Profilaktika serdechno-sosudistykh oslozhneniy u bol'nykh sakharnym diabetom

Full Text

Распространенность сахарного диабета (СД) неуклонно растет как в развитых, так и в развивающихся странах, причем в первую очередь за счет диабета типа 2 (инсулиннезависимый СД), на долю которого приходится более 90% всех случаев болезни. В мировом масштабе СД страдают около 250 млн человек. Большинство этих пациентов умирают или становятся инвалидами вследствие сердечно-сосудистых осложнений этого заболевания [1]. Ведущие факторы риска сердечно-сосудистых осложнений при СД типа 2 Главной причиной смерти больных СД типа 2 являются макрососудистые осложнения, такие как инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, мозговой инсульт и др. Крупное клиническое исследования UKPDS позволило определить наиболее значимые факторы риска возникновения ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений у больных СД типа 2. К ним относятся (в порядке убывания значимости) повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, повышение артериального давления (АД), курение, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), повышение уровня гликозилированного гемоглобина [2]. Исходя их этого, становится очевидным, что профилактика сердечно-сосудистых осложнений у больных СД должна включать не только адекватный контроль уровня гликемии, но и мероприятия, позволяющие эффективно и комплексно воздействовать на факторы риска развития и прогрессирования артериальной гипертонии (АГ), атеросклероза, ИБС. В связи с этим особую актуальность приобретают вопросы рационального выбора лекарственных средств, позволяющих не только улучшить клиническое состояние пациентов, но и снизить сердечно-сосудистый риск. Особенности фармакотерапии АГ у больных СД СД и АГ часто сочетаются. Распространенность АГ у больных СД типа 2 выше, чем в общей популяции. При СД типа 2 развитие АГ в 80% случаев предшествует развитию заболевания. Наиболее часто у этих больных выявляется эссенциальная гипертония, которая является проявлением синдрома инсулинорезистентности. Наличие АГ значительно увеличивает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность при СД типа 2. Повышенное АД ассоциируется с 2–3-кратным увеличением абсолютного риска сердечно-сосудистой смертности у больных СД типа 2 по сравнению с лицами без диабета. Об этом свидетельствуют результаты исследования MRFIT [3]. По данным другого исследования, от 35 до 75% сердечно-сосудистых и почечных осложнений у больных СД могут быть связаны с АГ [4]. Все это привело к тому, что больные СД, даже без клинических проявлений атеросклероза, по риску развития осложнений приравниваются к больным с установленным диагнозом ИБС [5]. Особенности АГ у больных СД. Течение АГ у больных СД имеет ряд отличительных признаков. У этих больных чаще выявляется увеличение пульсового давления, что ассоциируется с более высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Для них более характерна гипертония в ночное время. Отсутствие снижения АД ночью является феноменом, ассоциирующимся с более частым поражением органов-мишеней, в частности сердца и почек. Больные СД более склонны к ортостатической гипотонии, что осложняет проведение адекватного контроля уровня АД. У них чаще регистрируется неадекватный прирост АД во время физической нагрузки, нарушения ауторегуляции кровяного давления. Указанные отличия, в частности, во многом определяют более высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД с АГ [6, 7]. Поскольку наличие АГ увеличивает уже исходно повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений при СД, то этой категории больных требуется более жесткий контроль уровня АД и достижение его целевых значений. Для больных СД целевой уровень АД ниже, чем в популяции, и составляет <130/80 мм рт. ст. Выбор антигипертензивных препаратов имеет особое значение, поскольку это заболевание накладывает ряд ограничений к применению того или иного лекарственного средства. Необходимо учитывать спектр его побочных действий, возможные воздействия на углеводный и липидный обмен, а также наличие сопутствующих сосудистых осложнений у больного. Поэтому антигипертензивные препараты при лечении больных СД должны отвечать повышенным требованиям: обладать высокой антигипертензивной активностью при минимуме побочных эффектов; не нарушать углеводный и липидный обмен; обладать кардиопротективным и нефропротективным действием; не ухудшать течение других (не сосудистых) осложнений СД. