Dvoynoe otkrytoe parallel'noe issledovanie vliyaniya kvinaprila po sravneniyu s lizinoprilom na disfunktsiyu endoteliya u kuryashchikh patsientov, stradayushchikh myagkoy i umerennoy arterial'noy gipertenziey v sochetanii so stenokardiey i imeyushchikh mikroal'buminuriyu i dislipidemiyu

Full Text

Российская Федерация относится к странам с высоким уровнем курящих. Так, по данным эпидемиологического исследования, проведенного С.А.Шальновой и соавт. [1], количество курящих составляет 63,2% мужчин и 10% женщин. Анализ встречаемости курения в Западной Европе, выполненный в рамках исследования EUROASPIRE II [2], показал, что количество курящих варьирует от 14,6% в Словакии до 30,1% в Венгрии и в среднем составляет 20%, что в 3 раза меньше, чем этот же показатель в Российской Федерации. Собственный анализ популяции курящих пациентов работоспособного возраста (старше 35 лет, n=489) показал, что в 67% случаев респонденты демонстрируют высокую или умеренную табачную зависимость (тест Фагеретрона более 5) [3]. Анализ теста «готовность к отказу от курения» [3] показал, что 3/4 респондентов не готовы отказаться от этой пагубной привычки (4±0,9 балла). Таким образом, среди большого числа курящих примерно 70–75% будут продолжать курить в обозримом будущем. В этой связи правомерным будет, продолжая вербальную пропаганду, создать новый клинический подход – органопротекцию у курящего. В первую очередь это касается кардиопротекции. Однако до настоящего времени остается неясным, как курение влияет на тонус сосудов, в частности коронарных артерий, предопределяя изменение коронарного кровотока. Предполагается, что никотин, монооксид углерода и, по-видимому, другие токсичные вещества воздействуют непосредственно на поверхность эндотелиальных клеток, способствуя снижению синтеза простациклина и тем самым нарушая пристеночный кровоток [4] и стимулируя пролиферацию эндотелия и интимы (утолщение комплекса интима-медиа) [5]. Интересно отметить, что курение приводит не только к увеличению монооксида углерода, циркулирующего в крови, но и в ближайшие минуты после курения повышается циркуляция в крови измененных эндотелиальных клеток, т.е. происходит процесс «слущивание» [6]. Таким образом, сам факт вдыхания дыма приводит к острой (немедленной) эндотелиальной дисфункции и «слущиванию» клеток эндотелия в ответ на воздействие никотина. Можно предположить, что такие изменения в клетках эндотелия коронарных артерий, отвечающего за тонус и, следовательно, за объемный кровоток, не могут не отразиться в дальнейшем на клиническом состоянии пациента. Еще в 1992 г. J.Vita показал, что у пациентов с минимальными клиническими проявлениями ишемической болезни сердца (ИБС) в значимой доле (>30%) случаев возможна извращенная реакция на ацетилхолин, т.е. вместо вазодилатации наступает вазоконстрикция [7]. Кроме того, этот же автор отметил значимое усиление ответа на вазоконстрикторы, например норадреналин. Для объяснения такого феномена обычно используют результаты работы E.Nabel (1988 г.), изучавшего влияние холодовой пробы (т.е. стимуляции симпатической системы) на коронарный кровоток [8]. Хорошо известно, что в ответ на холодовое воздействие происходит выброс катехоламинов в синапсах, что приводит к увеличению частоты сердечных сокращений (ЧСС) на 10–30%, т.е. катехоламины увеличивают работу сердца и скорость коронарного кровотока у здоровых людей, стимулируя b1-рецепторы. Параллельная стимуляция b2- и в последующем a2-рецепторов приводит к высвобождению NO, что ведет к смене вазоконстрикции на вазодилатацию. Однако измененный эндотелий не может ответить адекватным выбросом NO, что и приводит к выраженному преобладанию вазоконстрикции [3]. Таким образом, имеются все предпосылки для проведения серии пилотных исследований по оценке эффективности сердечно-сосудистых препаратов у курящих пациентов. Цель исследования – сравнить эффективность выраженности влияния двух ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) лизиноприла и квинаприла на эндотелиальную дисфункцию и факторы риска у длительно курящих пациентов с артериальной гипертензией (АГ). Материалы и методы Дизайн исследования