Antagonisty kal'tsiya v klinicheskoy praktike: put' ot kritiki do polnogo triumfa

Abstract

Современную кардиологическую практику трудно представить без антагонистов кальция (АК). Используемые в клинической практике с середины 1970-х годов, они зарекомендовали себя высокоэффективным и безопасном классом препаратов. АК обладают выраженным антигипертензивным эффектом. Кроме того, они оказывают антиишемическое действие, поэтому используются как антиангинальные препараты при лечении стабильной стенокардии напряжения. АК являются гетерогенной группой лекарств, различающихся как по химической структуре, так и по селективности воздействия на различные отделы сердечно-сосудистой системы.

Full Text

Современную кардиологическую практику трудно представить без антагонистов кальция (АК). Используемые в клинической практике с середины 1970-х годов, они зарекомендовали себя высокоэффективным и безопасном классом препаратов. АК обладают выраженным антигипертензивным эффектом. Кроме того, они оказывают антиишемическое действие, поэтому используются как антиангинальные препараты при лечении стабильной стенокардии напряжения. АК являются гетерогенной группой лекарств, различающихся как по химической структуре, так и по селективности воздействия на различные отделы сердечно-сосудистой системы. С клинической точки зрения наиболее значимым представляется разделение АК на: • недигидропиридины, к которым относятся фенилалкиламины (верапамил) и бензотиазепины (дилтиазем), в одинаковой степени блокирующие кальциевые каналы в сердце и кровеносных сосудах, угнетающие автоматизм синусового узла, замедляющие атриовентрикулярную (АВ) проводимость, снижающие сократимость миокарда; • производные дигидропиридина (селективно блокируют кальциевые каналы в кровеносных сосудах, не замедляют АВ-проводимость, в меньшей степени снижают сократительную способность миокарда): нифедипин, амлодипин, лацидипин и др. АК подразделяют также на три поколения. К I относят таблетки обычной продолжительности действия, которые для поддержания постоянного эффекта необходимо назначать 3 или даже 4 раза в день. Ко II поколению относят препараты с более высокой вазоселективностью (поколение IIб) и специальные лекарственные формы, обладающие способностью постепенно поступать в организм (поколение IIа – лекарственные формы замедленного высвобождения). Примером последних служат многочисленные лекарственные формы нифедипина пролонгированного действия. Поколение III составляют дигидропиридины иной молекулярной структуры – амлодипин. Существенным преимуществом пролонгированных форм АК является не только возможность назначать их 1 или 2 раза в день, но и значительно большая их безопасность. Это объясняется тем, что препараты II поколения создают более равномерную концентрацию в крови, поэтому реже дают побочные действия. Однако этому классу препаратов пришлось пережить трудный период, когда в середине 1990-х годов они подверглись резкой критике. Вызвано это было результатами исследований, которые показали, что у определенной категории больных, например у пациентов с нестабильной стенокардией и больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), назначение нифедипина короткого действия приводило к ухудшению прогноза, т.е. увеличивалась смертность [1]. Особенно знаменательным в этом плане стал метаанализ C.Furberg и соавт. в 1995 г. [2], продемонстрировавший, что у больных c ишемической болезнью сердца (ИБС), недавно перенесших ИМ, назначение дигидропиридиновых АК короткого действия в умеренных и высоких дозах может вызвать увеличение общей смертности. К сожалению, эти данные без всякого на то основания пытались перенести на всех больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и даже пациентов с артериальной гипертензией (АГ). Более того, существовало мнение, что ухудшение прогноза пациентов может быть связано и с АК II поколения. Раздавались даже призывы вовсе запретить применение этого класса препаратов. Тот факт, что АК короткого действия приводили к ухудшению прогноза у определенной категории пациентов, неудивителен. Ведь короткие нифедипины, быстро снижая уровень артериального