Atseklofenak – nesteroidnyy protivovospalitel'nyy preparat s patogeneticheskim mekhanizmom deystviya pri revmaticheskikh zabolevaniyakh

Full Text

Болезни костно-мышечной системы (БКМС) занимают большой удельный вес в структуре хронических заболеваний. Среди всех классов БКМС принадлежит второе место по временной нетрудоспособности в днях, и третье – в случаях. Высокая временная нетрудоспособность, инвалидизация больных, большие затраты на лечение, уход за больными, потери от выключения больных из сферы производства способствовали тому, что Всемирная организация здравоохранения посвятила первую декаду нового столетия болезням костей и суставов (Bone and joint decade). Все болезни опорно-двигательного аппарата ревматического генеза (ревматоидный артрит – РА, реактивный и псориатический артрит, остеоартроз, болезнь Бехтерева и др.) сопровождаются болевым синдромом, имеющим в большинстве случаев воспалительную природу, хотя и другие компоненты (сосудистый, механический, психоэмоциональный) вносят вклад в этот симптомокомплекс. Для купирования воспаления и боли ревматологи отдают предпочтение нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП). Несмотря на разнообразие в химическом строении, НПВП обладают общностью в механизмах действия, направленных в первую очередь на подавление активности циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, регулирующего синтез простагландинов. Причем гипералгезия обусловлена активацией провоспалительной изоформы фермента – ЦОГ-2. Эффект НПВП во многом зависит от индивидуальной чувствительности пациента, поэтому в большинстве случаев выбор препарата осуществляется эмпирически, но с учетом факторов риска развития побочных эффектов, среди которых наиболее значимыми, особенно в отношении ульцерации слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, являются пожилой возраст (старше 60 лет), «язвенный» анамнез, недостаточность функции печени, почек, сердечно-сосудистой системы, прием высоких доз глюкокортикостероидов, непрямых и прямых антикоагулянтов, низких доз аспирина, а также ряд вредных привычек – курение, злоупотребление алкоголем [1]. Несмотря на информированность о возможности развития побочных реакций при приеме НПВП, пациенты все же отдают им предпочтение, так как по анальгетической активности они превосходят простые анальгетики (парацетамол) и даже анальгетики центрального действия (трамадол). Различие в анальгетическом и противовоспалительном действии НПВП может быть обусловлено особенностями абсорбции, метаболизма, преобладанием ЦОГ-1 или ЦОГ-2 ингибиции, а также другими факторами. Ацеклофенак – дериват фенилуксусной кислоты, по химическому строению близок диклофенаку. Препарат используется за рубежом с конца прошлого века, в Российской Федерации разрешен для медицинского применения с 1996 г. Ацеклофенак после приема внутрь быстро всасывается, достигая максимальной концентрации (8,94–9,86 мг/л) в плазме через 1,25–3 ч, связываясь почти полностью (>99%) с белками плазмы. Не было получено различий в достижении максимальной концентрации препарата между молодыми и пожилыми добровольцами при изучении этого показателя. Несколько снижается абсорбция ацеклофенака при приеме пищи. Препарат хорошо проникает в полость сустава, его концентрация в синовиальной жидкости в 2 раза ниже, чем в плазме после приема 100 мг 2 раза в день в течение 7 дней. Период полувыведения препарата – 4 ч; выделяется главным образом с мочой в виде метаболитов [2]. Противовоспалительный эффект ацеклофенака обусловлен его способностью блокировать продукцию простагландина Е2 путем ингибирования фермента ЦОГ, преимущественно ее провоспалительной изоформы – ЦОГ-2 [3]. Как оказалось, из трех метаболитов ацеклофенака – 4-гидрокси-ацеклофенак, диклофенак и 4-гидрокс-диклофенак – лишь второй и третий влияют на ЦОГ-1 и ЦОГ-2, т.