Zazerkal'e meditsiny: ot moral'nogo nepriyatiya k ratsional'nym rekomendatsiyam

Abstract

Фундаментальные открытия, лежащие в основе человеческого прогресса, порой являются результатом «нелепых» вопросов, возникающих по поводу привычных, ежедневно повторяющихся событий окружающей жизни.

Full Text

«…Послушай меня, я тебе расскажу про Зазеркальный дом. Во-первых, там есть вот эта комната, которая начинается прямо за стеклом. Она совсем такая же, как наша, только все там наоборот! А книжки там очень похожи на наши, только слова написаны задом наперед». Льюис Кэрролл. «Алиса в Зазеркалье». Оксфорд, 1871 г. Фундаментальные открытия, лежащие в основе человеческого прогресса, порой являются результатом «нелепых» вопросов, возникающих по поводу привычных, ежедневно повторяющихся событий окружающей жизни. Общеизвестно, что яблоко, оторвавшееся от ветки, обязательно упадет на землю. Вопрос – Почему оно не летит вверх? – нелеп. Но человек, задавший его, открывает Великий Закон Земного Притяжения и, по сути, прокладывает человечеству дорогу в Космос. Другой человек, купаясь в ванне, задумывается над смехотворной возможностью плаванья в воде тяжелых предметов. В результате открыт Закон Архимеда и построенные на его основе огромные многотонные корабли связывают отдаленные континенты в одну единую человеческую культуру. Возможность альтернативного взгляда на «хорошо известный» предмет или явление – это источник человеческого прогресса. История конопли и медицины – один из последних подобных примеров. Растения Cannabis sativa или indica (конопля посевная или индийская) – культурное растение, которое имеет множество применений. Первые свидетельства об использовании конопли человеком относятся к 10 тысячелетию до нашей эры. Именно в это временя были изготовлены из конопли горшки, которые археологи обнаружили во время раскопок на острове Тайвань. Как растение, культивируемое для хозяйственных нужд, конопля находит широкое применение в деятельности человека. Из нее получают волокна для пеньковых канатов и делают ткань, похожую на льняную. Ее стебли идут на производство глянцевой бумаги и строительных цементно-волокнистых плит. Ее семена используют для откармливания птиц. Масло из семян конопли предлагают в качестве топлива вместо дизельного. Делают из нее и лекарства. Самые ранние свидетельства об употреблении конопли в фармакологических целях относят к 3750 годам до нашей эры, когда китайский император и врач Шен Нунг в первой мировой фармакопее Pen Ts\'ao рекомендовал употреблять коноплю из-за ее лечебных свойств в качестве элексира бессмертия. С этого времени ведет отсчет написанная история Cannabis sativa и медицины. Конопля была особенно популярна в Индии, где ее использовали в религиозных и лечебных целях. Ахартва Веда, один из древнейших индийских письменных памятников индуизма, включает ее в число пяти важнейших растений. Значительно позже, в 10-11 веках нашей эры широкое распространение конопли отмечается на Среднем Востоке и в Северной Африке. 1545 годом датируется появление конопли в Новом Свете, куда она была привезена испанцами. В Северо-Американских колониях конопля выращивалась, как источник растительных волокон, с 1611 года и в этом качестве она оставалась стержневым сырьем экономики вплоть до Гражданской войны. Первые доказательства лечебного применения конопли были так же найдены археологами. В останках молодой женщины, умершей при рождении ребенка около 1600 лет тому назад, они обнаружили следы конопли. Египетские папирусы и ассирийская клинопись на глиняных табличках свидетельствуют о том, что использование конопли при родах уже практиковалось в Эпоху Фараонов и Древних Восточных Царств. Основные лечебные эффекты применения конопли: увеличение веса тела, получение максимального удовольствия от пищи, быстрое и эффективное расслабление, устранение болей и неприятных ощущений были весьма востребованы в ранних доиндустриальных обществах Азии и Африки, где большинство людей были голодны, истощены, испуганы, подвержены мучениям и не свободны. Систематическое терапевтическое использование конопли европейскими врачами начинается с 1800-х годов. В 1839 году в первом научном труде, посвященном лечебному применению конопли, ирландский врач