Vozmozhnosti primeneniya Aktovegina u bol'nykh s diabeticheskoy polinevropatiey

Full Text

Сосудистые нарушения являются основой патогенеза широкого спектра заболеваний центральной и периферической нервной системы. В результате снижения кровотока или поражения эндотелия и сосудистой стенки развиваются явления ишемии и гипоксии, приводящие к патологии окружающих клеточных структур. Патология сосудов лежит в основе ишемического страдания ткани головного мозга и приводит к локальному поражению вещества мозга или к дисциркуляторной энцефалопатии. Поражение эндоневральных сосудов периферических нервов может приводить к полиневропатии. Знаменитый американский невролог P.Dyck показал, что имеется корреляция между числом нервных волокон в периферическом нерве и толщиной стенки эндоневральных сосудов при сахарном диабете и, таким образом, сосудистый компонент является основополагающим для развития диабетической полиневропатии. Патогенетической терапией у больных с сосудистыми заболеваниями являются сосудорасширяющие препараты, препараты, улучшающие реологические свойства крови, и антиоксиданты. Использование этих препаратов является традиционным для современной медицины. Накоплен большой опыт их применения при самых разных заболеваниях центральной и периферической нервной системы. В последние годы большой интерес у ученых и практических врачей вызывает использование для лечения сосудистых заболеваний препаратов, способных уменьшить гипоксию и улучшить функциональное состояние клеточных структур. Возможность увеличения поступления кислорода в клетки и улучшения энергетического обеспечения их жизнедеятельности предоставляют антигипоксанты, из которых наиболее известным и широко применяемым является препарат Актовегин. Лечение Актовегином больных с неврологическими заболеваниями рассмотрено в ряде обзоров [1–4]. Актовегин – высокоочищенный гемодиализат, получаемый методом ультрафильтрации из крови телят. В состав препарата входят органические низкомолекулярные соединения, что исключает развитие прионных заболеваний. Технология получения Актовегина исключает наличие белковых компонентов, обладающих антигенными и пирогенными свойствами. Актовегин содержит аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды, промежуточные продукты углеводного и жирового обмена, антиоксидантные ферменты, электролиты, микроэлементы. Точных данных о фармакокинетике Актовегина нет, так как он является многокомпонентным препаратом и в его состав входят вещества, исходно содержащиеся в организме человека. Из экспериментальных работ известно, что действие Актовегина на обмен глюкозы начинается через 5 мин после внутривенного введения препарата и пик его действия имеет место через 120 мин. Антигипоксантное действие Актовегина связано с его способностью увеличивать поглощение тканями кислорода, что увеличивает устойчивость клеток к гипоксемии. В результате поступления кислорода в ткани возрастет образование маркроэргических фосфатов (АТФ, АДФ) и уменьшается энергетический клеточный дисбаланс. Увеличение поглощения кислорода сосудистой стенкой при введении Актовегина приводит к нормализации эндотелийзависимых реакций и снижению периферического сосудистого сопротивления. Антиоксидантный эффект Актовегина обеспечивается наличием в составе препарата супероксиддисмутазы, что подтверждено методом атомно-эмиссионной спектрометрии, а также ионов магния, повышающих активность глутатионсинтетазы, осуществляющей перевод глутатиона в глутамин [5]. Показано, что Актовегин способствует увеличению скорости окислительно-восстановительных процессов в гепатоцитах, уменьшает ультраструктурные и функциональные повреждения митохондрий кардиомиоцитов, повышает сниженный уровень метаболизма глюкозы при хроническом алкоголизме. Улучшение энергетических возможностей клеток разных органов и тканей, включая нервную систему, связано со способностью Актовегина улучшать перенос глюкозы внутрь клетки путем активации ее транспортеров (GluT) и инсулиноподобного действия одного из компонентов препарата – инозитолфосфоолигосахарида. За счет того что Актовегин модулирует активность внутриклеточного переноса глюкозы [6], происходит активизация липолиза. Рассматривается возможность применения Актовегина для лечения сахарного диабета (СД) и метаболического