Postprandial'naya glikemiya: vozmozhnost' nadezhnogo i effektivnogo kontrolya

Abstract

Постпрандиальный контроль гликемии – важнейшая задача современной диабетологии Хроническая гипергликемия как ведущий фактор развития поздних осложнений СД 2 требует оптимального лечения с достижением целевых метаболических показателей с момента дебюта СД [4, 5]. Длительное время интерес врачей был в основном сосредоточен на таких известных параметрах метаболического контроля, как гликемия натощак и уровень HbA1c. Однако наиболее выраженные колебания гликемии у больных СД наблюдаются именно после приема пищи. Доказано, что постпрандиальная гипергликемия (ППГ), а не гликемия натощак непосредственно влияют на развитие атеросклероза, инфаркта миокарда и смертность [1, 6]. В связи с этим постпрандиальный уровень глюкозы, отражающий состояние метаболического контроля, включен в качестве важного показателя в международные рекомендации по лечению диабета.

Full Text

Научный и практический интерес к глобальной проблеме медицины XXI века – сахарному диабету (СД) – продолжает активно возрастать. Около 85–95% больных СД составляют больные с СД типа 2 (СД 2). По неутешительным эпидемиологическим прогнозам в мире ожидается увеличение количества больных СД 2 со 150 млн (2000 г.) до 225 к 2010 г. и 300 млн к 2025 г. [1, 2]. Медико-социальная значимость СД 2 определяется прежде всего его тяжелыми осложнениями, приводящими к ранней инвалидизации, сокращению продолжительности жизни и ухудшению качества жизни, высокой смертности. СД 2 является хроническим заболеванием, развивающимся в результате сочетанного воздействия генетических и средовых факторов. В его патофизиологии имеют значение два фундаментальных механизма: прогрессирующее нарушение функции b-клеток поджелудочной железы и разной степени выраженности инсулинорезистентность (ИР). При манифестации СД 2 секреция инсулина в среднем снижается на 50%, а чувствительность к инсулину – на 70%; от момента установления диагноза функция b-клеток ухудшается со скоростью примерно 4–6% в год [3]. Постпрандиальный контроль гликемии – важнейшая задача современной диабетологии Хроническая гипергликемия как ведущий фактор развития поздних осложнений СД 2 требует оптимального лечения с достижением целевых метаболических показателей с момента дебюта СД [4, 5]. Длительное время интерес врачей был в основном сосредоточен на таких известных параметрах метаболического контроля, как гликемия натощак и уровень HbA1c. Однако наиболее выраженные колебания гликемии у больных СД наблюдаются именно после приема пищи. Доказано, что постпрандиальная гипергликемия (ППГ), а не гликемия натощак непосредственно влияют на развитие атеросклероза, инфаркта миокарда и смертность [1, 6]. В связи с этим постпрандиальный уровень глюкозы, отражающий состояние метаболического контроля, включен в качестве важного показателя в международные рекомендации по лечению диабета. Столь серьезное внимание, уделяемое этому вопросу, не случайно и продиктовано тем, что не в состоянии натощак, а после приема пищи человек проводит большую часть своей активной жизни. У здоровых людей уровень гликемии ограничивается пиковым значением менее 7,7 ммоль/л через 1–1,5 ч после приема пищи, однако средняя концентрация глюкозы редко превышает 5,5 ммоль/л на период более 30 мин после еды. Уже через 3 ч после еды гликемия достигает препрандиального уровня, несмотря на процессы абсорбции, продолжающиеся еще в течение 5–6 ч после приема пищи. Очевидна важность ограничения резких колебаний концентрации глюкозы для предотвращения не физиологических гипергликемических пиков после еды у больных СД. Кроме того, между ППГ и концентрацией глюкозы натощак и до приема пищи существует четкая связь: невозможность справиться с ППГ-пиками приводит к повышению уровня гликемии в течение дня [5]. Накапливается все больше научных данных о патофизиологических последствиях ППГ, вносящих серьезный вклад в риск развития и прогрессирования атеросклероза. Острая ППГ вызывает активацию свертывающей системы крови, функции тромбоцитов, повышает активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [7, 8]. В условиях персистирующей гипергликемии формируются количественные и качественные изменения липидного профиля атерогенного характера. Другие последствия ППГ – увеличение образования протеинкиназы С, активирующей выработку сосудосуживающих факторов, снижение биологической активности NO, клеточный оксидативный стресс, активация NF-kВ рецепторов