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II). Целесообразность применения ИАПФ (каптоприл, эналаприл, периндоприл, рамиприл и др.) или АРА II (лосартан, валсартан, телмисартан и др.) при СД не вызывает сомнений. Этому есть как теоретическое, так и практическое обоснование, так как блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой состемы (РААС) не только обеспечивает контроль уровня АД, но и объясняет спектр негемодинамических эффектов, присущих ИАПФ и АРА II, в частности их органопротективные свойства (см. рисунок). Доказательства органопротективных свойств и снижения смертности в результате лечения разными ИАПФ и АРА II получены в ряде международных многоцентровых рандомизированных клинических исследований, таких как ALLHAT, ANBP2, CAPPP, EWPHE, HOPE, SCAT, STOP-2, UKPDS и др. (см. таблицу). Единственным противопоказанием для применения ИАПФ у больных СД является двусторонний стеноз почечных артерий. Это осложнение нужно иметь в виду у больных СД типа 2 с генерализованным атеросклерозом. Антагонисты кальция. Препараты данной группы не оказывают неблагоприятного воздействия на углеводный и липидный обмен и широко применяются у больных СД и АГ. Предпочтение следует отдавать АК группы верапамила и дилтиазема, которые обладают способностью уменьшать протеинурию. Можно назначать также дигидропиридиновые АГ пролонгированного действия (амлодипин, фелодипин, исрадипин и др.). Нифедипин короткого действия может оказывать неблагоприятное воздействие на сердце (синдром обкрадывания и аритмогенный эффект) и почки, усиливая протеинурию. Препараты центрального действия. Агонисты I2-имидазолиновых рецепторов (моксонидин, рилменидин) являются перспективной группой антигипертензивных средств для применения у больных СД. Это обусловлено тем, что в основе действия этих препаратов лежит снижение активности симпатической нервной системы, играющей важную роль в патогенезе АГ, особенно у больных СД типа 2 с выраженной инсулинорезистентностью, поскольку гиперинсулинемия сопровождается симпатической активацией. Имеет значение благоприятный метаболический профиль агонистов имидазолиновых рецепторов, их способность положительно влиять на обмен глюкозы и липидов. Тиазидные диуретики (гидрохлоротиазид в дозе более 12,5 мг) обладают спектром нежелательных метаболических эффектов: нарушают толерантность к углеводам, повышают инсулинорезистентность, обладают гиперлипидемическим эффектом. Нарушение толерантности к углеводам появляется через 2–3 года постоянного лечения этими препаратами. При назначении этих препаратов больным СД, возможно, потребуется увеличить дозу сахароснижающих средств. Кроме того, тиазидные диуретики ухудшают фильтрационную функцию почек, снижая скорость клубочковой фильтрации. Тиазидоподобные диуретики (индапамид, индапамид ретард) не влияют на углеводный и липидный обмен, что делает безопасным их прием у больных СД. Индапамид в средней терапевтической дозе действует как гипотензивный препарат за счет сосудорасширяющего эффекта и не оказывает диуретического действия. При длительной терапии он не влияет на углеводный и липидный обмен, не ухудшает функцию почек и даже способен снижать микроальбуминурию, что делает его безопасным для лечения АГ у больных СД. Бета-адреноблокаторы (БАБ). Неблагоприятные метаболические эффекты БАБ связаны с блокадой b2-адренорецепторов и у больных без СД могут увеличивать риск его развития. При необходимости при лечении больных АГ в сочетании с СД следует отдавать предпочтение БАБ с высокой кардиоселективностью – метопрололу, бетаксололу, бисопрололу, а также небивололу, который, помимо высокой кардиоселективности, способен стимулировать выработку эндогенного оксида азота, являющегося мощным вазодилататором. Альфа-адреноблокаторы (празозин, доксазозин) обладают благоприятными метаболическими эффектами (не нарушают липидный обмен, уменьшают атерогенность сыворотки крови, снижая уровень ХС ЛПНП и триглицеридов, повышают чувствительность тканей к действию инсулина), однако использование их в клинической практике лимитируется высоким риском развития ортостатической гипотонии, которая может осложнять течение СД вследствие развития автономной полинейропатии, а также риском прогрессирования сердечной недостаточности. В связи с важностью достижения быстрого и стойкого контроля АД большинству больных АГ в сочетании с СД для достижения целевого АД требуется комбинированная терапия, и руководства, основывающиеся на подходах стратификации риска, рассматривают именно комбинированную терапию как вариант фармакологического лечения первой линии. У многих пациентов монотерапия показала свою неэффективность или более позднее достижение контроля АД, что значительно повышает частоту возникновения инфарктов, инсультов и смертельных исходов. Учитывая два обстоятельства – высокую тканевую активность ренин-ангиотензиновой системы и высокую солечувствительность больных СД, наиболее эффективной антигипертензивной терапией является комбинация ИАПФ и тиазидоподобного диуретика, в частнсти периндоприла и индапамида, эффективность которой доказана в исследовании ADVANCE – первом и самом крупном исследовании у больных СД типа 2. В исследование были включены 11 140 пациентов с СД типа 2 из 20 стран мира, в том числе из России. В числе участников исследования были как пациенты с нормальным АД, так и пациенты, страдающие АГ. Все больные уже получали необходимую при СД терапию, включающую препараты, направленные на снижение АД. Результаты исследования ADVANCE показали, что дополнительное назначение комбинации периндоприла и индапамида больным СД типа 2 приводят к снижению общей смертности на 14%, сердечно-сосудистой смертности – на 18%, сердечно-сосудистых осложнений – на 14%, почечных осложнений – на 21% [8]. Наличие микроальбуминурии у больных СД типов 1 и 2 является показанием для антигипертензивной терапии, вызывающей блокаду РААС, вне зависимости от уровня АД, т.