Исследование было открытым, параллельным, рандомизированным. Дизайн исследования представлен на рис. 1. Продолжительность периода наблюдения составила 112 дней (8 визитов). Объем обследования во время визитов представлен в табл. 1. Рандомизация осуществлялась по таблице случайных чисел; четные числа соответствовали ветви квинаприл, нечетные – лизиноприл. Критерии включения (табл. 2) и исключения (табл. 3) позволили сформировать популяцию пациентов, имеющих АГ и ИБС, но не получавших к началу исследования терапии. Скрининг осуществлялся среди рабочих, занятых на промышленных предприятиях, и лиц, обратившихся в поликлинику по поводу острых респираторных заболеваний. Скринированы 437 человек, включены в исследование – 115. Этические процедуры. Этическая экспертиза осуществлялась этическим комитетом РГМУ и местным этическим комитетом ГКБ № 4. Исследование проводилось под контролем наблюдательного комитета: акад. Г.И.Сторожаков, проф. Г.Е.Гендлин, проф. И.И.Чукаева, проф. О.А.Кисляк, член-корр. академии РАМН В.В.Банин. Выбор препаратов. Для сравнения выбраны два ИАПФ, имеющие принципиальное фармакологическое различие. Квинаприл обладает в 5,5 раза большей аффинностью к тканевому АПФ, чем лизиноприл, и, кроме того, в отличие от лизиноприла обладает липофильностью [10]. Титрация препаратов. Стартовая доза квинаприла 20 мг/сут на 14-й день доза повышалась до 40 мг/сут, при недостижении уровня артериального давления (АД) менее 140/90 мм рт. ст. на 28-й день к терапии добавлялся гидрохлоротиазид – ГХТ (12,5 мг). Во время 5-го визита доза ГХТ могла быть увеличена до 25 мг. По аналогичной схеме титровался лизиноприл. Средняя доза квинаприла 38,5 мг/сут, средняя доза лизиноприла 19,4 мг/сут. Количество пациентов, получавших комбинированную терапиию (исследуемый препарат + ГХТ), – 8 и 7 пациентов. Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 4 и 5. Абсолютное большинство пациентов имели длительный анамнез АГ и курения. Следует отметить высокий уровень пациентов с наличием пассивного курения в детстве. Средняя продолжительность активного курения составила около 25 лет. У большинства пациентов индекс массы тела (ИМТ) был более 25 кг/м2. Наличие по тесту Фагестрема 7 баллов и более свидетельствует о высокой приверженности курению. Количество патентов с 4 баллами по тесту Фагестрема составило 100%, с 5 баллами – 65%. Анализ данных инструментальных и лабораторных показателей позволил установить, что все пациенты характеризовались высоким исходным уровнем асептического воспаления, уровнем С-реактивного белка (СРБ) более 5 мг/л и высоким уровнем микроальбуминурии (МАУ), т.е. у всех больных, включенных в исследование, было выраженное асептическое воспаление. Обращает на себя внимание высокая скорость распространения пульсовой волны (Vср 13,2±3,7 и 12,8±2,2 м/с в группах квинаприла и лизиноприла соответственно). Выраженное поражение органа-мишени – сосуда – у пациентов, включенных в исследование, подтверждалось исходными значениями поток-зависимой вазодилатации (ПЗВД). Абсолютное большинство (73%) пациентов были нондипперы (рис. 2). Таким образом, общей клинической характеристикой когорты включенных пациентов было превалирование риска развития сердечно-сосудистых событий выше среднего. Риск по Фрамингемской шкале составил: 10–20% – у 24%, 20–40% – у 68%, более 40% – у 8% пациентов. Результаты исследования Сравнение уровня АД в исследуемых группах. Исходно артериальное давление составило 155±6/94±3 мм рт. ст. в группе квинаприла и 156±5/95±2 мм рт. ст. в группе лизиноприла. Как показано на рис. 3, в обеих группах снижалось как систолическое, так и диастолическое АД. В группе квинаприла систолическое АД снизилось на 27 мм рт. ст., диастолическое – на 14 мм рт. ст., а в группе лизиноприла – систолическое АД снизилось на 24,2 мм рт. ст., а диастолическое – на 11,4 мм рт. ст. Однако следует отметить, что полученное в группе квинаприла большее снижение систолического и диастолического АД статистически не было достоверным (р>0,05). Кроме того, следует обратить внимание на изменение АД в течение суток на фоне приема разных схем гипотензивной терапии (рис. 4). Так, на