Primenenie nefiksirovannoy kombinatsii enalaprila i indapamida v lechenii arterial'noy gipertonii ІІ–ІІІ stepeni v usloviyakh statsionara

Full Text

Совершенствование методов и выбор наиболее рациональной тактики лечения артериальной гипертонии (АГ) являются важнейшими задачами современной кардиологии [1]. В целом ряде крупных международных исследований, в которых участвовали десятки тысяч больных АГ, показано, что снижение уровня артериального давления (АД) приводит к уменьшению частоты сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и смертности. В ряде исследований, в частности в исследовании НОТ, определен так называемый целевой уровень АД, т.е. такие цифры АД, при которых риск осложнений (инфаркт миокарда, инсульт и др.) сведен к минимальному. Результаты этих исследований были положены в основу и европейских и 2-й редакции отечественных рекомендаций по лечению АГ (ВНОК, 2004 г.). У больных АГ и сахарным диабетом и/или с нарушением функции почек уровень АД следует поддерживать ниже 130/80 мм рт. ст., у всех остальных больных АГ (независимо от возраста, пола, длительности заболевания, исходных цифр АД и др.) – ниже 140/90 мм рт. ст. Такие низкие целевые уровни АД диктуют особые требования к эффективности антигипертензивных препаратов. Известно, что монотерапия эффективна лишь у 30–50% пациентов даже с АГ І–ІІ степени. Пациентам с тяжелой АГ при наличии поражения органов-мишеней, сердечно-сосудистых осложнений или сахарного диабета, как правило, требуется комбинированная терапия [2–4], что подтверждают крупные клинические исследования [5, 6]. В связи с тем что комбинированная терапия становится одним из основных направлений в терапии больных АГ, широкое распространение получили фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов, содержащие в одной таблетке два лекарственных средства. К преимуществам фиксированных лекарственных форм относят, в частности, простоту назначения и процесса титрования дозы, что повышает приверженность пациентов к лечению. Кроме того, фиксированные комбинации всегда дешевле [7]. И тем не менее, наряду с преимуществами, фиксированные комбинации имеют и серьезные недостатки. Врач не может варьировать дозы каждого из входящих в комбинацию препаратов, что затрудняет лечение, особенно при появлении побочных реакций, четко связанных с одним из входящих в комбинацию компонентов. Сегодня любые комбинации препаратов, рекомендованные для лечения АГ, могут иметь право на существование, но предпочтение в очень многих случаях отдается сочетанию ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и диуретиков [8]. Мы сфокусировали внимание на нефиксированной комбинации эналаприла и индапамида (Энзикс), т.е. на комбинации, содержащей два препарата в одном блистере, позволяющей при необходимости (в отличие от фиксированных комбинаций) варьировать дозы каждого препарата. До настоящего времени окончательно не решен вопрос о темпах снижения АД. Во 2-й редакции отечественных рекомендаций по лечению АГ отмечено, что целевые уровни у большинства больных, особенно пожилого возраста, должны достигаться постепенно, в течение нескольких недель. Главной опасностью быстрого снижения уровня АД является вероятность развития ишемии головного мозга и как следствие нарушения когнитивных функций (память, внимание, мышление и т.д.). В связи с этим особенно нуждается в уточнении тактика ведения больных АГ в стационаре, поскольку в условиях ограничения по койкодням темпы снижения АД значительно опережают таковые в амбулаторных лечебных учреждениях. Цель – изучение эффективности и переносимости Энзикса по сравнению с произвольной комбинацией атенолола с гипотиазидом у больных, находящихся на стационарном лечении по поводу АГ ІІ–ІІІ степени. Материалы и методы Обследованы 59 пациентов с АГ ІІ–ІІІ степени (средний возраст 63,9±1,94 года), с длительностью заболевания 15,51±0,67 года, находившихся на стационарном лечении в отделении кардиологии РКБ им. Г.