Blokada renin-angiotenzinovoy sistemy v profilaktike i lechenii diabeticheskoy retinopatii: rezul'taty issledovaniya DIRECT

Abstract

Диабетическая ретинопатия (ДР) представляет собой микрососудистое осложнение сахарного диабета (СД), характеризующееся поражением сосудов сетчатки с развитием микроаневризм, кровоизлияний, экссудативных изменений, макулопатией и пролиферацией новообразованных сосудов на глазном дне. Перечисленные изменения в конечном итоге приводят к частичной или полной потере зрения.В исследованиях экспрессии генов ренина, ангиотензиногена, ангиотензинпревращающего фермента показано существование независимой интраокулярной ренин-ангиотензиновой системы (РАС). АТ II, локально продуцируемый эндотелиальными клетками сосудов сетчатки, может быть вовлечен в патофизиологический процесс развития ДР. АТ II является важнейшим медиатором ангиогенеза и повышения проницаемости сосудов, ассоциированных с пролиферативной ретинопатией и отеком макулы, поэтому блокирование негативных эффектов АТ II может иметь принципиальное значение в профилактике данного осложнения.

Full Text

Диабетическая ретинопатия (ДР) представляет собой микрососудистое осложнение сахарного диабета (СД), характеризующееся поражением сосудов сетчатки с развитием микроаневризм, кровоизлияний, экссудативных изменений, макулопатией и пролиферацией новообразованных сосудов на глазном дне. Перечисленные изменения в конечном итоге приводят к частичной или полной потере зрения. Частота потери зрения при СД в 20 раз выше, чем у лиц без нарушений углеводного обмена. Согласно данным эпидемиологического исследования WESDR (Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy) через 20 лет от начала заболевания полная потеря зрения настигает приблизительно каждого 30-го больного СД типа 1 и каждого 40-го с СД типа 2 (N.Batchelder и соавт., 1995). В своем развитии ДР проходит несколько этапов. Современная классификация стадий развития ДР по E.Kohner и M.Porta (1992 г.) представлена в таблице. Ключевую роль в развитии ДР играет хроническая гипергликемия и связанные с ней биохимические нарушения: увеличение образования сорбитола, неферментативное гликозилирование структурных белков капилляров сетчатки, повышение активности окислительного стресса и др. Компенсация углеводного обмена позволяет снизить частоту развития ДР и избежать потери зрения. Об этом свидетельствуют данные крупномасштабных исследований DCCT (у больных СД типа 1) и UKPDS (у больных СД типа 2). Согласно данным DCCT (1993 г.) снижение НbА1с до 7% привело к уменьшению риска развития ДР на 76%, а риска прогрессирования ДР – на 53%. В исследовании UKPDS (1998 г.) снижение НbА1с на 1% (с 8 до 7%) сопровождалось уменьшением риска развития ДР в течение 12 лет на 21% и снижением риска развития диабетической катаракты на 24%. Однако развитие ДР и ее прогрессирование нельзя объяснить только воздействием гипергликемии, поскольку нередко ДР продолжает прогрессировать и при удовлетворительной компенсации углеводного обмена. Вторым не менее важным фактором риска развития ДР является артериальная гипертензия (АГ). При СД нарушается ауторегуляция тонуса капилляров глазного дна, что приводит к повышению перфузии (гиперперфузии) сетчатки. Ауторегуляция тонуса ретинальных капилляров необходима для поддержания в них стабильного кровотока при перепадах перфузионного давления. В норме при повышении артериального давления (АД) сосуды сетчатки спазмируются, а при снижении АД – расслабляются, что сохраняет кровоток в самих капиллярах относительно стабильным. Длительное воздействие гипергликемии приводит к потере барорецепторной чувствительности сосудов к изменениям кровяного давления, в связи с чем повышенное АД беспрепятственно передается на сосуды сетчатки, вызывая развитие в них гиперперфузии и высокого гидравлического давления (J.Gillow и соавт., 1999). Это "давление сдвига" оказывает механическое воздействие на стенки сосудов, усиливая их повреждение. В то же время если повреждение