Mesto blokatorov retseptorov angiotenzina II 1-go tipa v sovremennoy terapii arterial'noy gipertonii

Abstract

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет важную роль в регуляции артериального давления (АД) и электролитного баланса.В настоящее время доказана роль активации РААС в патогенезе ряда сердечно-сосудистых заболеваний, например артериальной гипертонии (АГ) и хронической сердечной недостаточности. Именно поэтому блокирование этой системы является одним из основных подходов при лечении данных заболеваний. С конца 1970-х годов для подавления избыточной активности РААС стали использовать ингибиторы АПФ (ИАПФ). Время показало не только преимущества, но и недостатки этих препаратов.ИАПФ не могут полностью подавить избыточную активность РААС, так как АТII синтезируется в органах и тканях не только с участием АПФ, но и при посредничестве других ферментов, например химазы. Этот факт объясняет эффект ускользания эффективности ИАПФ и обосновывает применение препаратов, подавляющих активность АТII независимо от пути его синтеза.

Full Text

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет важную роль в регуляции артериального давления (АД) и электролитного баланса. Ангиотезин II (АТII) является главным эффекторным пептидом РААС, который образуется из ангиотензина I (АТI) под влиянием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и некоторых других сериновых протеаз. Почти все известные эффекты активации РААС в крови, органах и тканях объясняются воздействием АТII на специфические рецепторы. В действии АТII на сосуды различают два механизма: прессорный и депрессорный. Первый опосредуется при воздействии АТII на ангиотензиновые рецепторы 1-го типа (АТ1), приводя к каскаду физиологических реакций, включающих вазоконстрикцию, задержку натрия и жидкости, увеличение симпатической активности, снижение тонуса блуждающего нерва, клеточной пролиферации и положительного инотропного эффекта. Депрессорное воздействие АТII возникает в ответ на стимуляцию ангиотензиновых рецепторов 2-го типа (АТ2), что приводит к вазодилатации, особенно выраженной в сосудах головного мозга и почек, натрийуретическому действию, антипролиферативному эффекту, активации кининогена, высвобождению NO и простагландинов. В настоящее время доказана роль активации РААС в патогенезе ряда сердечно-сосудистых заболеваний, например артериальной гипертонии (АГ) и хронической сердечной недостаточности. Именно поэтому блокирование этой системы является одним из основных подходов при лечении данных заболеваний. С конца 1970-х годов для подавления избыточной активности РААС стали использовать ингибиторы АПФ (ИАПФ). Время показало не только преимущества, но и недостатки этих препаратов. Во-первых, ИАПФ не могут полностью подавить избыточную активность РААС, так как АТII синтезируется в органах и тканях не только с участием АПФ, но и при посредничестве других ферментов, например химазы. Этот факт объясняет эффект ускользания эффективности ИАПФ и обосновывает применение препаратов, подавляющих активность АТII независимо от пути его синтеза. Во-вторых, ИАПФ не обеспечивают специфического воздействия на РААС из-за влияния на другие биологически активные нейрогуморальные системы. Этим влиянием объясняется наличие характерных побочных эффектов (сухой кашель, повышенный риск развития ангионевротического отека). Самый эффективный способ блокирования РААС – прекращение связи между АТII и рецептором. Первые блокаторы рецепторов АТII были аналогами пептида АII. Они характеризовались коротким периодом действия, низкой биодоступностью и частым развитием побочных эффектов, что не позволило им стать родоначальниками новой группы антигипертензивных препаратов. Первым непептидным антагонистом рецепторов АТII 1-го типа, имевшим высокую биодоступность, избирательность действия в отношении АТ1, эффективность и безопасность, стал лозартан. Открытие лозартана привело к появлению нового класса антигипертензивных препаратов – блокаторов рецепторов АТII 1-го типа (БРА). В короткое время лозартан был зарегистрирован в Америке, Европе, а затем и в России. В настоящее время в России зарегистрированы также ирбесартан, телмисартан, валсартан, эпросартан и кандесартан. Действие БРА обусловлено несколькими механизмами – одним прямым и по меньшей мере двумя косвенными. Прямой