фоне лечения квинаприлом снижалось как систолическое, так и диастолическое АД, особенно в ночные и ранние утренние часы (24% нондипперов перешли в группу дипперов). Изменение поток-зависимой вазодилатации в исследуемых группах. В группе квинаприла и лизиноприла повышались показатели поток-зависимой вазодилатации: в группе квинаприла увеличение составило 2%, в группе лизиноприла – 0,7% (р<0,02; рис. 5). Таким образом, квинаприл в большей степени оказывал влияние на поток-зависимую вазодилатацию. Изменение скорости пульсовой волны (рис. 6). Исходно средние значения скорости пульсовой волны в группе квинаприла составили 11,3±0,7 м/с, а в группе лизиноприла – 11,7±0,2 м/с, однако разница между этими показателями не была статистически достоверной (р>0,05). В обеих группах отмечено уменьшение показателей скорости пульсовой волны: на 90-е сутки наблюдения получены статистически достоверные различия по группам (группа квинаприла – 9,5±0,1 м/с, лизиноприла – 11,2±0,6 м/с; p=0,025). Изменения толерантности к физическим нагрузкам (рис. 7). При выполнении исходного нагрузочного теста у пациентов обеих групп клинически значимая депрессия ST определялась на 12-й минуте теста, что соответствовало нагрузке 100 Вт. Через 112 дней лечения у 46% пациентов, получавших квинаприл, депрессия сегмента ST определялась на 17-й минуте теста, что соответствовало нагрузке 150 Вт, а у 64% пациентов проба оказалась отрицательной. У 84% пациентов, принимающих лизиноприл, через 112 дней лечения депрессия ST определялась на 15-й минуте теста, что соответствовало нагрузке 125 Вт, и только у 16% пациентов проба оказалась отрицательной. Таким образом, на фоне терапии квинаприлом статистически достоверно увеличивается время достижения ишемии миокарда при нагрузочных тестах. Изменение уровня СРБ (рис. 8). В ходе всего периода наблюдения в обеих группах уровень СРБ был повышен и в среднем составил 7,3±0,4 мг/л. Однако на фоне приема квинаприла отмечалась тенденция к росту уровня СРБ в крови (исходно 7,5±0,5 мг/л, на 90-е сутки наблюдения – 7,9±0,1 мг/л). Эти изменения не являлись статистически достоверными и их нельзя объяснить ни одной имеющейся в настоящее время теорией. Изменение уровня МАУ (рис. 9). Исходно уровень МАУ в среднем составил в группе квинаприла 132,1±0,1 мг/сут, в группе лизиноприла – 128,3±0,05 мг/сут (р>0,05). Как и следовало ожидать, на фоне применения гипотензивной терапии уровень МАУ снижался и составил в группе квинаприла 75,3±0,01 мг/сут, в группе лизиноприла – 87,4±0,06 мг/сут (р=0,033). Таким образом, снижение МАУ при применении квинаприла было статистически более значимым. Изменения холестерина (рис. 10). При оценке липидного спектра исходно и на фоне терапии изменений холестерина не выявлено, за исключением тенденции к снижению уровня общего холестерина в группе квинаприла (исходно 6,4±0,03 ммоль/л, на 90-е сутки наблюдения – 5,7±0,03 ммоль/л). Однако, по-нашему мнению, полученные данные не могут являться доказательством такого побочного явления ИАПФ, как снижение холестерина, и требуют повторных дополнительных исследований. Влияние на поток-зависимую вазодилатацию (рис. 11). У курящих пациентов терапия квинаприлом в отличие от лечения лизиноприлом оказала статистически достоверное воздействие на поток-зависимую вазодилатацию в плечевой артерии. Обсуждение результатов Медикаментозное влияние на эндотелиальную дисфункцию у курящих пациентов В клинической кардиологии наблюдается диссонанс между количеством работ, посвященных изменению эндотелиальной функции у хронических курильщиков, и попытками ее медикаментозной коррекции. Поиск, выполненный по критериям «рандомизированное контролируемое исследование с количеством обследованных включенных пациентов более 100», не выявил ни одного исследования. Таким образом, современный опыт основан на единичных работах с незначительным количеством пациентов. Следует признать, что нам не удалось обнаружить исследований, посвященных изучению особенностей фармакокинетики препаратов у курящих пациентов. Единичные работы, нам представляется, целесообразно разделить по принципу используемого препарата. ИАПФ. Работа