и как следствие – развитие эндотелиальной дисфункции и атерогенеза [4]. Более того, гипергликемия нарушает продукцию матрикса эндотелиоцитами, что ведет к утолщению основной мембраны, увеличивает синтез эндотелиальными клетками коллагена IV типа и фибронектина с увеличением активности ферментов, вовлеченных в синтез коллагена [5]. Результаты исследования UKPDS убедительно продемонстрировали достоверные преимущества жесткого контроля гликемии: снижение уровня HbA1c на 1% уменьшает риск смерти у больных СД 2 на 21%, острого инфаркта миокарда – на 14%, микрососудистых осложнений – на 37%, заболеваний периферических сосудов – на 43% [6]. Важно отметить, что при впервые диагностированном СД 2 сосудистые осложнения уже наблюдаются практически у половины больных, и первостепенной задачей лечения является достижение его компенсации на протяжении длительного времени [9]. Традиционный подход к лечению СД 2 включает диету и физические нагрузки, изменение поведения, обучение больных и фармакотерапию [2, 10]. В клинической практике с учетом большого количества пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) с различными механизмами действия выбор назначаемой фармакотерапии, основанный на научных данных о патофизиологии СД 2, приобретает большое практическое значение. Одним из начальных патофизиологических дефектов секреторной функции b-клеток является исчезновение ранней фазы секреции инсулина, что приводит к повышению ИР, усилению глюконеогенеза, снижению периферической утилизации глюкозы и как следствие – к ППГ. Физиологическая секреция инсулина в ответ на прием пищи включает две фазы. Ранняя фаза, составляющая около 10% от всего секретируемого за сутки инсулина, вызывает подавление секреции глюкагона, гепатической продукции глюкозы, периферического липолиза, повышает чувствительность периферических тканей к инсулину, способствуя утилизации ими глюкозы, т.е. контролирует и предупреждает дальнейший рост постпрандиальной гликемии. Еще A.Mitrakou и соавт. (1992 г.), изучая корреляционную зависимость содержания ППГ от концентрации инсулина в плазме через 0,5 и 2 ч после приема пищи, показали, что нарушение ранней фазы секреции инсулина ведет к недостаточному подавлению продукции глюкозы печенью и, следовательно, к увеличению уровня ППГ [11]. Оптимизация подходов к терапии СД 2 является приоритетной проблемой современной медицины. Самая обширная группа стимуляторов секреции инсулина представлена производными сульфонилмочевины (ПСМ), которые применяются в клинической практике более 50 лет [2, 10]. Открытие важной роли аминокислот в стимуляции секреции инсулина явилось основой для создания секретогенов – производных аминокислот [7, 12]. Первым зарегистрированным в России препаратом из группы прандиальных регуляторов гликемии является репаглинид – производное карбамоилметилбензоевой кислоты (рис. 1) [13, 14]. Основной механизм действия репаглинида направлен на ведущий патофизиологический дефект b-клеток при СД 2 – препарат восстанавливает раннюю фазу секреции инсулина и тем самым эффективно контролирует ППГ (рис. 2). Стимуляция секреции инсулина под влиянием репаглинида, как и ПСМ, опосредована АТФ-зависимыми K+-каналами мембраны b-клеток, где препарат имеет свой специфический участок связывания (мол. масса 36 кДа) (см. рис. 2). Проведенный сравнительный экспериментальный анализ разных блокаторов АТФ-зависимых K+-каналов свидетельствует о том, что репаглинид не взаимодействует с местом связывания ПСМ на SUR-1 [15]. Молекула репаглинида не содержит сульфонилмочевинных радикалов и обладает рядом уникальных фармакологических свойств. Существенно, что стимулирующий эффект препарата является глюкозозависимым (рис. 3). Репаглинид in vitro при отсутствии в среде глюкозы не увеличивает секрецию инсулина b-клетками (в отличие от ПСМ), но если концентрации глюкозы выше 5 ммоль/л, оказывается в несколько раз более активным, чем ПСМ (рис. 4) [16]. К положительным свойствам препарата нужно отнести и то, что он не вызывает прямого экзоцитоза и не подавляет биосинтез инсулина в b-клетке [7]. Все это ведет к значительно более медленному истощению b-клеток. Репаглинид обладает высокой селективностью в стимуляции секреции инсулина и, что очень важно, в отличие от других ПСМ не вызывает прямого экзоцитоза гормона роста и глюкагона, имеющих нежелательный сахароповышающий эффект [12]. Причем гипогликемический эффект репаглинида стереоселективен; только активные S-энантиомеры снижают уровень глюкозы в