механизм связан с ослаблением эффектов АТII, опосредуемых через АТ1. Блокада АТ1 уменьшает вазоконстрикцию, снижает повышенное гидравлическое давление в нефроне, уменьшает секрецию альдостерона, аргинин-вазопрессина, эндотелина-1. БРА также способны проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических АТ1-нейронов, которые регулируют высвобождение норадреналина, поэтому нельзя исключить центральный механизм антигипертензвного действия препаратов этой группы. Косвенные механизмы антигипертензивного действия БРА связаны с реактивной активацией РААС в условиях блокады АТ1, которая ведет к повышенному образованию АТII, АТIII и АТIV. Эти эффекторные пептиды РААС в условиях селективной блокады АТ1 неизбежно вызывают дополнительную стимуляцию АТ2-, АТ3-, АТ4- и АТх-рецепторов, что ведет к артериальной вазодилатации, натрийурезу, увеличению почечного кровотока, торможению ангиогенеза, повышению образования NO, вызывает антипролиферативное действие, способствуя усилению антигипертензивного эффекта. Таким образом, прямой механизм антигипертензивного эффекта БРА связан с селективной блокадой АТ1, а косвенные – со стимуляцией АТ2- и АТх-рецепторов. Механизм антигипертензивного действия БРА близок к таковому ИАПФ – подавление активности РААС и периферическая вазодилатация. Однако БРА имеют важные преимущества перед ИАПФ, что делает их применение у больных АГ более перспективным. Во-первых, БРА обеспечивают селективное и более эффективное, чем ИАПФ, подавление отрицательных сердечно-сосудистых эффектов активации РААС за счет конкуренции с АТII вне зависимости от того, образуется ли он при участии АПФ или химазы. Во-вторых, действие БРА более специфично, чем ИАПФ, так как они не влияют на активность других нейрогуморальных систем, особенно брадикинина, с повышением уровня которого при назначении ИАПФ связано частое (до 20%, а по некоторым данным – 30%) возникновение сухого кашля. В-третьих, доказано, что хроническая стимуляция РААС ведет к активации факторов роста и фиброза на тканевом уровне и определяет развитие патологических процессов в органах-мишенях, поэтому возможность блокады тканевого звена РААС представляется наиболее перспективной для достижения органопротективного эффекта при антигипертензивной терапии. БРА оказывают более выраженное органопротективное действие, чем ИАПФ, так как оно связано не только с уменьшением взаимодействия АТII и АТ1, но и со стимуляцией АТ2- и АТх-рецепторов. Экспериментальные исследования показали, что АТII играет важную роль в атерогенезе. Он стимулирует образование пенистых клеток, пролиферацию фибробластов и синтез коллагена, индуцирует высвобождение факторов роста и цитокинов. Согласно гипотезе атерогенеза, выдвинутой K.Arakawa и H.Urata, ИАПФ не способны подавить атерогенные эффекты АТII, поскольку при атеросклерозе его образование в сосудистой стенке происходит только при участии химазного пути. С клинической точки зрения важным аспектом ангиопротективного эффекта БРА является их способность препятствовать образованию рестеноза после ангиопластики. Подтверждение этой теории получено в плацебо-контролируемых исследованиях. По данным исследований MERCATOR и MARCATOR, ИАПФ были неспособны предотвратить рестеноз, а БРА валсартан в исследовании VAL-PREST позволил более чем в 2 раза снизить риск развития рестеноза по сравнению с плацебо. Таким образом, БРА отличают от ИАПФ более высокая антигипертензивная эффективность, более выраженное симпатолитическое действие, отсутствие накопления биологически активных веществ, с которыми связано появление сухого кашля и ангионевротичекого отека, больший органопротективный эффект, дополнительные вазодилатирующие и антипролиферативные свойства. При монотерапии эффективность БРА соответствует таковой у ИАПФ, диуретиков, b-блокаторов и антагонистов кальция. Назначение БРА больным АГ в качестве монотерапии приводит к снижению систолического и диастолического артериального давления (АД), уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление без изменения частоты сердечных сокращений. Антигипертензивный эффект БРА не зависит от пола и возраста пациента и длится 24 ч при однократном приеме. Эффективность БРА доказана в многочисленных исследованиях у пациентов с АГ. Кроме того, в исследовании TROPHY (TRial OF Preventing HУpertension) показана