Вильям О\'Шогнесси предлагал ее использовать при ревматизме, болях, бешенстве, судорогах и холере. В 1860 в Соединенных Штатах Америки Медицинское общество штата Охайо предложило использовать коноплю при болях в кишечнике, психозах,связанных с родами, хроническом кашле гонорее и невралгии. Американские медики использовали коноплю в качестве препарата широкого действия еще и при подагре, истерии, депрессии, белой горячке и сумасшествии. Настойка конопли и другие ее препараты сохранялись в Фармокопеи Соединенных Штатов вплоть до 1940-х годов. Спад использования конопли в медицине начинается с начала с 20-х годов ХХ века. Развитие современной медицины приводит к выяснению патогенеза многих заболеваний и разработке эффективных и обоснованных методов их лечения. Врач теперь получает реальную возможность облегчить страдания больного, ликвидировав причину развития болезни. Роль патогенетически не обоснованной, симптоматически ориентированной терапии, не продлевающей жизни больного, значительно уменьшается. «Спасительные» свойства конопли, используемые в течение многих веков, становятся все менее востребованными в медицине. Однако, ауру «лекарства последней помощи» конопля сохраняет. Практически до сих пор существуют попытки легализовать использование конопли для уменьшения тошноты, рвоты, потери веса и стимуляции аппетита у больных СПИДом и у лиц , подвергшихся лечению химиотерапией по поводу рака. Однако, хроническое использование конопли приводит к ряду неблагоприятных последствий и расширение ее использования возможно только при их предотвращении. Кроме того, реальная медицинская эффективность конопли большинством врачей ставится под сомнение. Вот почему конопля относится к веществам, не имеющим доказанной медицинской ценности. К этой же группе относятся героин, ЛСД, мескалин и псилоцибин. Расширение исследований в этой области ограничивается реально существующими нежелательными последствиями хронического потребления конопли. Механизм действия Cannabis sativa стал понятен после выявления биологически активных компонентов этого растения. Всего в конопле найдено около 400 органических соединений. Из них примерно 60 впервые были обнаружены именно в ней, поэтому их называют «каннабиоидами». Действующим началом конопли является подгруппа каннабиоидов под общим названием «каннабиолы». Количественно среди них преобладает D-9 – тетрагидроканнабиол (ТГК). Несмотря на долгие годы исследований, D-9 – тетрагидроканнабиол удалось выделить только в 1964 году. В 1975 год Abel подробно описал биологические эффекты ТГК. В 1992 году было сделано еще одно удивительное открытие. Две группы исследователей: Mechoulam с соавт. и Sugiura с соавт. обнаружили, что в организме млекопитающих (в том числе и в организме человека) естественным образом образуются вещества, подобные растительным каннабиоидам. Первый обнаруженный эндоканнабиноид был назван анандамидом («Блаженством» на древнем Санскрите). Открытие в1990-1993 годах Matsuda с соавт. и Munro с соавт. эндоканнабиноидных рецепторов (КБ1–КБ2), расположенных в различных органах и тканях млекопитающих, по сути дела, позволяло говорить об открытии у млекопитающих новой регуляторной системы. К началу 2000-х годов появились первые представления о строении эндоканнабиноидных системы и ее физиологической роли в организме. Оказалось, что эндоканнабиноидная система состоит из семейства фосфолипидных дериватов (эндоканнабиноидов), локально продуцируемых и действующих через активацию G-протеин-связанных рецепторов. Эти рецепторы располагаются в ключевых зонах головного мозга, влияющих на регуляцию аппетита/чувства насыщения. Найдены подобные рецепторы и в таких тканях и органах, как печень, скелетные мышцы, желудочно-кишечный тракт, жировая ткань и вегетативная нервная система ( рис.1). Эндоканнабиноиды отличаются от классических нейротрансмиттеров тем, что они синтезируются в постсинаптической области, «по запросу» активируют пресинаптические КБ1-рецепторы и затем очень быстро разрушаются (рис.2). Обычно эндоканнабиноидная система находится в неактивном, «немом» состоянии. Кратковременно активизируясь, чтобы восстановить гомеостаз, эндоканнабиноиды действуют как ретроградные мессенджеры, угнетая выделение