Г.Куватова, предварительно состоявших на учете в поликлинике РКБ и прошедших 2-недельный этап отмены антигипертензивных препаратов. Критерием включения в исследование являлось наличие АГ ІІ–ІІІ степени: систолическое АД (САД) 160–220 мм рт. ст. и/или диастолическое АД (ДАД) 95–120 мм рт. ст. у лиц обоего пола в возрасте 41–82 лет. Критериями исключения являлись беременность и кормление грудью, вторичная АГ, сопутствующие заболевания в стадии обострения. Диагноз устанавливали на основании клинических, инструментальных и биохимических данных. АД определяли троекратно в положении лежа и сидя. Для дифференциальной диагностики с вторичными АГ использовали двухэтапную схему обследования, рекомендованную РК НПК. После проведения клинико-лабораторного обследования начинали терапию ИАПФ препаратом Энзикс и b-адреноблокатором (атенолол) в сочетании с гипотиазидом в средних терапевтических дозах. Исследование было простым, рандомизированным и проводилось в двух параллельных группах. Одна группа пациентов (основная – 30 человек) получала Энзикс, вторая группа (группа сравнения – 29 человек) находилась на терапии атенололом и гипотиазидом. Среди пациентов основной группы АГ ІІ степени имели 10 человек, ІІІ степени – 20 человек. Терапия включала эналаприл в дозе 20 мг/сут (по 10 мг утром и вечером) и индапамид 2,5 мг (утром). В группе сравнения больные принимали атенолол в дозе 50 мг/сут (по 25 мг утром и вечером) и гипотиазид по 25 мг (утром). Дозы ИАПФ, b-адреноблокаторов и диуретиков по необходимости титровали, а терапию дополняли другими классами гипотензивных препаратов. Группы были сопоставимы по исходному уровню АД, полу, возрасту, длительности заболевания, наличию сопутствующей патологии (ишемическая болезнь сердца – ИБС, сахарный диабет), частоте кризовых течений АГ. Критериями эффективности лечения явились нормализация АД, определяемая как среднее ДАД <90 мм рт. ст. и среднее САД <140 мм рт. ст., либо снижение по сравнению с исходным ДАД на более чем 10 мм рт. ст. или САД на 20 мм рт. ст. Всем пациентам ежедневно проводили рутинное измерение АД по стандартной методике. Длительность наблюдения и лечения составила для пациентов с АГ ІІ степени 14 дней, ІІІ степени – 20 дней. Электрокардиографию проводили в 12 общепринятых отведениях на электрокардиографе ЭКГ-1-ПФ. Суточное мониторирование АД осуществляли с помощью аппаратов АВРМ-04 фирмы «Meditech» (Венгрия) и Medilog Excel фирмы «Oxford» (Великобритания) в течение 24 ч, интервал измерений в дневные часы составлял 15 мин, а в ночные – 30 мин. Определяли среднедневные, средненочные значения САД и ДАД, индекс времени (ИВ) САД и ДАД, суточный индекс (СИ), вариабельность (В) АД [9], величину утреннего подъема (ВУП) САД и ДАД, скорость утреннего подъема (СУП) САД и ДАД, среднее пульсовое (СП) АД. Исследование внутрисердечной гемодинамики осуществляли методом эхокардиографии в дуплекс-режиме с одновременной записью ЭКГ по следующим параметрам: конечно-систолический (КСР) и конечно-диастолический (КДР) размеры левого желудочка (ЛЖ), конечно-систолический (КСО) и конечно-диастолический (КДО) объемы ЛЖ, толщина задней стенки (ЗС) и межжелудочковой перегородки (МЖП) ЛЖ, фракция выброса (ФВ) ЛЖ. Показатели гемостазиологического спектра – активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) – исследовали в цитратной, бедной тромбоцитами плазме, в условиях стандартной контактной (каолин) и фосфолипидной (кефалин) активации. Определение уровня фибриногена проводили в цитратной, богатой тромбоцитами плазме по методу Р.А.