возможность БРА предотвращать возникновение АГ. Цель исследования заключалась в том, чтобы установить, может ли назначение БРА кандесартана уменьшить частоту возникновения АГ в течение 2 лет после прекращения его применения у пациентов с предгипертонией. Кроме того, в исследовании изучалась частота возникновения АГ на фоне лечения кандесартаном. TROPHY было рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием, в котором участвовали 809 пациентов (409 принимали кандесартан, 400 – плацебо); средний возраст пациентов составил 48,5 года. Для включения в данный проект диастолическое АД не должно было превышать 89 мм рт. ст. и систолическое АД – 130–139 мм рт. ст. или при диастолическом АД 85–89 мм рт. ст. систолическое АД должно быть не больше 139 мм рт. ст. Кандесартан в группе активной терапии назначался в дозе 16 мг/сут в течение 2 лет, после чего в течение следующих 2 лет все пациенты переводились на прием плацебо. За первые 2 года наблюдения АГ появилась лишь у 13,6% пациентов в группе кандесартана и у 40,4% в группе плацебо (снижение относительного риска – ОР – 6,3%; p<0,001). После 4 лет наблюдения АГ развилась в 53,2% случаев у пациентов, изначально получавших кандесартан, и у 63,0% нелечившихся (снижение ОР – 15,6%; p<0,007). P.Conlin и соавт. опубликовали результат метаанализа 43 исследований, в которых антигипертензивная эффективность БРА в виде монотерапии и комбинации с 12,5 мг гидрохлоротиазида сравнивалась с плацебо, другими группами антигипертензивных препаратов или проводилось прямое сравнение между разными БРА. В этих исследованиях использовали лозартан, валсартан, ирбесартан и кандесартан у 11 281 пациента. При монотерапии в начальной дозе 50, 80, 150 и 8 мг/сут все БРА одинаково снижали АД на 10,4, 11,8, 8,2 и 8,9 мм рт. ст. соответственно. Количество больных, достигших целевого уровня АД, было сопоставимо. При увеличении дозы препаратов в 2 раза все они продемонстрировали незначительное нарастание антигипертензивного эффекта и числа пациентов, достигших целевого уровня АД. Однако при комбинации начальных доз БРА с гидрохлоротиазидом отмечалось отчетливое нарастание антигипертензивной эффективности с увеличением количества пациентов, достигших целевого уровня АД. В другом метаанализе этих же авторов были обобщены результаты 51 рандомизированного исследования с 6 БРА, в котором приняли участие 12000 больных. Анализ результатов также показал сходную антигипертензивную эффективность при индивидуально подобранных дозах. Антигипертензивный эффект БРА проявлялся через 2–4 нед лечения и достигал максимума к 8–12-й неделе терапии. Гипотония первой дозы не была характерна для этих препаратов, а внезапная отмена не сопровождалась рикошетным повышением АД в короткие сроки. БРА отличает также высокая безопасность применения. В большинстве исследований побочные явления при их применении возникали крайне редко, были полностью сопоставимы с плацебо и носили, как правило, преходящий характер. Исключительная переносимость и безопасность БРА, наряду с их выраженными протективными свойствами, продемонстрированы в исследовании ACCESS (Acute Candesartan Cilexetil Evaluation in Stroke Survivors). Цель исследования – определить преимущества умеренного, но немедленного снижения АД у пациентов в острой стадии мозгового инсульта и тяжелой АГ. Планировалось включить 5000 пациентов моложе 85 лет с острой церебральной ишемией, моторными нарушениями и уровнем АД >200/110 мм рт. ст. при однократном измерении либо более 180/105 мм рт. ст. при двукратном измерении с интервалом в 30 мин. Кандесартан назначался в дозе 4–16 мг/сут в зависимости от уровня АД в течение 7 дней, дальнейшее применение кандесартана было возможно до 1 года. В группе плацебо кандесартан назначался только после 7-го дня наблюдения у больных, имевших повышенный уровень АД. Исследование было прекращено досрочно, после того как в него были включены 342 пациента, из-за явного преимущества активной терапии. Общая смертность и число сосудистых осложнений были достоверно ниже в группе кандесартана, что позволило авторам исследования сделать следующий вывод: 7-дневное курсовое назначение кандесартана после развития острого МИ достоверно снижает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Применение БРА не сопровождается неблагоприятными метаболическими