синдрома [7, 8]. Одновременное назначение антигипертензивного препарата (бисопролола) и Актовегина приводит к увеличению мозговой перфузии у больных с метаболическим синдромом. Актовегин рекомендуется для широкого использования в самых разных областях медицины, например, в виде 20% геля, 5% мази или крема при лечении дерматологической патологии. Основной задачей наружной формы препарата является заживление тканей. Неврологические заболевания являются основным показанием применения парэнтеральных форм препарата. В неврологии Актовегин используется в виде 10% или 20% раствора для внутривенного (в 250 мл физиологического раствора) или внутримышечного введения или драже для приема внутрь. В отделениях интенсивной терапии Актовегин в дозе 800–1200 мг назначается для профилактики синдрома реперфузии у больных с острым инфарктом миокарда, после проведения тромболитической терапии и баллонной ангиопластики, при лечении различных видов шоков, после остановки кровообращения и асфиксии, при тяжелой сердечной недостаточности [9]. Рассматривается перспективность использования Актовегина на ранних стадиях формирования персистирующих вегетативных состояний, обусловленных мозговой гипоксией. Исходят при этом из представления о том, что ведущим фактором сохранения нейроглиальных структур в условиях гипоксии и ишемии является поддержание стабильного церебрального кровотока, оксигенации и создание условий активации утилизации кислорода и глюкозы для обеспечения функционирования цикла Кребса, что в полной мере может обеспечить Актовегин. Побочные явления препарата в основном включают редкие аллергические реакции. В литературе имеется описание только одного случая анафилактического шока после внутривенного введения препарата с развитием поражения печени и почек, но не у больного при лечении врачом, а у спортсмена [10]. В этой связи можно предположить, что были нарушены медицинские нормы при введении препарата. В настоящее время Актовегин повсеместно используется для лечения сосудистых заболеваний головного мозга и когнитивных нарушений разной степени выраженности [4]. В исследовании эффективности влияния Актовегина на когнитивные функции у лиц пожилого и старческого возраста отмечено, что уже через 2 нед терапии препаратом отмечалось статистически достоверное улучшение памяти, внимания и мышления. Клиническое улучшение состояния когнитивных функций, по данным нейропсихологического тестирования, сопровождалось нормализацией электроэнцефалограммы и увеличением амплитуды вызванного когнитивного потенциала Р300, причем даже разовое введение препарата приводило к улучшению электрофизиологических показателей функции головного мозга [11, 12]. В нескольких контролируемых (двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных) исследованиях проверялось действие Актовегина, вводимого перорально или парентерально, при легкой или умеренной деменции. У пациентов после перорального приема Актовегина в дозе 2 таблетки 3 раза в день в течение 8 нед достоверно увеличивалась скорость психических процессов [13]. Исследование, в котором участвовали 120 пациентов с цереброваскулярной недостаточностью и когнитивным дефицитом, показало, что при длительной терапии дисциркуляторной энцефалопатии с синдромом когнитивных нарушений предпочтение следует отдать пероральному приему Актовегина [14]. При парентеральном введении Актовегина у этой группы больных показано улучшение когнитивных функций, в первую очередь памяти и внимания, уменьшение выраженности аффективных нарушений и улучшение социальной адаптации. Особо следует отметить, что эффективность препарата возрастала при увеличении времени курса инфузионной терапии, причем не только при сосудистой деменции, но и при болезни Альцгеймера [15, 16]. Курс инфузионной терапии Актовегином приводит к более выраженному и более быстро наступающему улучшению состояния больных с когнитивными нарушениями, поэтому рекомендуется начинать лечение с парентеральной формы препарата, а затем переходить на прием таблеток [17]. Представляет большой интерес возможность использования Актовегина, учитывая его влияние на утилизацию глюкозы, у больных СД типа 2 с диабетической энцефалопатией для лечения когнитивных нарушений. При исследовании 60 больных СД типа 2, имевших когнитивные нарушения разной