Рутберг на коагулограмме фирмы ТЕК-МЕД (Германия) с использованием набора фирмы «Boehringer-Mannheim». Растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК) в плазме крови исследовали фенантролиновым методом в бедной тромбоцитами плазме. Фибринолитическую активность определяли в цитратной, богатой тромбоцитами плазме. Определение концентрации общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке крови проводили энзиматическим методом на химической анализаторной системе FP-900 фирмы «Labsystems» (Финляндия). Уровень ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) рассчитывали по формуле W.Friedwald (1972 г.) в модификации G.Dahlen и соавт. (1986 г.). Коэффициент атерогенности (КА) определяли общепринятым способом по методу А.Н.Климова (1995 г.). Статистическая обработка материалов проведена на персональном компьютере IBMPC с использованием пакета программ Microsoft Ofice. Результаты и обсуждение Из 30 больных, начавших прием Энзикса, к концу 2-й недели исследования 2 пациента прекратили прием препарата в связи с появившимся сухим кашлем, у 1 больного с АГ ІІ степени дозу эналаприла снизили до 15 мг/сут (10 мг утром и 5 мг вечером), остальные закончили лечение на дозе, соответствующей форме Энзикс Дуо (эналаприл по 10 мг утром и вечером, индапамид 2,5 мг утром). Среди больных АГ ІІІ степени 16 завершили лечение на дозе, соответствующей форме Энзикс Дуо форте (эналаприл по 20 мг утром и вечером, индапамид 2,5 мг утром). Терапия оставшихся 4 пациентов к концу 3-й недели Энзикс Дуо форте была дополнена гипотензивным препаратом из класса антагонистов кальция – амлодипином по 5–10 мг 1 раз в день. В группе сравнения 18 пациентов завершили лечение на терапии атенололом 50 мг/сут и гипотиазидом по 25 мг утром, терапия оставшихся 11 пациентов была дополнена ИАПФ эналаприлом по 20 мг/сут. До начала терапии (табл. 1) показатели среднего САД (ССАД) и ДАД (СДАД) в основной группе в дневное время составляли соответственно 174,62±2,88 и 109,90±3,48 мм рт. ст., в группе сравнения – 175,63±2,87 и 110,31±3,32 мм рт. ст., а в ночное время – 164,49±5,09 и 98,9±3,17 мм рт. ст. в основной группе и 163,51±4,98 и 97,9±3,15 мм рт. ст. в группе сравнения. К концу лечения наблюдали достоверное снижение САД и ДАД на 21,7 и 27% (р<0,001) в дневное время, на 19 и 25,9% (р<0,001) в ночное время в основной группе и снижение САД и ДАД на 21,6 и 27,3% (р<0,001) в дневное, на 19,1 и 24,1% (р<0,001) в ночное время в группе сравнения. Отмечена тенденция к уменьшению ИВ САД и ДАД в дневное время до 40,75±7,29 и 24,35±6,48 при исходном 51,16±6,80 и 33,35±7,73 в основной группе, и до 41,76±7,28 и 24,35±6,47 при исходном 52,15±6,80 и 32,34±7,72 в группе сравнения; уменьшение ИВ САД и ДАД в ночное время до 60,2±9,38 и 51,05±8,84, при исходном 62,42±8,69 и 62,75±8,05 в основной группе, до 59,2±9,36 и 50,05±8,83, при исходном 61,41±8,66 и 61,74±7,04 в группе сравнения. Показатель вариабельности к концу лечения в обеих группах не только снизился, но и нормализовался (<12 мм рт. ст.), что очень важно, так как вариабельность АД (резкие перепады давления в течение суток) рассматривается как независимый фактор риска поражения органов-мишеней при АГ [10]. Отмечено достоверное снижение СПАД на 22,5% (р<0,001) в основной группе, на 19,5% (р<0,001) в группе сравнения. При оценке суточного профиля САД и ДАД в обеих группах выявлено достоверное увеличение процента лиц с величиной суточного индекса более 10% (р<0,001), что является прогностически более благоприятным, так как отсутствие именно ночного снижения АД является причиной органных поражений [11]. Величина утреннего подъема САД и ДАД снизилась на 14,8% (р<0,05) и 25% (р<0,001) в основной группе, на 14,5% (р<0,05) и 25,6% (р<0,001) в группе сравнения. По окончании лечения наблюдали достоверное снижение скорости утреннего подъема САД и ДАД на 46,9% (р<0,001) и 52,6% (р<0,01) в основной группе и на 43,2% (р<0,01) и 47,9% (р<0,01) в группе сравнения, что свидетельствует об уменьшении риска развития сердечно-сосудистых