капилляров приводит к их тромбозу и развитию ишемии сетчатки, то соседние капилляры компенсаторно расширяются, вновь способствуя поддержанию гиперперфузии сосудов глазного дна (см. рисунок). В клинической практике ретинальное перфузионное давление (РПД) рассчитывается по формуле, включающей данные среднего АД в плечевой артерии (СРАД) и величину внутриглазного давления (ВГД), которое противодействует РПД: РПД=2/3 (СРАД)–ВГД. Зависимость РПД от СРАД не носит линейного характера. Так, увеличение СРАД на 25% приводит к увеличению РПД на 40%. Именно поэтому даже незначительные изменения АД так опасны в отношении риска развития ДР. В норме РПД не должно превышать 50 мм. Более высокие значения РПД сопровождаются 5–6-кратным увеличением риска развития пролиферативной ДР и отека макулы (S.Panja и соавт., 2000). Роль АГ как фактора риска развития и прогрессирования ДР давно установлена. M.Testa и соавт. (1985 г.) показали, что даже небольшое увеличение АД в пределах нормальных значений (от 130/80 до 140/90 мм рт. ст.) ускоряет прогрессирование ДР у больных СД типа 1. При СД типа 1 развитие и прогрессирование ДР в большей степени коррелирует с уровнем диастолического АД (H.Chase и соавт., 1990). Так, в крупнейшем исследовании WESDR (R.Klein и соавт., 1998) показано, что при СД типа 1 высокое диастолическое АД (ДАД) является таким же мощным фактором риска развития ДР, как и неудовлетворительная компенсация углеводного обмена. Наличие АГ в дебюте заболевания сопровождалось увеличением риска развития пролиферативной ДР на 91%. Наименьший риск развития ДР отмечается при ДАД≤75 мм рт. ст. При СД типа 2 более тесные связи развития ДР установлены с уровнем систолическое АД (САД). Детальный анализ исследования UKPDS (I.Stratton и соавт., 2001) показал, что риск развития ДР при уровне САД≥140 мм рт. cт. почти в 3 раза выше, чем при уровне САД<125 мм рт. ст. В исследовании WESDR установлено, что при СД типа 2 повышение ДАД увеличивает риск развития отека макулы через 4 года от начала заболевания на 330% при дебюте СД в молодом возрасте и на 210% – при дебюте СД в пожилом возрасте (R.Klein и соавт., 1989). Завершены три рандомизированых клинических исследования, в которых наряду с другими конечными точками анализировали частоту развития и темпы прогрессирования ДР в зависимости от качества контроля АД – исследования UKPDS и ABCD (при СД типа 2) и EUCLID (при СД типа 1). В исследовании UKPDS показано, что при снижении АД от исходного 160/94 мм рт. ст. до 144/82 мм рт. ст. число больных с прогрессированием ДР уменьшилось на 34%, а через 9 лет – на 47% (эффект был одинаков при использовании ингибитора ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ – каптоприла и бета-блокатора атенолола). В исследовании ABCD риск прогрессирования ДР не различался между группами интенсивного (достигнутое АД 132/78 мм рт. ст.) и стандартного контроля АД (138/86 мм рт. ст.), а также между группами пациентов, получавших эналаприл и нисолдипин. В исследовании EUCLID у нормотензивных больных СД типа 1, принимавших лизиноприл, риск первичного развития ДР был на 50%, а риск прогрессирования ДР – на 82% ниже по сравнению с группой плацебо. Таким образом, после проведенных исследований остались нерешенными следующие вопросы: 1) каков пороговый уровень АД, при котором проявляется превентивное воздействие антигипертензивной терапии на развитие и прогрессирование ДР, и 2) есть ли значение, какие именно антигипертензивные препараты применяются для профилактики микрососудистых осложнений СД? Для ответа на эти вопросы провели крупнейшее в области изучения ДР международное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование DIRECT (DIabetic REtinopathy Candersantan Trials), ставившее целью определить возможности первичной и вторичной профилактики развития и прогрессирования ДР у больных СД типа 1 и 2. Исследование продолжалось в течение 4 лет и завершилось в 2007 г. Результаты впервые были доложены на Европейском конгрессе диабетологов в