Nuzhno li naznachat' antigipertenzivnye preparaty patsientam s arterial'noy gipertoniey starshe 80 let? (Rezul'taty issledovaniya HYVET)

Abstract

Исследования, изучавшие эффективность антигипертензивной терапии у пожилых пациентов, немногочисленны.На основании немногочисленных исследований можно было предположить, что лечение этого контингента больных хотя и снижает риск сердечно-сосудистых осложнений, в первую очередь МИ, но не влияет на сердечно-сосудистую смертность и может увеличить общую.Отсутствие знаний в этой области нашло отражение в международных рекомендациях по диагностике и лечению АГ, в которых упоминалось отсутствие реальной доказательной базы по этому вопросу и указывалось на необходимость более углубленного изучения проблемы. Было очевидно, что проведение крупного, хорошо спланированного исследования по изучению эффективности антигипертензивной терапии у пациентов с АГ старше 80 лет необходимо.Заполнить этот информационный пробел было призвано Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET)

Full Text

Россия занимает одно из лидирующих мест по распространенности артериальной гипертонии (АГ). По данным С.А.Шальновой и соавт. [1], в нашей стране 40,4% женщин и 37,2% мужчин имеют повышенный уровень артериального давления (АД). Известно, что распространенность АГ увеличивается с возрастом: если среди лиц в возрасте 20 лет число пациентов с АГ не превышает 10%, то среди тех, кому за 80, таковых уже около 90%. Следует отметить, что у лиц старших возрастных групп чаще встречается изолированная систолическая АГ (ИСАГ), требующая особых подходов к терапии и хуже поддающаяся лечению. Исследования, изучавшие эффективность антигипертензивной терапии у пожилых пациентов, немногочисленны. В их числе Medical Research Counсil (MRC), в котором участвовали 4396 пожилых пациентов, получавших либо b-блокатор (атенолол), либо диуретик (гидрохлоротиазид с амилоридом), либо плацебо. Применение мочегонных по сравнению с плацебо снижало риск развития мозгового инсульта (МИ) на 31%, коронарных событий – на 44% и всех сердечно-сосудистых осложнений – на 35%; по влиянию на эти же конечные точки b-блокаторы достоверно не отличались от плацебо. В данное исследование включали пациентов не старше 74 лет, поэтому его результаты не могут быть экстраполированы на более пожилых пациентов с АГ [2]. Эффективность антигипертензивной терапии у пациентов старше 60 лет (верхней возрастной границы не было) изучалась в исследовании EWPHE (European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly) [3]. Пациентов рандомизировали на группы принимавших гидрохлоротиазид и триамтерен или плацебо, возможно было добавление метилдопы в группе терапии при неадекватном контроле АД. В результате исследования было установлено, что активная терапия недостоверно (на 9%) снижала общую смертность и достоверно (на 27%) – смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. При этом достоверно (на 38%) снижалась сердечная смертность и недостоверно (на 32%) – цереброваскулярная смертность. При анализе результатов исследования в зависимости от возраста, пола, уровня АД было установлено, что эффективность терапии снижается с возрастом. Незначительная эффективность лечения, или даже ее отсутствие, отмечена в группе пациентов старше 80 лет, большинство из которых были женщины. The Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP – Hypertension) проведено с участием 1627 пациентов в 116 центрах Швеции [4]. Возраст больных составил от 70 до 84 лет. Их рандомизировали на группы активной терапии (b-блокатор и диуретик) или плацебо и наблюдали около 2 лет. Лечение приводило к снижению смертельных МИ на 73%, несмертельных МИ на 38%, на 40% снижался относительный риск всех сердечно-сосудистых осложнений и на 43% – общая смертность. В этом исследовании 235 пациентов были старше 80 лет, у них не отмечено влияния антигипертензивной терапии на частоту МИ и общую смертность. В Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) изучена эффективность антигипертензивной терапии у пациентов старше 60 лет с ИСАГ [5]. В общей сложности были рандомизированы 4736 пациентов, часть из которых находились на активной антигипертензивной терапии, другие – получали плацебо. Исходно среднее давление у всей группы участников SHEP составило 170/77 мм рт. ст. Среди пациентов 