давления (АД), вызывают рефлекторную тахикардию и увеличение потребления миокардом кислорода. АК короткого действия приводят к быстрому нарастанию их концентрации в крови и выводу из организма. Поэтому именно лекарственным формам пролонгированного действия предстояло реабилитировать пошатнувшуюся репутацию АК. Первым исследованием, в котором АК показали сопоставимую эффективность с другими антигипертензивными препаратами в плане снижения заболеваемости и смертности от ССЗ, было шведское исследование STOP Hypertension-2. (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension). У 6614 пациентов, получавших либо дигидропиридиновый АК (фелодипин или исрадипин), либо диуретик и/или b-блокатор, либо ингибитор ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ (эналаприл или лизиноприл), эффективность указанных антигипертензивных препаратов оказалась сопоставимой. В целом не было установлено различий между ними по влиянию на смертность от ССЗ [3]. Вместе с тем в метаанализе крупномасштабных исследований отмечено, что АК более эффективно, чем другие классы препаратов, предупреждают развитие инсульта [4, 5]. Однако настоящая реабилитация АК состоялась после замечательной триады крупномасштабных исследований, связанных с пролонгированной формой нифедипина – нифедипина ГИТС (Осмо-Адалат). Эти исследования не только реабилитировали АК, но и значительно расширили сферу их применения, что нашло отражение в двух последних Европейских рекомендациях по лечению АГ. Следует остановиться на результатах этих исследований, поскольку они имеют важное практическое значение. Но прежде напомним, что особенность Осмо-Адалата заключается в том, что из таблетки гастроинтестинальной терапевтической системы (GITS), т.е. желудочно-кишечной лекарственной формы, активное вещество нифедипин медленно высвобождается и поступает в кровь – нет колебания концентрации, присущей АК короткого действия, нет «игры» (расширения–сужения) сосудов, которая и вызывает тахикардию. Контролируемое высвобождение нифедипина и создание терапевтической концентрации в крови позволяют обеспечить стабильный антигипертензивный эффект в течение 24 ч. Первым из указанной триады исследований был INSIGHT – Intervention as a Goal in Hypertension Treatment [6]. В этом крупномасштабном рандомизированном исследовании у 6321 больного с умеренной и высокой степенью АГ сравнивали эффективность пролонгированной формы нифедипина (Осмо-Адалат) с комбинацией диуретиков (25 мг гидрохлоротиазида в комбинации с 2,5 мг амилорида). В течение 4 лет не выявлено значимых различий между группами по первичным конечным точкам (ИМ + инсульт + смерть от ССЗ) и общей смертности (рис. 1). Таким образом, данное исследование показало, что использование нифедипина ГИТС (Осмо-Адалат) у пациентов с АГ не только адекватно снижает АД, но и так же, как и другие классы антигипертензивных препаратов, снижает смертность от ССЗ. При использовании Осмо-Адалата не развивалась тахикардия и средняя частота сердечных сокращений (ЧСС) у получавших данный препарат и диуретики была одинаковой. Более того, в исследовании INSIGHT среди больных, получавших нифедипин, отмечено более выраженное замедление утолщения комплекса интима–медиа сонных артерий (важнейший маркер развития и прогрессирования атеросклероза), чем у пациентов, получавших диуретики (рис. 2). Таким образом, нифедипин ГИТС (Осмо-Адалат) обладает не только антигипертензивным, но и антиатерогенным эффектом, что имеет важное стратегическое значение в плане предупреждения прогрессирования атеросклероза и снижения риска ССЗ. Во многом благодаря этому исследованию в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ 2003 г. появилась дополнительная ниша для применения АК: АГ с сопутствующим атеросклерозом магистральных сосудов [7]. Таким образом официально был зафиксирован антиатерогенный эффект АК. Антиатерогенный эффект, свойственный АК, связан со способностью препаратов этого класса корригировать дисфункцию эндотелия, которая, как известно, является ранним пусковым фактором развития и прогрессирования атеросклероза. И поэтому те препараты, которые обладают способностью