R.Battler основана на предположении о сходных изменениях эндотелия у больных с сахарным диабетом типа 2 и у курящих пациентов [11]. Авторы предположили, что ИАПФ, возможно, будут также эффективны у длительно курящих и не имеющих АГ, как и у больных сахарным диабетом. В исследование были включены 23 курящих пациента (средний возраст 38±12 лет), из них 13 пациентов получали 20 мг/сут лизиноприла. В соответствии с критериями отбора продолжительность курения более 20 лет (в среднем 21 год), количество выкуриваемых сигарет – 19 в день. Лечение продолжалось 8 нед. Эндотелиальную функцию определяли по изменению объемного кровотока через предплечье при внутриартериальном введении эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых вазодилататоров и эндотелийзависимого вазоконстриктора (ацетилхолин, нитропруссид и монометил-L-аргинин соответственно). Лизиноприл на 20% по сравнению с плацебо увеличил объемный кровоток в ответ на ацетилхолин и достоверно улучшил реакцию на вазоконстриктор. Таким образом, впервые было показано, что у хронических курильщиков, не имеющих других факторов риска, прием ИАПФ достоверно улучшает функцию эндотелиальных клеток. Аналогичные данные получены в работе S.Chalou [12]. Это сообщение приобретает конкретное прикладное клиническое значение, особенно в контексте работы M.Pellegrini [13], показавшего, что применение витамина С в дозе 1 г/сут в течение 35 дней не привело к улучшению исходного состояния эндотелия. Если учесть, что в работы R.Battler и M.Pellegrini были включены пациенты с исходно нормальным АД, то можно предположить, что функция эндотелия у курящих более чувствительна к уровню брадикинина (действие ИАПФ), чем антиоксидантов. При анализе воздействия витамина С нельзя исключить, что для влияния на эндотелий имеет значение способ введения препарата. Так, в работах T.Shindler [14] и G.Drossos [15] показано, что внутривенное введение витамина С способно улучшать функцию эндотелия коронарных артерий и даже превосходит по эффективности дилтиазем. Окажет ли этот факт влияние на смертность, предположить сложно, так как в исследованиях были использованы результаты 60 (суммарно) пациентов, а в исследовании HPS (субпопуляция курящих пациентов с сахарным диабетом составила 2970) не отмечено влияния на сердечно-сосудистые исходы при приеме 600 мг витамина С ежедневно в течение 5 лет. Однако, по-видимому, нельзя утверждать, что в популяции курящих и имеющих АГ будет получен результат, аналогичный описанному в работе R.Battler при терапии ИАПФ. Так, оказалось, что количество сердечно-сосудистых исходов достоверно различалось в зависимости от степени снижения диастолического АД. Однако если у больных c сахарным диабетом и гиперхолестеринемией снижение уровня диастолического АД (≥90, ≥85, ≥80 мм рт. ст.) приводило к снижению числа сердечно-сосудистых исходов, то у курильщиков наблюдалась обратная тенденция. Хотя это только ретроспективный субанализ в исследовании HOT [16], он актуализирует вопрос о расчете безопасной скорости снижения АД у курящих пациентов. В исследовании TREND оценивали влияние квинаприла в сравнении с плацебо на функцию эндотелия коронарных артерий у 129 больных с клиническими проявлениями ИБС. Для включения в исследование пациента подвергали коронароангиографии, в ходе которой оценивали реакцию коронарных артерий на вазодилататор ацетилхолин в разных концентрациях. Ангиографические и клинические признаки ИБС являлись основными для включения в исследование. После рандомизации часть пациентов (n=65) получали квинаприл в дозе 40 мг/сут (1 прием) на протяжении 6 мес. Первичной точкой в исследовании была степень изменения по сравнению с исходными параметрами реакции коронарных артерий на ацетилхолин. Изменения оценивались в наиболее пораженных сегментах коронарных артерий через 6 мес во время второй коронароангиографии. На рис. 7 показано, что в ходе лечения квинаприлом произошло существенное улучшение функционального состояния эндотелия коронарных артерий по сравнению с лечением плацебо. Так, у пациентов, получавших квинаприл, произошел прирост вазодилатации на 4,5% по сравнению с прогрессивным ухудшением этой реакции (т.