной железы, клинической эффективности и безопасности, а также новых направлений применения. Среди последних следует указать на попытки использования финастерида не только для химиопрофилактики, но и для лечения РПЖ, а также для уменьшения болевого синдрома при хронической простатодинии. Влияние на обмен тестостерона в предстательной железе давно привлекало внимание специалистов к финастериду как к потенциальному средству химиопрофилактики рака. Оценить подобные возможности препарата удалось только после завершения масштабного исследования, проведенного под патронажем Национального института рака США и получившего название PCPT . В него было включено 18 882 мужчины старше 50 лет с отсутствием изменений, подозрительных в отношении РПЖ при осмотре per rectum, уровнем ПСА менее 3 нг/мл и показателем IPSS менее 20 баллов. Всем пациентам на начальном этапе исследования была произведена биопсия предстательной железы, по результатам которой исключили случаи РПЖ и дисплазии высокой степени (ПИН). В течение 3 мес все участники исследования получали плацебо, после чего были рандомизированы на две примерно равные группы, одна из которых (n=9423) получала финастерид 5 мг/сут, а другая (n=9459) – плацебо. Контрольные биопсии выполняли в ходе программы «по показаниям» – при превышении уровня ПСА в 4 нг/мл и всем пациентам по ее завершении. Исследование продолжалось 7 лет. В итоге РПЖ был диагностирован у 18,4% пациентов принимавших финастерид, и у 24,4% – плацебо (рис. 7). Таким образом, относительный риск развития заболевания снизился на 24,8% (p<0,001). У подавляющего числа пациентов диагностирована локализованная опухоль T1–2 (97,7–98,4%). В то же время при лечении финастеридом, по сравнению с плацебо, достоверно чаще обнаруживались опухоли высокой градации по Глисону (G 7–10): 37,0 и 22,2% соответственно. По результатам исследования PCPT были сделаны следующие выводы: • Финастерид предотвращает или замедляет развитие РПЖ. • Зарегистрировано достоверное уменьшение частоты возникновения РПЖ, примерно на 25% в группе финастерида по сравнению с плацебо. • Снижение риска развития РПЖ продемонстрировано: – по результатам биопсии в конце исследования; – по результатам биопсий «по показаниям»; – во всех группах пациентов вне зависимости от возраста, расы, уровня ПСА, семейного анамнеза РПЖ. • Финастерид снижает выраженность симптомов нарушения функции нижних мочевых путей и частоту осложнений АПЖ, в первую очередь острую задержку мочи (ОЗМ). • Лечение может сопровождаться эпизодами сексуальной дисфункции. • Эффекты финастерида необходимо оценивать с учетом более высокого уровня РПЖ градации G 7–10 по Глисону. Последний факт вызывает оживленную дискуссию о перспективах использования ингибиторов 5a-Р для химиопрофилактики РПЖ. С одной стороны, увеличение представительства более злокачественных опухолей может быть связано со снижением внутриклеточного уровня ДГТ в ткани предстательной железы и «селекцией» низкодифференцированных новообразований за счет подавления более дифференцированных. На это может оказывать влияние 30% ДГТ, остающееся в сыворотке крови и, что немаловажно, 10% интрапростатического ДГТ, образующегося при участии 5a-Р 1-го типа. Не исключено, что при развитии рака с более низкой степенью дифференцировки, этого «остаточного» уровня сывороточного и интрапростатического ДГТ оказывается достаточно для прогрессирования заболевания. Это мнение подтверждается данными о высокой частоте низкодифференцированного РПЖ у мужчин с низким уровнем тестостерона. Кроме того, низкодифференцированный рак также нередко развивается на фоне относительно невысоких показателей ПСА. С другой стороны, сторонники применения финастерида считают, что при оценке результатов исследования PCPT были допущены методологические неточности. Их аргументы сводятся к следующему. Во– первых, в «небольшой» железе, уменьшившейся в объеме на фоне применения финастерида, при мультифокальной биопсии опухоль выявить легче. Во-вторых, изменения в клетках предстательной железы, вызванные финастеридом, при гистологическом исследовании могут лишь «напоминать» низкодифференцированный рак, таковым по сути не являясь. Таким образом, гистологическая картина и градация G, наблюдаемые после применения гормонально– активных средств типа финастерида, не отражают истинной агрессивности опухоли. В связи с этим Всемирная организация здравоохранения рекомендует при принятии клинических решений не ориентироваться на градацию опухолей после терапии, связанной с андрогенной депривацией. И наконец, средние показатели Глисона у пациентов, лечившихся финастеридом, впоследствии перенесших радикальную простатэктомию, не отличались от таковых группы плацебо. Обращаясь к результатам PCPT, необходимо отметить, что исследование оперировало только пациентами с «чистой» ДГПЖ и не ответило на вопрос о характере влияния финастерида при уже существующей дисплазии простатического эпителия (PIN). В отличие от него предпринятое нами «пилотное» исследование включало исключительно пациентов с PIN высокой или низкой степени. Полученные данные свидетельствуют о достоверном уменьшении на фоне приема финастерида пролиферативной активности эпителия у 95% больных, частоты эпителиальных форм ДГПЖ, случаев метаплазии эпителия и сопутствующей воспалительной реакции. Последний факт также имеет значение для химиопрофилактики РПЖ в свете новых данных о влиянии хронического воспаления на развитие опухоли. Кроме того, препарат может быть рекомендован пациентам с упорным течением хронического простатита. И наконец, принципиальное значение имеет достигнутое уменьшение частоты HPIN с 73 до 13%, что свидетельствует о регрессии диспластических процессов в предстательной железе на фоне терапии финастеридом. Аргументы о возможности методологических ошибок при определении степени PIN на фоне гормонально-активной терапии в данном случае не кажутся нам абсолютными, так как в конечной точке исследования почти у половины (47%) пациентов основной группы дисплазия не была выявлена вовсе. В заключение необходимо подчеркнуть, что если исследование PCPT носило косвенный характер, то наше прямо указывает на потенциальную возможность применения финастерида у больных ДГПЖ и PIN, что должно быть подтверждено дальнейшими более масштабными исследованиями.

About the authors

A. V Sivkov

Yu. V Kudryavtsev

V. N Oshchepkov

T. R Safarov

References

Supplementary files