е. ингибиция ЦОГ требует конверсии ацеклофенака в диклофенак. Однако после приема как ацеклофенака, так и диклофенака ингибиция ЦОГ-2 происходит в одинаковой степени (на 97%), но ингибиция ЦОГ-1, определяющая развитие побочных эффектов НПВП, происходит при применении ацеклофенака только на 46% (и на короткое время), в то время как при использовании диклофенака – на 82% [4]. При сравнении воздействия ацеклофенака и целекоксиба на воспаление синовии и экспрессию в ней провоспалительных генов при гонартрозе в 3-месячном исследовании оказалось, что оба НПВП достоверно снижают экспрессию ЦОГ-2 и простагландина Е2 [5]. В исследованиях in vitro выявлены механизмы патогенетического воздействия ацеклофенака на иммунопатологические процессы, характерные для ревматических заболеваний. Оказалось, что он снижает экспрессию и синтез цитокинов ИЛ-1b, ФНО (на 35–49 и 46% соответственно), участвующих в деградации хряща и субхондральной кости [6]. В отличие от ряда других НПВП (диклофенака, напроксена) ацеклофенак оказывает стимулирующий эффект на синтез хрящевого матрикса, вероятно, за счет ингибиции ИЛ-1b. В эксперименте были получены данные, свидетельствующие о стимуляции синтеза глюкозаминогликанов (ГАГ) в хряще больных остеоартрозом (ОА), которые являются главными составляющими макромолекулами экстрацеллюлярного матрикса хряща [7]. Патогенетический эффект ацеклофенака при ОА проявился повышением синтеза протеогликана и его высвобождением в культуре хряща у больных ОА [8]. Имеются данные о стимуляции ацеклофенаком синтеза антагониста рецептора ИЛ-1 (ИЛ-1ра) в хондроцитах человека, играющего важную роль в процессах деградации хряща, за счет блокады ИЛ-1b [9]. На культуре клеток синовии больных с РА было показано, что ацеклофенак обладает хондропротективным свойством за счет подавления ИЛ-1b-обусловленной продукции металлопротеиназ, способных оказывать деструктивное воздействие на ткани сустава [10, 11]. Вышеизложенное свидетельствует о преимуществе ацеклофенака при лечении ОА и других артритов, протекающих с деструкцией хряща и субхондральной кости. Ацеклофенак рекомендуется принимать по 100 мг 2 раза в день. Определенная осторожность необходима при назначении его пожилым пациентам и при наличии признаков нарушения почечной функции. Как и при приеме других НПВП, необходимо учитывать переносимость этой группы препаратов, взаимодействие с другими лекарственными средствами – гипотензивными, сахароснижающими, антикоагулянтами. Терапевтическая эффективность ацеклофенака показана в многочисленных сравнительных с другими НПВП исследованиях при ОА, РА, анкилозирующем спондилоартрите (АС) и других ревматических заболеваниях, сопровождающихся суставной патологией. Ацеклофенак снижает выраженность боли, улучшает функциональную способность пораженных суставов при ОА, что было доказано в ряде рандомизированных двойных слепых исследований с 1–2-недельным периодом «отмывки» (табл. 1) [2]. Отсутствие эффекта в цитируемых работах наблюдалось у 0–4,5% больных, что практически равнялось неэффективности пироксикама (1%), напроксена (2,3%) и диклофенака (4,6%). В более поздних работах эффективность ацеклофенака при ОА была подтверждена в 6и 8-месячных рандомизированных сравнительных исследованиях на больших группах больных [12, 13]. При сравнительном исследовании с другими НПВП у пациентов с РА через 14–15 дней от начала приема ацеклофенака в дозе 200 мг/сут отмечено четкое уменьшение индекса Ричи, выраженности боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), длительности утренней скованности и улучшение функциональной активности. Эффект 200 мг/сут ацеклофенака был близок к таковому 100 мг/сут индометацина, 150 мг/сут кетопрофена, 20 мг/сут теноксикама и 150 мг/сут диклофенака (табл. 2) [2]. Хороший и очень хороший эффект отмечен у 76,3% больных, получавших ацеклофенак. Неэффективным препарат оказался у 4,6–8% больных. Ацеклофенак в дозе 200 мг/сут редуцировал боль, утреннюю скованность и улучшал подвижность позвоночника, по данным 3-месячных рандомизированных слепых исследований (табл. 3) [2]. Число больных с АС со средним или выраженным ограничением движения уменьшилось на 92%, а с легким ограничением увеличилось