е. развитие стойкой парадоксальной реакции – вазоконстрикции в ответ на вазодилататор) у пациентов, получающих плацебо (-0,1%). Эти различия были зафиксированы при введении низких доз ацетилхолина – 10-6 ммоль/л. При введении больших доз ацетилхолина (10-4 ммоль/л) отмечены более выраженные различия в реакции коронарных артерий. Так, прирост вазодилатации составил 12%, а в группе плацебо развился более выраженный вазоспазм (-0,8%). На рис. 8 представлены ангиограммы двух типичных пациентов из исследования TREND. Так, четко видны различия в реакции сегментов коронарных артерий на пиковую концентрацию ацетилхолина. На коронарных ангиограммах пациента из группы плацебо видна парадоксальная реакция в ответ на ацетилхолин, в то время как у пациента из группы квинаприла в ответ на введенный вазодилататор наступала адекватная вазодилатация. Таким образом, 6-месячное лечение квинаприлом привело к нормализации реакции коронарных артерий. Особый интерес представило изучение кровотока в зонах миокарда, кровоснабжаемых измененными сегментами коронарных артерий, т.е микроциркуляторный кровоток. У 29 пациентов в рамках субанализа оценивался микроциркуляторный кровоток [17]. Сопоставление изменений микроциркуляторного кровотока в ответ на воздействие ацетилхолина показало, что 6-месячная терапия квинаприлом (40 мг/сут) привела к его 28% увеличению, в то время как в группе плацебо введение ацетилхолина вызывало парадоксальную реакцию, выразившуюся в 24% снижении микроциркуляции кровотока (р=0,13). Таким образом, эти результаты выявили четкую тенденцию к улучшению эндотелиальной функции в микрососудах миокарда при терапии квинаприлом. Таким образом, суммируя эффект, проявившийся в достоверной вазодилатации макрососуда и увеличении суммарного объемного кровотока через микрососудистое русло, можно сделать вывод, что квинаприл оказывает эндотелийвосстанавливающий эффект на всех уровнях коронарной артерии. Ретроспективный анализ влияния квинаприла на функцию эндотелия у курящих пациентов представлен на рис. 8. Данные убедительно свидетельствуют о различиях между курящими и некурящими пациентами. Обобщенные показатели коронароангиограмм 23 курящих и 82 некурящих пациентов с интервалом в 6 мес основывались на анализе реакции сосуда в 105 наиболее измененных сегментах и анализе реакции во всех 300 сегментах коронарных артерий. Кроме характера ответа, изучался средний диаметр коронарной артерии в исходно измененных сегментах и усредненно по всей коронарной артерии. Важно отметить, что исходно данные в группах сравнения достоверно не различались. Через 6 мес у пациентов, получавших квинаприл, произошло улучшение показателей (как у курящих, так и у некурящих) по сравнению с получавшими плацебо. Через 6 мес у некурящих, получавших плацебо, не произошло изменений в сосудистой реакции (8,3% против 8,0%), в то время как у некурящих, принимавших квинаприл, значительно ослабла реакция вазоконстрикции (2,7% против 13,2%). У курящих, получавших плацебо, отмечено усиление реакции вазоконстрикции с 17,2 до 21,7% (р>0,05), у курящих же пациентов, получавших квинаприл, произошло достоверно значимое снижение вазоконстрикции с 17,9 до 0,5% (!) (р=0,002). На рис. 9 представлены ангиограммы больных, получавших квинаприл или плацебо. Четко видна вазодилатация в ответ на воздействие ацетилхолином у пациентов, принимавших квинаприл, в то время как пациент, получавший плацебо, продемонстрировал парадоксальную вазоконстрикцию в ответ на введение вазодилататора ацетилхолина. Таким образом, влияние квинаприла было более выраженным у пациентов с исходно более измененным эндотелием коронарных артерий, т.