эффектами. Более того, исследование ALPINE (Antihypertensive treatment and Lipid Profile In a North of Sweden Efficacy) убедительно продемонстрировало позитивные метаболические эффекты одного из представителей класса БРА – кандесартана. В нем оценивали эффективность антигипертензивной терапии, изменения показателей обмена глюкозы и липидов и качество жизни у больных с впервые выявленной АГ. После рандомизации пациентам назначался кандесартан в дозе 16 мг/сут либо гидрохлоротиазид в дозе 25 мг/сут. При необходимости в группе кандесартана к лечению добавляли фелодипин, в группе гидрохлоротиазида – атенолол. Антигипертензивная эффективность обоих лекарственных режимов была идентичной. При этом к 12-му месяцу наблюдения в группе кандесартана отмечено значимое снижение уровней глюкозы и инсулина, определяемых как натощак, так и постпрандиально, в то время как в группе гидрохлоротиазида эти показатели ухудшились. Чувствительность к инсулину не менялась в группе кандесартана и снижалась в группе гидрохлоротиазида. На фоне лечения кандесартаном через 12 мес достоверно снижался уровень общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности, неизменными оставались уровни холестерина липопротеинов высокой плотности и триглицеридов. В группе гидрохлоротиазида все показатели липидного обмена значительно ухудшились. Кроме того, на фоне назначения кандесартана достоверно реже регистрировались новые случаи сахарного диабета и метаболического синдрома по сравнению с группой гидрохлоротиазида. Наличие многих благоприятных фармакологических эффектов и превосходная переносимость лечения открывают широкие возможности для клинического применения БРА. Этот класс антигипертензивных препаратов в настоящее время является ведущим по числу назначений. Эволюция в наших представлениях о месте БРА в лечении пациентов с АГ ярко отразилась в Российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ. В версии данного документа от 2001 г. единственным поводом для преимущественного назначения данного класса антигипертензивных препаратов при АГ был кашель при приеме ИАПФ. Но уже через 3 года (в 2004 г.) согласно второй версии национальных рекомендаций назначать БРА в первую очередь следовало не только при непереносимости ИАПФ, но и при диабетической нефропатии у пациентов с СД типа 1 и 2, а также при диабетической микроальбуминурии, протеинурии, гипертрофии левого желудочка. В 2008 г. третий пересмотр рекомендаций еще больше расширил перечень клинических состояний, при которых назначение БРА можно считать преимущественным. К перечисленным ранее были добавлены хроническая сердечная недостаточность, перенесенный инфаркт миокарда, пароксизмальная форма мерцательной аритмии, метаболический синдром. При неэффективности монотерапии БРА необходимо переводить больных на комбинированную терапию. Одной из наиболее часто назначаемых рациональных комбинаций является сочетание БРА и мочегонных препаратов. При совместном назначении этих антигипертензивных средств повышается антигипертензивная эффективность терапии, расширяется круг «ответчиков» на проводимое лечение, так как эта комбинация эффективна у пациентов как с высоко-, так и с низкорениновыми формами АГ, уменьшается число побочных эффектов в первую очередь из-за того, что назначение БРА позволяет уменьшить проявления гипокалиемии, снизить риск развития нарушений углеводного, липидного и пуринового обмена, вызываемые мочегонными препаратами. Результаты многочисленных исследований подтвердили высокую эффективность данной комбинации при АГ, а также отличный профиль ее переносимости. Практически все зарегистрированные БРА являются компонентом фиксированных комбинаций с мочегонным – гидрохлоротиазидом. Например, недавно зарегистрирована фиксированная комбинация БРА кандесартана в дозе 16 мг с гидрохлоротиазидом в дозе 12,5 мг под названием «Атаканд плюс». Таким образом, БРА являются одним из основных современных классов антигипертензивных средств. Эти препараты, созданные относительно недавно, имеют большую доказательную базу, подтверждающую их высокую эффективность и безопасность у пациентов с повышенным АД. В настоящее время продолжаются крупномасштабные проекты с участием БРА, и по их завершении будут получены новые данные, уточняющие роль данного класса лекарственных препаратов в лечении АГ.