нейротрансмиттеров. Активация эндоканнабиноидных рецепторов, влияя значительно на поведение человека, особенно пищевое, способствует повышению аппетита и повышению веса тела. Последний эффект возникает в результате изменения энергетического баланса организма, обмена глюкозы и липидов. Обнаруженная взаимосвязь между активацией эндоканнабиноидной системы и повышением веса подтверждена во многих исследованиях. Чем выше вес млекопитающих, тем выше активность эндоканнабиноидной системы и тем сильнее выражены метаболические нарушения, типично развивающиеся при ожирении. Особенно отчетливо эти взаимосвязи прослеживаются в случаях ожирения, возникающего при избыточном потреблении калорий с пищей и сниженной физической активности. Пожалуй, именно с подтверждения этой взаимосвязи начинается новая медицинская история эндоканнабиноидной системы. Возникает идея не искать путей ее безопасного активирования для облегчения последних минут жизни тяжелобольного человека, а наоборот попытаться заблокировать ее чрезмерную активность, чтобы предотвратить риск раннего развития серьезных сердечно-сосудистых заболевания и максимально долго сохранить человеку полноценную жизнь. В постиндустриальном обществе одним из главнейших факторов, препятствующих этому, стало ожирение. Общепризнано, что именно вес тела выступает в качестве одного из главнейших факторов, которые определяют продолжительность жизни людей в экономически развитых странах. Внедрение высоких технологий в сельское хозяйство наиболее развитых стран впервые в истории человечества ликвидировало угрозу голода их населения. Неограниченное потребление пищи стало приносить удовольствие все большему количеству людей. В результате к концу 20-го века разразилась настоящая эпидемия ожирения (рис.3). При ожирении отмечается повышение активности эндоканнабиноидной системы (ЭКС). Значительное хроническое повышение активности ЭКС организма поддерживает высокий уровень аппетита, способствует нарастанию количества жировой ткани в организме. С другой стороны, эта повышенная активность приводит к росту уровней липидов, глюкозы в крови, нарастанию инсулинорезистентности печени и мышц, снижению секреции адипонектина в жировой ткани. Это приводит к увеличению кардио-метаболического риска поражения сердечно-сосудистой системы (рис.4), нарастанию сердечно-сосудистой смертности (рис.5) и распространенности ишемической болезни сердца (рис.6). Ожирение сопровождается ростом заболеваемости сахарным диабетом 2 типа (рис.7), что имеет большое значение в повышении смертности от ИБС. Идея снизить ожирение и связанные с ним кардио-метаболические факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний для улучшения прогноза жизни больных достаточно привычна. Новые перспективы в этом направлении открылись после признания роли гиперактивации эндоканнабиноидной системы в развитии данных нарушений. Практическую же значимость они приобрели при разработке лекарственных средств, способных блокировать активность эндоканнабиноидной системы на уровне КБ1-рецепторов. Первым блокатором КБ1-рецепторов, появившемся на фармакологическом рынке, является римонабант. Он разработан в 1993 г. компанией Sanofi Aventis. В 2008 году римонабант зарегистрирован в России под названием Зимулти. Основные тканевые и системные эффекты, возникающие при блокаде КБ1-рецепторов, проявляются за счет влияния препарата на деятельность гипоталамуса, мышц, печени, жировой ткани и желудочно-кишечного тракта (рис.8). Фармакологический эффект римонабанта изучен в ряде рандомизированных контролируемых исследований у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа. По данным исследования SERENADE прием римонабанта в дозе 20 мг достоверно улучшает показатели HbA1c у пациентов сахарным диабетом 2 типа по сравнению с аналогичными показателями пациентов, не получавшими этой терапии. Кроме того у пациентов получавших римонабант, отмечалось достоверное улучшение показателей чувствительности к инсулину периферических тканей (рис. 9). В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании RIO-Diabetes сравнивались эффекты римонабанта и плацебо у больных сахарным диабетом 2 типа, получавших антидиабетическую терапию – метформин или один из препаратов сульфанилмочевины на фоне