е. разница между курящими и некурящими через 6 мес составила 17,9 – 13,2%=4,7%! Таким образом, применение ИАПФ оказалось эффективным при коррекции функции эндотелия. Эффект ИАПФ, по-видимому, превосходит эффект антиоксидантов. Влияние антагонистов кальция. Удалось обнаружить лишь одну работу K.Yamasaki, исследовавшего влияние нифедипина на функцию эндотелия у 10 хронически курящих пациентов без АГ и других факторов риска развития коронарной болезни сердца [18]. Установлено, что прием 20 мг/сут нифедипина в течение 4 нед не привел к снижению АД и ЧСС по сравнению с исходными значениями, однако на этом фоне со 2-й недели лечения наблюдалось достоверное улучшение эндотелиальной функции. При прекращении приема препарата показатели объемного кровотока вернулись к исходным значениям. Таким образом, в работе продемонстрирован четкий эффект влияния антагонистов кальция на функцию эндотелия, не зависящий от уровня АД. Влияние антиагрегантов. Известно исследование K.Oida, изучавшего влияние цилостазола – антиагреганта, обладающего вазодилатирующим эффектом [19]. Эффект оценивался у 20 курящих (более 10 лет курения свыше 10 сигарет в сутки). Введение препарата в дозе 150 мг/сут в течение 2 нед привело к значимому улучшению вазодилатирующей функции эндотелия. Достигнутый в ходе лечения эффект делал вазодилатацию у пациентов, получающих цилостазол, идентичной вазодилатации у некурящих. Однако при отмене препарата через 2 нед показатели вазодилатации возвращались к исходным значениям. Влияние статинов. Не удалось обнаружить работ, в которых бы оценивался эффект статинов на эндотелий у курящих. Единственным косвенным источником оценки эффективности такого влияния статинов является исследование HPS [20]. Представляет интерес сопоставить эффект статинов и антиоксидантов на конечные сердечно-сосудистые исходы. В исследовании получены данные о влиянии статинов и антиоксидантов на пациентов с разной активностью курения. Антиоксиданты не оказали эффективного влияния на частоту сердечно-сосудистых исходов у курящих пациентов, а статины были в среднем на 23% эффективнее. Нет данных о том, зависел ли этот эффект от уровня липопротеинов низкой плотности или уровня маркеров воспаления, однако очевидно, что наибольший успех достигнут в группе прекративших курить, т.е. не получавших прямого токсического воздействия на эндотелий. Действие статинов ослабевало по мере усиления курения, т.е. увеличения потребления никотина. Аналогичные данные приводит H.Millionis, выполнивший метаанализ по оценке влияния статинов на курящих пациентов при первичной и вторичной профилактике. Снижение риска летального исхода в группе курящих как при первичной, так и при вторичной профилактике был значительно ниже, чем в группе прекративших курить или не куривших ранее [20]. Таким образом, создается впечатление, что монотерапия статинами будет менее эффективна как в рамках первичной, так и вторичной профилактики, чем комбинация статинов с другим вазопротектором. Таким образом, представленный анализ единичных работ по оценке влияния на эндотелиальную дисфункцию разных медикаментозных средств позволяет прийти к следующим выводам. По результатам единичных работ не представляется возможным высказаться однозначно, целесообразен ли профилактический прием препаратов, влияющих на суррогатные точки (эндотелиальная дисфункция), так как нет данных о влиянии на конечные точки. По-видимому, целесообразность такого исследования не должна вызывать сомнений, поскольку аналогичная ситуация у больных сахарным диабетом в середине 1990-х годов привела к проведению крупномасштабных исследований, сформировавших кардиологические составляющие стандартов ведения этих пациентов. В нашем исследовании впервые проводилось прямое сопоставление двух ИАПФ, различающихся сродством к тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой системе. Квинаприл обладал достоверно большим сродством, чем лизиноприл, это различие привело к достоверно большему влиянию квинаприла на спектр суррогатных точек. Так, к числу наиболее важных различий следует отнести поток-зависимую вазодилатацию и влияние квинаприла на характер давления в ночные часы. Можно предположить, что курящий пациент, принимающий квинаприл, улучшая функцию эндотелия, снижает вероятность парадоксальной реакции коронарных артерий.

About the authors

G. P Arutyunov

Zh. D Kobalava

Yu. A Karpov

T. K Chernyavskaya

R. S Ovchinnikov

N. A Bylova

M. I Dzidzariya

O. N Volgina

P. V Mitrofanov

K. B Shavgulidze

E. B Liskina

A. A Beytuganov

K. I Ivanov

N. O Balanina

N. Yu Voevodina

L. V Stepanova

A. A Marfunina

References

Supplementary files