осложнений в утренние часы. При поступлении больных в стационар (табл. 2) состояние внутрисердечной гемодинамики характеризовалось увеличением КДР, КСР, КДО, КСО, снижением ФВ и умеренной гипертрофией ЛЖ. К концу лечения отмечено статистически значимое снижение КДО ЛЖ до 128,7±1,5 (р<0,01) при исходном 134,5±1,5 в основной группе и до 129,8±1,4 (р<0,01) при исходном 135,5±1,4 в группе сравнения. Отмечена тенденция к уменьшению КСО ЛЖ до 56,4±3,2 при исходном 58,6±3,2 в основной группе и до 57,6±4,4 при исходном 59,7±4,4 в группе сравнения; уменьшение КДР ЛЖ до 54,56±0,5 при исходном 55,57±0,6 в основной группе и до 53,57±0,5 при исходном 54,58±0,6 в группе сравнения. Снижение показателя КСР ЛЖ при этом достигает 36,10±0,6 при исходном 37,11±0,6 в основной группе и до 35,9±0,5 при исходном 36,12±0,5 в группе сравнения; увеличение уровня ФВ в основной группе до 56,8±0,9 при исходном 54,5±1,6 и до 55,9±0,9 при исходном 53,4±1,4 в группе сравнения. На толщину ЗС ЛЖ и МЖП проведенная терапия статистически значимого влияния не оказала (р>0,05). Анализ изменений концентрации ХС и его фракций (табл. 3) в процессе лечения показал статистически достоверное снижение общего ХС на 23,9% (р<0,001) в основной и на 20,7% в группе сравнения, ТГ на 15,9% (р<0,001) в основной группе и на 15,5% (р<0,001) в группе сравнения, ХС ЛПНП на 29,1% (р<0,001) в основной группе и на 29% (р<0,001) в группе сравнения, КА на 21,9% (р<0,001) в основной и на 21,8% (р<0,001) в группе сравнения. Выявлена тенденция к снижению ХС липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) до 0,78±0,01, при исходном 0,81±0,02 в основной группе и до 0,78±0,01 при исходном 0,80±0,02 в группе сравнения. Показатели ХС ЛПВП в основной группе и группе сравнения как до, так и после лечения оставались в пределах нормы (>1 ммоль/л), что позволяет предполагать, что при неизмененном липидном обмене препарат значимо не оказывает влияния на метаболизм липидов. Полученные результаты свидетельствуют об улучшении липидного метаболизма под влиянием терапии Энзиксом у больных АГ. При анализе данных гемостаза (табл. 4) к концу лечения выявлено статистически достоверное снижение уровня фибриногена до 25,8% (р<0,001) в основной группе и до 25,2% (р<0,001) в группе сравнения, снижение уровня РФМК до 22,2% (р<0,001) в основной группе и до 17,8% (р<0,001) в группе сравнения. Отмечена тенденция к увеличению индекса АЧТВ до 34,70±3,41 при исходном 30,30±2,52 в основной группе и до 33,69±3,40 при исходном 30,31±2,52 в группе сравнения. Показатель ФА к концу лечения снизился до 17,75±1,37 при исходном 17,77±1,38 в основной группе, до 17,76±1,38 при исходном 17,78±1,39 в группе контроля. Таким образом, снижение уровня фибриногена и РФМК свидетельствует об улучшении реологических свойств системы крови на фоне лечения Энзиксом. Выводы 1. Энзикс благоприятно влияет на показатели суточного мониторирования АД: способствует нормализации суточного профиля АД, снижает показатели «нагрузки давлением», не увеличивает вариабельность АД, уменьшает величину и скорость утреннего подъема САД и ДАД, снижает средний показатель артериального давления (СПАД). 2. На фоне лечения Энзиксом улучшаются показатели внутрисердечной гемодинамики с уменьшением КДО, КСО, КДР, КСР ЛЖ, возрастанием ФВ. 3. Энзикс позитивно влияет на показатели липидного обмена, снижая уровень общего ХС, ТГ, ХС ЛПНП, КА. 4. Энзикс показал позитивное влияние на систему крови, снижая уровень фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов. 5. Энзикс показал высокую антигипертензивную эффективность, сопоставимую с другими антигипертензивными средствами, что позволяет рекомендовать его к применению как в стационарных, так и амбулаторно-поликлинических условиях при лечении больных АГ ІІ–ІІІ степени.

About the authors

M. A Bochaeva

References

Supplementary files