гипокалорийной диеты. Продолжительность исследования составила 1 год. В исследование были включены 1045 пациентов, 348 были рандомизированы к приему плацебо, 358 и 339 – римонабанта, соответственно в дозах 5 и 20 мг 1 раз в сутки. Исследование убедительно показало, что применение римонабанта достоверно снижает вес тела, концентрацию глюкозы в крови, уровень гликированного гемоглобина и увеличивает чувствительность к инсулину больных сахарным диабетом 2 типа. Причем эти эффекты отмечаются, как при монотерапии, так и при использовании римонабанта на фоне препаратов сульфаниламочевины и метформина (рис. 10, 11). Как известно у больных сахарным диабетом 2 типа особая агрессивность развития атеросклеротического процесса поражения сосудистой стенки связана с высоким уровнем «малых и плотных» липопротеидов низкой плотности. Большинство статинов не оказывает выраженного специфического воздействия на соотношение фракций малых и больших липопротеидов низкой плотности в крови. Исследование RIO Lipids показало, что применение римонабанта способно значительно увеличить концентрацию в крови ЛВП и улучшить соотношение подфракций «малых» и «больших» ЛНП, существенно уменьшив риск развития атеросклероза сосудистой стенки (рис. 12, 13). К дополнительным благоприятным воздействиям римонабанта на активность атеросклеротического процесса, выявленным в указанном исследовании, относят достоверное уменьшение выраженности воспалительных показателей и увеличение концентрации в крови адипонектина. В исследовании Adagio- Lipids было показано, что применение римонабанта достоверно снижает выраженность висцерального ожирения и количество жировой ткани, являющихся факторами высокого риска развития дислипидемии и сахарного диабета. Клиническая значимость коррекции кардиометаболических показателей с помощью римонабанта подтверждена в исследовании Stradivarius. Это рандомизированное двойное-слепое, плацебо контролируемое исследование, проведенное в 112 центрах Северной Америки, Европы и Австралии, включало в себя 839 больных с абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом. В исследовании с помощью внутрисосудистого допплера исследовалось состояние сосудистых атеросклеротических бляшек до и после 18 месячной терапии римонабантом. Показано, что терапия римонабантом вела к достоверному уменьшению объема атеромы (рис. 14). Особенно выраженные результаты отмечались у больных с гипертриглицеридемией. Как сейчас хорошо известно именно такого рода дислипидемия характерна для больных сахарным диабетом 2 типа. Уже сейчас европейское медицинское агентство (EMEA) рекомендует римонабант, как добавку к диете и физическим упражнениям для лечения пациентов с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м2), или лиц с повышенной массой тела (ИМТ >27 кг/м2) с сопутствующими факторами риска, такими, как сахарный диабет 2 типа или дислипидемия. Ожидается, что к 2009–2010 годам римонабант будет зарегистрирован, как препарат для лечения сахарного диабета 2 типа, особенно в фиксированной комбинации римонабант/метформин. И по всей видимости, это только еще начало клинического пути препаратов, модифицирующих активность мощной регуляторной системы организма человека. В заключение хочется подчеркнуть, что опыт воздействия конопли на человека накапливался медициной в течение многих столетий. Пытаясь найти пути безопасной стимуляции эндоканнабиноидной системы при традиционном лечебном использовании конопли с целью облегчения последних минут жизни тяжелых больных, врачи обнаружили большую значимость для медицины индустриально-развитого общества альтернативного подхода. Этот подход, связанный с подавлением избыточной активности эндоканнабиноидной системы, обещает большинству членов этого общества возможность предотвращения ранней инвалидизации и длительного сохранения высокого уровня жизни. Повторяется классическая ситуация: «шел в комнату, попал в другую». Человеческая цивилизация кардинально изменила проблемы людей. Продление жизни, а не избавление от страданий – вот насущная проблема здравоохранения. Возникла новая реальность. Если хотите – Зазеркалье. Раньше так уже возникали многие открытия, изменявшие человеческую историю. В этот раз, возможно, такой шанс выпал римонабанту!