е. назначения АРА II или ИАПФ, в том числе в сочетании с тиазидоподобными диуретиками в малых дозах. Особенности фармакотерапии ИБС у больных СД Сочетание СД и ИБС неблагоприятно с точки зрения прогноза, особенно при неконтролируемой гипергликемии. Диагностика ИБС на фоне СД нередко затруднена. Немедикаментозные профилактические мероприятия, подбор антиангинальной и антишемической терапии при сочетании СД с ИБС имеют ряд особенностей. Особенности развития и течения ИБС при СД: риск развития ИБС у больных СД повышен в 3–5 раз, течение ИБС на фоне СД зависит в большей степени от длительности, чем от тяжести СД; осложнения ИБС развиваются на фоне СД раньше, чем при его отсутствии, к 50-летнему возрасту у 40–50% больных СД, возникает по меньшей мере одно сердечно-сосудистое осложнение; ИБС на фоне СД во многих случаях протекает бессимптомно как безболевая ишемия миокарда, вплоть до безболевых инфарктов миокарда; ИБС на фоне СД нередко осложняется нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда, угрожающими жизни нарушениями сердечного ритма; при ИБС на фоне СД быстрее развивается сердечная недостаточность, в том числе после перенесенного инфаркта миокарда; при ИБС у больных СД часто диагностируется диффузное поражение коронарных артерий, включая дистальные участки коронарного русла, что затрудняет проведение коронарного шунтирования и коронарной ангиопластики. Фармакотерапия ИБС обязательно должна проводиться в сочетании с активными мероприятиями по устранению и коррекции факторов сердечно-сосудистого риска. При выборе гиполипидемического препарата у больных с сочетанием ИБС и СД нужно помнить, что при СД характерны гипертриглицеридемия и снижение ХС ЛПВП. При таком сочетании эффективными могут быть не только статины, но и фибраты. При отсутствии противопоказаний предпочтение все же следует отдавать статинам. При необходимости выбора БАБ следует назначать только высокоселективные БАБ бисопролол, бетаксолол, а также БАБ с вазодилатирующими свойствами – небиволол. При выборе тактики антиангинальной терапии следует учитывать доказанную эффективность миокардиальной цитопротекции с использованием триметазидина МВ в сочетании с гемодинамическими антиангинальными средставами. Лекарственные средства метаболического действия целенаправленно влияют на обменные процессы при гипоксии. Эти препараты представлены соединениями из разных химических классов и их действие опосредуется различными механизмами: улучшением кислород-транспортной функцию крови, поддержанием энергетического баланса клеток, коррекцией функции дыхательной цепи и метаболических нарушений клеток тканей и органов [9–11]. Метаболическая терапия направлена на улучшение эффективности утилизации кислорода миокардом в условиях ишемии. Нормализация энергетического метаболизма в кардиомиоцитах является важным и перспективным подходом к лечению больных ИБС. Возможные пути цитопротекции: торможение окисления свободных жирных кислот (триметазидин МВ, ранолазин); усиление поступления глюкозы в миокард (раствор глюкоза–натрий–инсулин); стимуляция окисления глюкозы (L-карнитин); восполнение запасов макроэргов (фосфокреатин); улучшение трансмиокардиального транспорта NAD/NADH (аминокислоты); открытие калий-АТФ-каналов (никорандил). Из известных миокардиальных цитопротекторов наиболее изученным препаратом с доказанными антиангинальным и антиишемическим действиями, является триметазидин модифицированного высвобождения (МВ), реализующий свое действие на клеточном уровне и воздействующий непосредственно на ишемизированные кардиомиоциты. Высокая эффективность триметазидина МВ при лечении ИБС объясняется его прямым цитопротекторным антиишемическим действием. Триметазидин МВ, с одной стороны, перестраивает энергетический метаболизм, повышая его эффективность, с другой – уменьшает образование свободных радикалов, блокируя окисление жирных кислот [12, 13]. Механизм действия триметазидина МВ связан: с ингибированием 3-кетоацил-КоА-тиолазы, приводящим к снижению бета-окисления жирных кислот и стимуляции окисления глюкозы; с оптимизацией функции миокарда в условиях ишемии за счет снижения продукции протонов и ограничения внутриклеточного накопления Na+ и Ca2+; с ускорением обновления мембранных фосфолипидов и защитой мембран от повреждающего действия длинноцепочечных ацильных производных. Указанные процессы помогают сохранить в кардиомиоцитах необходимый уровень АТФ, снизить внутриклеточный ацидоз и избыточное накопление ионов кальция. Таким образом, противоишемическое действие триметазидина МВ осуществляется на уровне