степени выраженности, внутривенное введение в дозе 400 мг в течение 3 нед привело к улучшению суммы баллов по шкале MMSE (25,50±2,52 балла до и 26,47±2,50 балла после лечения, p<0,05), причем в большей степени улучшалась память [18]. Улучшение когнитивных функций не сопровождалось достоверным уменьшением депрессии и тревожности, а также изменением церебральной гемодинамики по данным дуплексного сканирования. Таким образом, можно предположить, что клиническая эффективность Актовегина у больных СД типа 2 с когнитивными нарушениями обусловлена улучшением в первую очередь церебрального метаболизма. В пилотной работе, выполненной на 10 больных с тяжелой черепно-мозговой травмой, получены данные о целесообразности применения Актовегина у данной группы пациентов, однако изучение эффекта препарата было неконтролируемым и поэтому его результаты нуждаются в подтверждении в рамках двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований [19]. Существенно меньше данных о возможности применения Актовегина при заболеваниях периферической нервной системы. Вместе с тем сосудистый компонент присутствует при многих мононевропатиях, включая радикулопатии, множественные мононевропатии и полиневропатии. Предпринимались попытки лечения Актовегином в сочетании с ксефокамом и индометацином пожилых больных с дискогенными радикулопатиями, имеющих интенсивный болевой синдром. При применении Актовегина у пациентов наступал более быстрый регресс болевого синдрома по сравнению с больными, получавшими только ксефокам или индометацин [20]. Кроме того, как показали результаты катамнестического исследования, у пациентов, получавших комбинированную терапию с Актовегином, на 43% реже возникала необходимость повторной госпитализации в связи с рецидивом болевого синдрома. Выраженность неврологического дефицита была значительно ниже в группе больных, получавших Актовегин, чем в других группах. Кроме того, в группе лечившихся Актовегином отмечено достоверное улучшение самочувствия, двигательной активности и сна. Сделан вывод о том, что включение Актовегина в комплекс терапии пожилых пациентов с дискогенной радикулопатией, позволяет быстрее купировать болевой синдром, ускорить регресс неврологических нарушений и улучшить самочувствие. Существенно больше исследований по оценке эффективности Актовегина проведено при диабетическом поражении периферических нервов – диабетической дистальной симметричной сенсорно-моторной полиневропатии (ДПН) [1, 21, 22], что обусловлено механизмами фармакологического действия препарата. Снижение кровотока в эндоневральных сосудах, вызванное микроангиопатией, лежит в основе формирования ДПН. Можно согласиться с тем, что "начинается диабет, как болезнь обмена, а заканчивается – как сосудистая патология" [23]. Согласно современной точке зрения развитие ДПН связано с оксидантным стрессом, возникающим в результате нарушений метаболизма глюкозы, а также слабостью собственных антиоксидантных систем [24]. Метаболические нарушения, вызывая изменение содержания в цитоплазме клеток фосфатных энергетических субстратов, приводят к развитию феномена "псевдогипоксии". Утолщение сосудистой стенки эндоневральных сосудов и изменение реологических свойств крови при СД приводят к развитию истинной гипоксии. Такое представление о метаболических и сосудистых процессах, лежащих в основе развития ДПН, делает целесообразным применение Актовегина, оказывающего воздействие на процессы гипоксии и обмен глюкозы, для лечения ДПН. W.Jansen и E.Beck изучили действие перорального приема Актовегина на больных с ДПН в рамках контролируемого исследования: группа из 35 больных получала плацебо, а группа из 35 больных – таблетки Актовегина (по 600 мг 3 раза в день) в течение 24 нед [22]. Критериями оценки эффективности препарата служили клинические характеристики полиневропатии (сухожильные рефлексы, поверхностная и глубокая чувствительность, интенсивность болевого синдрома) и ЭМГ-показатели функции периферических нервов (скорость распространения возбуждения – СРВ), а также расстояние, которое больные могли пройти без боли. Улучшение состояния больных, получавших Актовегин, отмечено у большинства пациентов через 8 нед лечения, а оптимальный эффект достигался через 16 нед терапии. Показано достоверное улучшение на фоне лечения Актовегином по сравнению с группой плацебо практически всех клинических показателей: расстояния ходьбы без боли, сухожильных рефлексов, поверхностной и глубокой чувствительности (р<0,01). СРВ достоверно (p<0,001) увеличивалась в группе Актовегина по сравнению с группой плацебо. Пациенты основной группы чувствовали себя лучше и предъявляли меньше жалоб на нарушение психоэмоционального состояния, что коррелировало с улучшением их физического состояния. В работе В.