на 31%. Лечение ацеклофенаком способствовало нормализации повседневной активности больных с АС. Высокая противовоспалительная активность ацеклофенака сочетается с низким числом побочных эффектов по сравнению с другими НПВП. При одинаково хорошей переносимости ацеклофенака и парацетамола пациенты предпочитали принимать ацеклофенак из-за его большей эффективности [12]. О лучшей переносимости ацеклофенака по сравнению с диклофенаком сообщают ряд зарубежных авторов [13, 14]. Отличная переносимость, как общая, так и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), была продемонстрирована на основе метаанализа 13 сравнительных исследований с диклофенаком, напроксеном, пироксикамом, индометацином, теноксикамом, кетопрофеном у 3574 больных [15, 16]. Низкое число ЖКТ-кровотечений при приеме ацеклофенака по сравнению с другими НПВП (кетопрофен, набуметон, напроксен, диклофенак, ибупрофен, теноксикам, кеторолак, пироксикам, индометацин) было выявлено при лечении 142 776 больных [2, 17]. Однако эти исследования не отражают состояние в обычной клинической практике, когда пациенты не отбираются по строгим критериям включения и исключения. Паневропейская программа по изучению переносимости ацеклофенака в обычной клинической практике включала пациентов Австрии, Бельгии, Германии и Греции с наличием боли при хроническом или остром воспалении или ревматическом заболевании – ОА, РА, АС; а также постоперационной и посттравматической боли, боли в нижней части спины – всего 23 407 больных [18]. Во время каждого визита больной отмечал выраженность боли по 4-балльной шкале, а также удовлетворенность эффектом ацеклофенака. В общей когорте было 10% больных с незначительной ЖКТ-патологией в анамнезе (диспепсия, гастралгия) и 6% с серьезной (язва, кровотечение, эзофагит). Немногим более 1/3 больных ранее принимали другие НПВП, не оказавшие эффекта (45,5%), отмененные из-за побочных реакций (35%) или по обеим причинам (19,5%). Динамика боли представлена на рис. 1. Во время 1-го визита у 41% больных была зарегистрирована сильная боль, а к 3-му визиту таких пациентов осталось 2%. У основного числа больных боль была купирована полностью (32%) или стала незначительной (51%). Оценка состояния больного, по мнению врача и самого больного отражена на рис. 2, из которого следует, что их мнения практически совпадали. Улучшение было заметнее во время 2-го визита (64 и 63% больных), чем 3-го (50 и 49,5%). Практически сходные данные получены при анализе отдельных групп больных (с ОА, болями в нижней части спины, посттравматических больных). Особый интерес представляют данные об удовлетворенности больных препаратом: во время 2-го визита таких больных было 87%, а к 3-му их число возросло до 93,5%. Очень высокой была комплаентность больных: 100 мг ацеклофенака 2 раза в день принимали 94% пациентов. В других исследованиях только 50% больных были комплаентны в отношении приема НПВП. Исследование SAMM продемонстрировало высокую эффективность ацеклофенака и удовлетворенность его эффектом более чем каждого девятого больного из десяти. По гайдлайну SAMM в Англии наблюдали 10 142 больных с РА, ОА, АС в течение 2 лет [19]. Исключались из исследования пациенты с наличием или подозрением на язву ЖКТ, кровотечение, почечной недостаточности (креатинин >300 мкмоль/л), беременностью или планирующие забеременеть, с аллергическим анамнезом, предшествующим приемом НПВП в течение 1 мес до 0 визита. Пациенты основной группы, которую составили 7890 человек, получали ацеклофенак по 100 мг 2 раза в день, контрольной (2252 пациента) – диклофенак по 75 мг 2 раза в день. Средняя длительность приема препаратов составила 168,1 день для ацеклофенака и 170,0 дней для диклофенака. Завершили 12-месячное исследование 27,9 и 27% больных соответственно. Оба препарата хорошо переносились, побочные эффекты были зарегистрированы у 22,4 и 27,1% больных соответственно со слабой или умеренной выраженностью. Со стороны ЖКТ побочные эффекты наблюдались у 10,6% получавших ацеклофенак и 