Риме в сентябре 2008 г. В качестве исследуемого препарата был предложен кандесартан – антагонист AT1-рецепторов ангиотензина II (АТ II). В исследованиях экспрессии генов ренина, ангиотензиногена, ангиотензинпревращающего фермента показано существование независимой интраокулярной ренин-ангиотензиновой системы (РАС). АТ II, локально продуцируемый эндотелиальными клетками сосудов сетчатки, может быть вовлечен в патофизиологический процесс развития ДР. АТ II является важнейшим медиатором ангиогенеза и повышения проницаемости сосудов, ассоциированных с пролиферативной ретинопатией и отеком макулы, поэтому блокирование негативных эффектов АТ II может иметь принципиальное значение в профилактике данного осложнения. В исследовании DIRECT участвовали более 5000 пациентов из 309 медицинских центров 30 стран Европы, Америки, Африки, Азии и Океании, из них более 2000 пациентов были рандомизированы в России. Согласно целям исследования включение пациентов в программу DIRECT шло по трем направлениям: 1) DIRECT-Prevent 1 – пациенты с СД типа 1 без ДР с уровнем АД≤130/85 мм рт. ст. (цель – первичная профилактика ДР); 2) DIRECT-Protect 1 – пациенты с СД типа 1 с непролиферативной ДР с уровнем АД≤130/85 мм рт. ст. (цель – торможение прогрессирования ДР); 3) DIRECT-Protect 2 – пациенты с СД типа 2 с непролиферативной ДР с АД≤130/85 мм рт. ст. без лечения или ≤160/90 мм рт. ст. при антигипертензивной терапии, исключающей ИАПФ или антагонисты рецепторов АТ II (цель – торможение прогрессирования ДР). В дальнейшем пациенты были рандомизированы для двойного слепого лечения кандесартаном 16 мг или плацебо с удвоением дозы через 1 мес терапии. Соотношение пациентов в группах – 1:1. В течение исследования при подъеме АД или развитии МАУ пациенты должны были получать адекватную терапию. При снижении АД (развитии симптоматической гипотонии) было предусмотрено снижение дозы исследуемого препарата до 16 или 8 мг. При развитии гиперкалиемии (более 5,5 ммоль/л) и повышении уровня креатинина более чем на 50% от базового, доза также редуцировалась или прекращался прием препарата. Результаты исследования (кандеcартан по сравнению плацебо): – риск первичного развития ДР у больных СД типа 1 снизился на 18% для II степени ДР (р=0,0508) и на 35% для III степени ДР по шкале ETDRS (р=0,0034); – риск прогрессирования ДР у больных СД типа 2 снизился на 13% (р=0,2); – частота регрессии ДР у больных СД типа 2 достоверно увеличилась на 34% (р=0,009). Хотя не все результаты исследования достигали статистической значимости, можно утверждать, что в целом исследование DIRECT, основанное на применении кандесартана, открывает новые перспективы профилактики развития и прогрессирования ДР у больных СД типа 1 и 2. Впервые столь масштабное исследование продемонстрировало возможности регрессии ДР у пациентов с СД. Исследование позволило ответить на нерешенные до сих пор вопросы диабетологии: можно и безопасно ли блокировать РАС с целью профилактики микрососудистых осложнений у больных СД с исходно нормальным уровнем АД. Получен положительный ответ! Даже у больных с нормотонией блокатор ангиотензиновых рецепторов кандесартан оказывал превентивный эффект в отношении развития ДР. Эти данные подтверждают роль РАС и в частности АТ-II (независимо от его гипертензивного действия) в развитии патологического процесса на сосудах сетчатки при СД и позитивное влияние одного из наиболее эффективных антагонистов рецепторов ангиотензина II – кандесартана – в предупреждении потери зрения больными СД. Кандесартан давно зарекомендовал себя как мощный антигипертензивный препарат и кардиопротектор. Данное исследование открывает новые перспективы применения этого препарата – для ранней профилактики развития ДР у больных СД типа 1 и обратного развития патологических изменения на сетчатке у больных СД типа 2, что имеет чрезвычайно важное не только клиническое, но и социально-экономическое значение. Индекс лекарственных препаратов Кандесартан цилексетил: АТАКАНД (АстраЗенека)