650 человек были в возрасте 80 лет и старше, исходное АД у них было близким к таковому во всей группе и составило 173/73 мм рт. ст. Больные в группе активной терапии получали хлорталидон, при необходимости к нему добавляли атенолол. Длительность наблюдения составила около 4,5 года. Активная антигипертензивная терапия позволила добиться снижения относительного риска всех случаев МИ на 36%, всех сердечно-сосудистых осложнений на 32%, на 13% снизилась общая смертность. У лиц старше 80 лет было отмечено снижение риска МИ на 45%, но снижения числа смертей от МИ и общей смертности не было. Исследование Systolic Hypertension in Europe (Syst – Eur) также было призвано определить возможность снижения риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов старше 60 лет с ИСАГ с помощью лекарственной терапии [6]. Участвовавшие в исследовании 4695 пациентов в возрасте старше 60 лет с уровнем систолического АД (САД) 160–219 мм рт. ст. и диастолического АД (ДАД) менее 95 мм рт. ст. были разделены на группу активного лечения (2398 человек), которое предусматривало прием антагониста кальция нитрендипина и при необходимости для снижения САД на 20 мм рт. ст. и более ингибитора АПФ эналаприла с/или гидрохлоротиазидом, и группу плацебо (2297 пациентов). Активная антигипертензивная терапия снижала относительный риск всех случаев МИ на 42%, всех сердечных осложнений на 26% и всех сердечно-сосудистых осложнений на 31%. В то же время среди 441 пациента в возрасте старше 80 лет в исследовании Syst-Eur не отмечено эффекта от активной антигипертензивной терапии: общая смертность на фоне активной терапии даже повышалась, хотя и недостоверно. В 1999 г. был опубликован метаанализ, целью которого было определение эффективности антигипертензивной терапии у пациентов с АГ старше 80 лет [7]. В него были включены 1670 пациентов, из которых 874 находились на активной терапии и 796 являлись контрольной группой. Было определено, что активное лечение очень пожилых больных АГ приводит к достоверному (на 34%) снижению случаев МИ, уменьшая на 22% относительный риск всех сердечно-сосудистых осложнений и на 39% хронической сердечной недостаточности. Тем не менее не было снижения сердечно-сосудистой смертности и зафиксировано недостоверное (на 6%) повышение общей смертности. При отдельном анализе результатов двойных слепых исследований, включенных в данный метаанализ (EWPHE, SHEP, STOP-Hypertension), повышение риска общей смертности на фоне активной терапии возросло до 14% и стало достоверным (р=0,05). Таким образом, к началу XXI века сведения, касавшиеся эффективности антигипертензивной терапии у пациентов с АГ старше 80 лет, были весьма скудными. На основании немногочисленных исследований можно было предположить, что лечение этого контингента больных хотя и снижает риск сердечно-сосудистых осложнений, в первую очередь МИ, но не влияет на сердечно-сосудистую смертность и может увеличить общую. Отсутствие знаний в этой области нашло отражение в международных рекомендациях по диагностике и лечению АГ, в которых упоминалось отсутствие реальной доказательной базы по этому вопросу и указывалось на необходимость более углубленного изучения проблемы. Было очевидно, что проведение крупного, хорошо спланированного исследования по изучению эффективности антигипертензивной терапии у пациентов с АГ старше 80 лет необходимо. Заполнить этот информационный пробел было призвано Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET) [8]. Одобрение этического комитета это исследование получило в 1999 г., первый пациент был включен в 2000 г. В исследование вошли пациенты 80 лет и старше с уровнем САД в положении сидя 160–190 мм рт. ст. и ДАД в положении сидя ≤109 мм рт. ст. Первичной конечной точкой исследования были случаи МИ. Ко вторичным относились общая смертность, случаи смерти от МИ, сердечно-сосудистая смертность, сердечная смертность (сумма случаев смертельного инфаркта миокарда, смерти от сердечной недостаточности и внезапной смерти), случаи сердечной недостаточности. Дизайн исследования представлен на рис. 1. HYVET было международным многоцентровым рандомизированным исследованием. После 2-месячного периода «отмывания», во время которого вместо гипотензивных средств назначали плацебо, больных рандомизировали на 2 группы: получавших Арифон ретард (с возможностью добавления