А.Яворской и соавт. [21] в рамках открытого исследования Актовегин применяли для лечения ДПН у 24 больных СД типов 1 и 2 в виде ежедневных инфузий в течение 20 дней. Критериями эффективности служили клинические показатели, данные исследования периферического кровотока и результаты ЭМГ-обследования. Отмечено улучшение клинического состояния больных в виде уменьшения болевого синдрома, улучшения чувствительности и сухожильных рефлексов, увеличения силы мышц. Реовазография показала улучшение кровотока в ногах, а ЭМГ-обследование – увеличение амплитуды М-ответа и СРВ при стимуляции нервов ног. Применение Актовегина в комплексном лечение 33 больных с синдромом диабетической стопы разной степени тяжести по классификации Вагнера показало, что подключение препарата к традиционному лечению способствовало быстрому купированию болевого синдрома и ускорению процессов грануляции и эпителизации язвенных дефектов и их заживления [25]. В исследовании Ф.Э.Моргоевой и соавт. изучена эффективность внутривенной монотерапии Актовегином больных СД типа 2 [1]. В группу из 30 больных, получавших Актовегин, 1 раз в сутки внутривенно капельно в дозе 400 мг, разведенном в 200 мл физиологического раствора, в течение 3 нед (15 инфузий), вошли пациенты с длительностью СД не менее 10 лет в возрасте 58,94±1,29 года (9 мужчин и 21 женщина). Наличие ДПН устанавливалось на основании неврологического осмотра, результатов ЭМГ, количественного сенсорного и автономного тестирования. В группу включались больные, имевшие 2а- и 2b-стадии ДПН по классификации P.Dyck и уровень HbA1c не более 10%. Оценка позитивной невропатической симптоматики (неприятные ощущения больных) проводилась с помощью шкалы TSS (Total Symptom Score – общая шкала невротических симптомов) с анализом выраженности боли, жжения, онемения и парестезий. Негативная невропатическая симптоматика (неврологический дефицит) оценивали по шкале NISLL (Neuropathy Impairment Score – Шкала неврологических нарушений в ногах) с тестированием силы мышц, состояния рефлексов и чувствительности различной модальности. Исследование функционального состояния периферических нервов ног проводили методом стимуляционной ЭМГ с тестированием двигательного (n. peroneus) и чувствительного (n. suralis) нервов. Количественную оценку поверхностной и глубокой чувствительности, а также автономной кардиоиннервации проводили на приборе CASE-IV ("Medical Electronics", США) с определением порогов холодовой, температурной болевой и вибрационной чувствительности. Об уровне оксидантного стресса судили по содержанию малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови и гемолизате эритроцитов. Состояние микроциркуляции изучали в ногтевом ложе второго пальца кисти на компьютерном капилляроскопе GY-0,04 фирмы "Центр анализа веществ" (Россия). Цифровой анализ изображения позволял определить скорость кровотока, количество "сладж-феноменов", величину периваскулярного отека. Обследование больных проводилось до и после курса лечения Актовегином. До лечения в группе больных СД с ДПН отмечено достоверное повышение уровня перекисного окисления липидов в плазме крови и мембранах эритроцитов по сравнению с группой из 15 здоровых добровольцев того же возраста, что свидетельствовало о выраженности оксидантного стресса. Лечение Актовегином привело к снижению уровня МДА в плазме и мембранах эритроцитов с его нормализацией. Таким образом, Актовегин оказывал несомненный антиоксидантный эффект, воздействуя на патогенетические механизмы развития ДПН. Состояние реологических свойств крови оценивали методом компьютерной капилляроскопии до и после лечения Актовегином. После лечения Актовегином отмечено достоверное улучшение основных характеристик капиллярного кровотока, причем отражающих не только реологические свойства крови, но и состояние проницаемости стенки