15,2% принимавших диклофенак. Прекратили прием препаратов из-за побочных эффектов 14,1% больных в группе ацеклофенака и 18,7% в группе диклофенака. Побочные эффекты, которые имели место более чем у 1% больных, представлены в табл. 4. Серьезные побочные эффекты зарегистрированы у 1,5 больных, получавших ацеклофенак, и у 1,9%, получавших диклофенак: желудочные геморрагии – у 0,05 и 0,04%, язва или перфорация слизистой оболочки – у 0,03 и 0,04% соответственно [19]. Большое исследование проведено в Испании по изучению переносимости ацеклофенака и других НПВП. Оказалось, что ацеклофенак имеет самый низкий относительный риск развития кровотечения – 3,1 (95% доверительный интервал – ДИ – 2,3–4,2) [16]. Еще меньший относительный риск развития кровотечения из верхних отделов ЖКТ – 1,4 (95% ДИ 0,6–3,3) – выявлен в работе J.Laporte и соавт. [17]. Лучшая переносимость ацеклофенака может быть объяснена тем, что диклофенак значительно ингибирует гексозамин слизистой оболочки желудка и кровоток, в то время как ацеклофенак, напротив, повышает показатели гексозамина и не влияет на гастродуоденальный кровоток [20]. При изучении гепатотоксичности широко распространенных НПВП на когорте больных Испании (62 456 пациентов) и Франции (200 046 пациентов) выявлено, что для ацеклофенака этот показатель был немногим более 1 [21]. В клинике Института ревматологии РАМН лечение ацеклофенаком (Аэрталом) в дозе 200 мг/сут получили 20 больных (18 – с РА, 1 – с реактивным артритом, 1 – с ОА). БЧльшая часть (13 пациентов) больных с РА были позитивными по РФ, со II степенью активности (13), II–III рентгенологической стадией (14 человек), без резкого ограничения функциональной способности (I–II степени). Возраст больных, преимущественно лиц женского пола (17 человек), – от 16 до 70 лет. Из сопутствующих заболеваний по одному случаю диагностированы: артериальная гипертензия, хронический аднексит, воспаление предстательной железы, язвенная болезнь желудка (в анамнезе), хронический гастрит. Практически все пациенты получали медленнодействующие препараты: преднизолон в дозе 15 мг/сут (3 пациента), сульфасалазин (3 пациента), плаквенил (4 пациента), азатиоприн (1 пациент), тауредон (4 пациента), метотрексат (2 пациента), хлорбутин (1 пациент), назначенные не менее чем за 3 мес до включения в исследование. Клинический эффект оценивали по длительности утренней скованности, выраженности боли в баллах и по ВАШ, индексу Ричи, способности выполнять обычные манипуляции (одеться, подняться/спуститься по лестнице и др.). В течение 3-недельного лечения ацеклофенаком контролировали клинический анализ крови, уровень С-реактивного белка (СРБ), печеночных ферментов, анализ мочи для определения как эффективности, так и возможных побочных явлений. Ацеклофенак оказал достаточно выраженный анальгетический и противовоспалительный эффект, улучшал функциональное состояние больных (табл. 5). Мы не обнаружили снижения уровня гемоглобина, напротив, у 1/3 больных снизилась выраженность анемии. Показатели печеночных ферментов варьировали в пределах границ нормы. Не выявлено отрицательного влияния на функцию почек, повышения артериального давления. Переносимость препарата была оценена как «отличная» у 10 больных, и у такого же числа – как «хорошая». У 1 пациентки возникло ощущение вздутия живота, купировавшееся без дополнительного приема медикаментов. Эффективность лечения как «отличную» одинаково оценили пациенты и лечащие врачи в 2 и 3 случаях и как «хорошую» – в 18 и 17 соответственно. Таким образом, данные литературы и собственный опыт позволяют оценить ацеклофенак как эффективное и безопасное средство для лечения ревматологических больных. Особый интерес для ревматологов представляет способность ацеклофенака подавлять процессы деградации хряща и субхондральной кости за счет ингибиции цитокинов (ИЛ-1b) и активности металлопротеиназ, что определяет целесообразность его применения для лечения ОА.

About the authors

R. M Balabanova

M. V Polyanskaya

References

Supplementary files