периндоприла в дозе 2–4 мг для достижения целевых уровней САД <150 мм рт. ст. и ДАД <80 мм рт. ст.) или плацебо Арифона ретард (с возможностью добавления плацебо периндоприла). Из 4761 пациентов, которые были первоначально включены в исследование, 3845 были рандомизированы. При этом в Западной Европе был рандомизирован 81 больной, 2144 – в Восточной Европе, 1526 – в Китае, 19 – в Австралии и 70 – в Тунисе. Как видно из данных табл. 1, пациенты в группах активной терапии и плацебо не различались по возрасту, соотношению полов, исходному уровню САД и ДАД, определяемых сидя и стоя, частоте сердечных сокращений (ЧСС), числу лиц с ортостатической гипотензией, ИСАГ. Также группы не различались по частоте встречаемости в анамнезе всех сердечно-сосудистых заболеваний, АГ, инфарктов миокарда, сердечной недостаточности, сахарного диабета. Уровни общего холестерина, липопротеинов высокой плотности, креатинина, мочевой кислоты, индекс массы тела (ИМТ) также не различались между группами (табл. 2). Исследование HYVET было прекращено досрочно – в июле 2007 г., так как экспертный совет счел неэтичным продолжать его из-за явных преимуществ активной терапии по сравнению с плацебо. Средняя продолжительность наблюдения составила 2,1 года (медиана 1,8 года). На фоне активной терапии отмечено снижение САД и ДАД на 29,5±15,4 и 12,9±9,5 мм рт. ст. соответственно, в группе плацебо – на 14,5±18,5 и 6,8±10,5 мм рт. ст. Целевых уровней АД к концу периода наблюдения достигли 48% больных в группе активной терапии и 19,9% больных в группе плацебо. При этом через 2 года наблюдения в группе активной терапии лишь 25,8% больных получали монотерапию Арифоном ретард, 23,9% находились на комбинации Арифона ретард и периндоприла в дозе 2 мг, а 49,5% получали Арифон ретард и периндоприл в дозе 4 мг; 14,2, 13,4 и 71,8% пациентов в группе плацебо принимали соответственно «пустышки». Исследование было завершено досрочно, но несмотря на укороченный период наблюдения, активная антигипертензивная терапия приводила к снижению риска как смертельного, так и несмертельного МИ на 30% (р=0,06). При этом риск смертельного МИ снизился достоверно на 39% (рис. 2), риск развития сердечной недостаточности – на 64% (рис. 3) и, самое важное, на 21% снизился риск общей смертности (рис. 4). Кроме того, активная терапия, основанная на назначении Арифона ретард приводила к снижению риска всех сердечно-сосудистых осложнений на 34% (р<0,001), сердечно-сосудистой смертности на 23% (недостоверно), сердечной смертности на 29% (недостоверно), смерти от сердечной недостаточности на 51% (недостоверно). Таким образом, по результатам исследования HYVET активная антигипертензивная терапия, основанная на Арифоне ретард, позволяет достоверно снизить общую смертность и риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов старше 80 лет с АГ. Результаты этого исследования не согласуются с предыдущим опытом лечения данной категории больных. По-видимому, это связано с тем, что Арифон ретард обладает особыми свойствами, которые выделяют его из группы мочегонных препаратов. По данным метаанализа [9], включавшего 2094 пациента из 74 исследований Арифон ретард наиболее эффективно снижает САД по сравнению с другими антигипертензивными препаратами (рис. 5). В исследовании LIVE [10] Арифон ретард достоверно более значимо влиял на гипертрофию левого желудочка по сравнению с ингибитором АПФ эналаприлом (рис. 6). В исследовании NESTOR [11] в сравнении опять же с эналаприлом Арифон ретард более значимо влиял на микроальбуминурию у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (рис. 7). Кроме того, в исследовании E.Ambrosioni и соавт. [12] показано, что его назначение в течение 52 нед не приводило к достоверному изменению уровня общего холестерина, триглицеридов и глюкозы в крови, определяемой натощак (рис. 8). Результаты исследования HYVET имеют большое практическое значение. Подтверждение этому – новые Российские рекомендации по диагностике и лечению АГ, принятые экспертами в 2008 г. В них указано, что у лиц старше 80 лет антигипертензивная терапия индапамидом ретард достоверно уменьшает общую смертность и риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Поэтому у больных АГ в возрасте 80 лет и старше необходимость проведения эффективной антигипертензивной терапии не вызывает сомнений [13].