крови. Стимулирующий эффект репаглинида на секрецию инсулина b-клетками быстрый и кратковременный благодаря особенностям фармакологического профиля препарата. Быстрая абсорбция, начало действия через 5–10 мин и достижение пика концентрации через 1 ч позволяют препарату эффективно контролировать ППГ [14]. Кроме того, период полужизни препарата составляет около 1 ч; концентрация инсулина возвращается к препрандиальной через 3–4 ч после приема, что позволяет максимально имитировать физиологическую секрецию инсулина во время еды и снизить вероятность гипогликемии в промежутках между приемами пищи. Гипогликемия в настоящее время рассматривается как основной лимитирующий фактор фармакотерапии больных СД 2. Некоторые ПССП, обладая специфическим механизмом действия на b-клетки, вызывают длительную гиперинсулинемию (ГИ): высокие концентрации инсулина в крови могут сохраняться более 6–10 ч [16]. Наряду с риском гипогликемических состояний, очевидны и другие серьезные клинические и метаболические последствия нефизиологической ГИ – увеличение массы тела, показателей артериального давления, повышение атерогенного потенциала липидного профиля крови. Посредством ряда патофизиологических механизмов ГИ способствует атерогенезу – стимулируются реакции, запускающие митоз, повышается синтез ДНК в эндотелиальных и гладких мышечных клетках сосудов; повышается синтез как эндотелина-1, так и ИАП-1, оба из которых являются факторами развития атеросклероза. Существенным клиническим преимуществом терапии репаглинидом, глюкозозависимый эффект которой обеспечивается за счет усиления ранней фазы секреции инсулина, без развития выраженной хронической ГИ, что приводит к крайне низкому риску гипогликемий [7, 13]. Результаты сравнительных исследований свидетельствуют о том, что репаглинид имеет по крайней мере одинаковую эффективность с ПСМ, но при этом вызывает меньший риск тяжелых гипогликемий [7, 12]. В плацебо-контролируемых исследованиях убедительно показано, что терапия репаглинидом приводит к улучшению всех параметров гликемического профиля – снижению концентрации глюкозы плазмы натощак на 3,9–4,1 ммоль/л, ППГ на 5,8–6,2 ммоль/л и НbА1с на 1,8–2,2%, что является подтверждением высокой эффективности препарата (рис. 5) [12, 14]. Форма выпуска репаглинида позволяет осуществлять индивидуальную титрацию препарата. В рандомизированном двойном слепом исследовании К.Esposito и соавт. (2004 г.) (репаглинид в сравнении с глибенкламидом) показано положительное влияние репаглинида на функциональное состояние эндотелия у больных с впервые выявленным СД 2 [4]. Через 12 мес фармакотерапии при сопоставимом гликемическом контроле (снижение HbA1c на 0,9%) у больных, получавших репаглинид, по сравнению с теми, кто принимал глибенкламид, отмечено статистически значимое снижение толщины интимы-медии сонных артерий (>0,020 мм), концентраций маркеров системного воспаления – интерлейкина-6 и С-реактивного белка (рис. 6). Репаглинид может применяться как в виде монотерапии, так и в комбинации с метформином, инсулином [7, 17]. Препарат выводится из организма преимущественно с желчью через желудочно-кишечный тракт (90%) и только менее 8% через почки; исходя из этого, его можно применять у больных СД 2 с нарушением функции почек (клиренс креатинина не менее 30 мл/мин) и печени. Фармакокинетика препарата практически не меняется с возрастом, что с учетом низкого риска гипогликемий делает привлекательным его применение у пожилых больных СД 1. Репаглинид следует принимать непосредственно перед каждым основным приемом пищи или в любое время в течение 30 мин до еды в начальной дозе 0,5 мг; при отсутствии адекватного эффекта разовая доза титруется и может быть увеличена до 4 мг (максимальная суточная доза 16 мг). При пропуске приема пищи препарат не применяют. Таким образом, в последние годы в многочисленных исследованиях доказана взаимосвязь постпрандиальных гипергликемических пиков и осложнений СД. Длительные периоды гипергликемии, наблюдаемые между приемами пищи, приводят к повышению среднего уровня гликемии и НbА1с. Эффективный пероральный прандиальный регулятор – репаглинид – восстанавливает физиологический секреторный ответ b-клеток на прием пищи; действие препарата обратимо, что препятствует развитию ГИ и, следовательно, гипогликемических состояний; он может применяться в гибком режиме, что способствует высокой комплаентности и улучшению качества жизни пациентов. Индекс лекарственных препаратов Репаглинид: НОВОНОРМ (НовоНордиск)