капилляра. До лечения выраженность позитивной невропатической симптоматики по шкале TSS была значительной (7,79 балла). После лечения отмечено достоверное уменьшение как суммы баллов по шкале TSS, так и баллов каждого из сенсорных симптомов (p<0,001) (табл. 1). Уменьшение выраженности болезненных ощущений у больных после лечения Актовегином не было связано с психоэмоциональными нарушениями, так как не отмечено динамики выраженности депрессии и тревожности после лечения (табл. 2). При оценке до начала лечения выраженность негативной невропатической симптоматики была незначительной (сумма баллов по шкале NISLL 2,27), причем в основном выявлялись нарушения чувствительности и рефлексов. После лечения Актовегином отмечено достоверное уменьшение выраженности неврологического дефицита (p<0,05), но не отдельных групп симптомов (сила мышц, рефлексы, чувствительность). При исследовании функционального состояния двигательного нерва после лечения Актовегином не выявлено достоверных изменений основных электрофизиологических характеристик. При исследовании функционального состояния чувствительного нерва выявлено достоверное увеличение амплитуды сенсорного ответа (3,87±2,43 мкВ до и 6,19±3,16 мкВ после лечения, p<0,05) при неизменности СРВ (табл. 3). Исследование порогов температурной и болевой чувствительности методом количественного сенсорного тестирования показало, что после лечения Актовегином происходит уменьшение порогов чувствительности, связанной с состоянием тонких нервных волокон (р<0,05). Не выявлено достоверного увеличения порога вибрационной чувствительности (толстые волокна), хотя при ЭМГ-обследовании получено достоверное увеличение амплитуды сенсорного ответа. После лечения Актовегином вариабельность сердечного ритма, по данным исследования R–R-интервалов в покое и при пробе с глубоким дыханием, достоверно не изменилась, хотя отмечена тенденция к ее нормализации. Таким образом, лечение Актовегином, уменьшая выраженность оксидативного стресса и улучшая состояние системы микроциркуляции, у больных СД типа 2 приводит к регрессу клинических проявлений ДПН (позитивной и негативной невропатической симптоматики), что подтверждается улучшением объективных показателей функционального состояния периферических нервов (ЭМГ и количественное сенсорное тестирование). Несмотря на то что все исследования клинической эффективности Актовегина при ДПН показали целесообразность его использования, имелась необходимость проведения масштабного контролируемого исследования с большим числом больных в группах лечения и плацебо. В июле 2008 г. было завершено многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 569 больных "Актовегин против плацебо у больных с диабетической полиневропатией". Основным критерием эффективности препарата в этом исследовании была положительная невропатическая симптоматика, которую оценивали по шкале TSS. По предварительным данным, полученным в исследовании, Актовегин достоверно улучшает все невропатические симптомы. Во время проведения исследования не было отмечено ни одного значимого побочного эффекта. Можно считать, что данное исследование, проведенное в рамках GCP (Good Clinical Practice – Надлежащая клиническая практика), позволяет подтвердить высокую клиническую эффективность и безопасность применения Актовегина для лечения больных с ДПН. С патофизиологической точки зрения не вызывает сомнения, что обладающий антигипоксантным и антиоксидантным действием Актовегин может применяться при широком круге неврологических заболеваний центральной и периферической нервной системы, в патогенезе которых играют роль гипоксия, ишемия и оксидативный стресс. Препарат может использоваться при сосудистых заболеваниях головного мозга, когнитивных нарушениях, обусловленных сосудистыми или сосудисто-дегенеративными факторами. Заболевания периферической нервной системы, например ишемические невропатии, тоннельные и радикулярные синдромы, в генезе которых сосудистый фактор играет важную роль, также являются теми мишенями, при которых применение Актовегина является наиболее обоснованным. Индекс лекарственных препаратов Депротеинизированный гемодериват из телячьей крови: АКТОВЕГИН (Никомед)

About the authors

I. A Strokov

Zh. A Afonina

K. I Strokov

E. E Dadaeva

References

Supplementary files