корригировать дисфункцию эндотелия, имеют дополнительный антиатерогенный эффект. Это было убедительно продемонстрировано во втором исследовании – ENCORЕ – с применением Осмо-Адалата [8]. В данном плацебо-контролируемом исследовании изучали влияние Осмо-Адалат (30–60 мг) на эндотелиальную функцию у 343 пациентов с ИБС, подвергшихся коронарной ангиопластике. Оценка эндотелиальной функции коронарных артерий (КА) осуществляется с помощью прямого ацетилхолинового теста, который является наиболее объективным способом оценки эндотелиальной функции, хотя из-за инвазивного способа введения редко применяется в исследованиях. При интактных КА введение ацетилхолина вызывает расширение КА, а при атеросклеротическом их поражении – наоборот, сужение. На фоне 6 мес лечения нифедипином ГИТС произошло существенное увеличение эндотелийзависимой вазодилатации КА (рис. 3). Именно с улучшением эндотелиальной функции связан антиатерогенный эффект нифедипина ГИТС (Осмо-Адалат). Именно антиатерогенным эффектом Осмо-Адалата объясняют результаты исследования ACTION [9]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучали эффективность нифедипина ГИТС (60 мг) у 7665 больных стабильной ИБС. На фоне терапии b-блокаторами, нитратами, гиполипидемическими препаратами, аспирином пациентам добавляли либо нифедипин ГИТС, либо плацебо. Средняя длительность исследования составила 4,9 года. В группе лечения нифедипином ГИТС отмечено более стабильное течение заболевания: достоверно реже прибегали к коронарографии (на 18%; р<0,0001) и ангиопластике (на 21%; р<0,0021). Во многом благодаря этому исследованию в последних Европейских рекомендациях по АГ появилась еще одна дополнительная важная область применения АК – атеросклероз коронарных сосудов [10]. Особенно был выражен эффект добавления Осмо-Адалата в подгруппе пациентов с АГ. В группе нифедипина ГИТС отмечено достоверное снижение первичных конечных точек на 13% (рис. 4) и уменьшение случаев сердечной недостаточности на 38% (рис. 5). Результаты исследования ACTION убедительно свидетельствуют об эффективности и безопасности применения пролонгированной формы нифедипина у пациентов со стабильной ИБС. Очень важным качеством препарата является метаболическая нейтральность. В настоящее время при использовании антигипертензивных препаратов важное значение придается метаболическим эффектам (влияние на показатели углеводного и липидного обмена). Более того, в опубликованном в 2007 г. метаанализе 22 исследований, которые включали более чем 160 000 пациентов, установлено, что применение b-адреноблокаторов и диуретиков ассоциируется с более высоким риском развития сахарного диабета (СД), чем плацебо. В этом же метаанализе выявлено, что наименьший риск развития СД присущ ИАПФ и антагонистам рецепторов ангиотензина и АК [11]. В новых Европейских рекомендациях по лечению АГ появился раздел «Риск развития сахарного диабета». Суть этого раздела сводится к тому, что при длительном лечении АГ необходимо выбирать метаболически нейтральные препараты, чтобы свести к минимуму риск развития СД. Особенно это актуально для пациентов с метаболическим синдромом, у которых риск развития СД высокий, и самих больных СД из-за риска усугубления имеющихся метаболических нарушений. В упомянутом исследовании было установлено, что у пациентов, принимавших Осмо-Адалат, частота развития СД типа 2 была достоверно ниже, чем у принимавших диуретики (рис. 6). Это позволяет широко применять данный препарат у пациентов с метаболическим синдромом и СД. Таким образом, АК прошли сложный путь от критики до полной реабилитации и даже триумфа. Благодаря исследованиям с использованием Осмо-Адалата состоялась не только реабилитация АК, но и расширение их применения. В настоящее время пролонгированные формы АК и прежде всего Осмо-Адалат можно широко использовать не только при АГ и ИБС, но и при атеросклерозе крупных сосудов. Еще раз подчеркнем, что дополнительный антиатерогенный эффект нифедипина ГИТС имеет стратегическое значение, поскольку, кроме снижения АД и антиангинального эффекта, препарат может замедлить прогрессирование атеросклероза и снизить риск развития ССЗ.