миокардиальной клетки за счет изменения метаболических превращений, что позволяет клетке повысить эффективность использования кислорода в условиях его сниженной доставки, и, таким образом, сохранить функции кардиомиоцита. В рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов 2008 г. указано, что Триметазидин модифицированного высвобождения – единственный миокардиальный цитопротектор, имеющий достаточную доказательную базу для использования в качестве антиангинального средства. Триметазидин МВ может быть назначен на любом этапе терапии стабильной стенокардии для усиления антиангинальной эффективности b-адреноблокаторов, антагонистов кальция и нитратов, а также в качестве альтернативы при их непереносимости или противопоказаниях к применению [23]. В многочисленных исследованиях, таких как TEMS [14], TRIMPOL-II [15], TACT [16], убедительно продемонстрированы высокая антиангинальная и антиишемическая эффективность триметазидина МВ у больных ИБС как при монотерапии, так и в комбинации с другими лекарственными средствами. Результаты исследования TRIMPOL-I позволили сделать выводы о безопасности и высокой эффективности триметазидина МВ при лечении больных стенокардией напряжения, страдающих СД [17]. Препарат не менее эффективен при лечении стабильной стенокардии (СС), чем БАБ или антагонисты кальция, однако наибольшую эффективность он проявляет в сочетании с основными гемодинамическими антиангинальными препаратами. Способность триметазидина МВ усиливать антиангинальную эффективность БАБ, антагонистов кальция и нитратов, обеспечивая дополнительный клинический эффект и повышение толерантности к физической нагрузке у больных СС продемонстрирована в ряде исследований, в частности в исследовании TRIMPOL [18] и в крупномасштабном российском исследовании ТРИУМФ [19], а в исследовании ПАРАЛЛЕЛЬ было доказано, что комбинация Триметазидина МВ с b-адреноблокаторами превосходит комбиницию изосорбида динитрата с b-адреноблокатором по способности снижать частоту приступов стенокардии и уменьшать потребность в приеме нитроглицерина, в том числе и у больных из группы очень высокого риска [22]. К преимуществам триметазидина МВ относится отсутствие гемодинамических эффектов, что позволяет назначать препарат независимо от уровня АД, особенностей сердечного ритма и сократительной функции миокарда. Важными моментами являются отсутствие противопоказаний, лекарственной несовместимости, а также его хорошая переносимость. Нежелательные явления возникают очень редко и всегда слабо выражены. Это позволяет применять препарат у лиц пожилого возраста, при наличии СД и других сопутствующих заболеваний. Безопасность и сопоставимая с традиционными антиангинальными препаратами эффективность позволяют рассматривать триметазидин МВ как препарат выбора при наличии противопоказаний к применению, плохой переносимости и недостаточной эффективности традиционных антиангинальных препаратов, а также при сочетании ИБС с СД и хронической сердечной недостаточностью. Особенности фармакотерапии дислипидемии у больных СД В настоящее время важность контроля за липидными показателями крови не вызывает сомнений как при лечении АГ, так и СД [20]. Доказано, что у пациентов с СД терапия статинами уменьшает риск развития основных сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом. Об этом свидетельствуют результаты метаанализа 14 рандомизированных исследований, в котором было показано, что у пациентов с СД терапия статинами примерно на 20% на 1 ммоль/л редукции ХС ЛПНП снижает 5-летнюю частоту основных коронарных событий, инсульта и реваскуляризации миокарда. С учетом того факта, что стандартная доза статина обычно приводит к снижению ХС ЛПНП на 40% (приблизительно на 1,5 ммоль/л) у большинства больных СД, терапия статином предотвратит основные сосудистые события у 1/3 пациентов [21]. Выраженность эффекта статинов в профилактике сосудистой патологии оказалась примерно одинаковой в разных подгруппах пациентов с СД и сопоставимой по силе с больными без СД. Исходя из этого, можно говорить о необходимости и целесообразности снижения ХС ЛПНП с помощью статинов у всех больных СД независимо от наличия у них установленной сосудистой патологии и исходного липидного профиля. Исключение составляют случаи, при которых статины не могут назначаться по соображениям безопасности (например, у беременных женщин) либо при низком краткосрочном сосудистом риске (например, при СД типа 1 у детей). Заключение Таким образом, больным СД для профилактики сердечно-сосудистых осложнений, которые являются главной причиной смерти, необходимо проводить стратификацию риска и с учетом этого назначать комплексную фармакотерапию, включающую лекарственные средства, доказавшие свою эффективность в отношении сердечно-сосудистого риска и не ухудшающие течение СД. Индекс лекарственных препаратов Триметазидин МВ: ПРЕДУКТАЛ МВ (Лаборатории Сервье) Периндоприл: ПРЕСТАРИУМ (Лаборатории Сервье)

About the authors

T. E Morozova

References

Supplementary files