Arterial'naya gipertenziya u pozhilykh: mekhanizmy, osobennosti klinicheskoy kartiny, podkhody k lecheniyu
- Authors: Boytsov S.A1
-
Affiliations:
- Issue: Vol 10, No 9 (2008)
- Pages: 64-69
- Section: Articles
- URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/92778
- ID: 92778
Cite item
Full Text
Abstract
Мы хорошо знаем, что на практике нашими пациентами с артериальной гипертензией (АГ) в основном являются люди уже не молодые, но, как правило, редко задумываемся о том, что и патогенез, и клиническая картина, и подходы к лечению у них имеют свои существенные особенности. Действительно, среди всех больных АГ 77% находятся в возрасте старше 50 лет [1] и 50% – старше 60 лет.Особенности патогенеза АГ у лиц старше 60 лет в значительной степени определяют и выбор антигипертензивных средств. Неслучайно согласно Рекомендациям по артериальной гипертонии ЕОАГ/ЕОК 2007 г. для лиц пожилого возраста средствами выбора являются блокаторы кальциевых каналов (БКК) и диуретики.
Full Text
Мы хорошо знаем, что на практике нашими пациентами с артериальной гипертензией (АГ) в основном являются люди уже не молодые, но, как правило, редко задумываемся о том, что и патогенез, и клиническая картина, и подходы к лечению у них имеют свои существенные особенности. Действительно, среди всех больных АГ 77% находятся в возрасте старше 50 лет [1] и 50% – старше 60 лет [2]. Основными особенностями гемодинамики у больных АГ старше 60 лет являются высокое пульсовое артериальное давление (АД) – повышенное систолическое (САД) и сниженное диастолическое (ДАД), а также преобладание фактора увеличения жесткости крупных эластических сосудов над фактором повышения периферического сосудистого сопротивления [3]. По данным S.Franklin (2001 г.), гемодинамический профиль, соответствующий критериям изолированной систолической АГ (ИСАГ), имеют 77% больных в возрасте 60–69 лет, 90% в возрасте 70–79 лет и 93% в возрасте 80 лет и старше [4]. В настоящее время считается, что основной причиной развития ИСАГ является преждевременное (еще в фазу систолы) возвращение отраженной от резистивных сосудов пульсовой волны, а также отсутствие вследствие этого ее вклада в формирование необходимого уровня ДАД [5]. Вторым по значимости фактором развития АГ в этом возрасте является снижение эффективности натрийуреза, развивающегося главным образом вследствие естественной инволюции почечной ткани [6]. В частности, известно, что в возрастном диапазоне от 30 до 80 лет масса почек уменьшается на 20–25% [7]. Помимо фактора инволюции, определенный вклад в снижение эффективности натрийуреза вносят также ишемия почечной ткани, воспалительные процессы в почках и мочевыделительных путях, нарушения уродинамики, микрокристаллические поражения на фоне даже умеренного повышения уровня мочевой кислоты в крови, бесконтрольный прием метамизола (анальгин) и нестероидных противовоспалительных препаратов и, наконец, генетически обусловленное нарушение функции белка почечных канальцев альфа-аддуцина. Кроме того, в развитии АГ у пожилых необходимо учитывать и роль фактора метаболического синдрома (МС). По нашим данным [8], МС как механизм формирования АГ наиболее значим в возрасте до 35 лет, но и у лиц старше 55 лет вероятность выявления АГ повышается примерно в 2 раза при наличии каждого из таких компонентов МС, как абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, снижение уровня холестерина (ХС) липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и гипертриглицеридемия. Механизмы патогенеза в значительной степени определяют и клинические особенности АГ у лиц старше 60–65 лет. К этим особенностям относятся: высокое пульсовое АД; высокая и продолжительная пульсовая волна на лучевой артерии; высокая частота ортостатической и постпрандиальной гипотонии; высокая солечувствительность; "бурная" реакция на диуретики; высокая частота метаболических нарушений (дислипидемия, сахарный диабет, подагра); частый прием нестероидных противовоспалительных препаратов, способствующий повышению АД; частая встречаемость нарушения суточного ритма АД с быстрым и выраженным утренним подъемом АД; частый вариант суточного профиля АД "night-peaker"; частое выявление "гипертонии белого халата"; сложность снижения САД и отсутствие существенных затруднений со снижением ДАД. Особого внимания заслуживает проблема высокого пульсового давления, которое согласно современной системе стратификации риска Европейского общества по артериальной гипертонии/Европейского общества кардиологов (ЕАГ/ЕОК) является важнейшим элементом этой системы [9]. В исследовании MRC Mild Hypertension Trial было показано, что высокое пульсовое давление увеличивает риск развития инсультов в 3,5 раза, а острого коронарного синдрома в 12,2 раза. Особая значимость повышенного пульсового давления в развитии острого коронарного синдрома обусловлена в значительной степени тем, что в условиях сниженного ДАД существенно уменьшается эффективность коронарной перфузии, которая, как известно, более чем на 2/3 происходит именно в фазу диастолы. Однако не менее значимым прогнозным гемодинамическим параметром для пожилых лиц, безусловно, является уровень собственно САД. Так, в процессе скринирования 347 978 мужчин в исследование Multiple Risk Factor Intervention Trial было показано, что у лиц с САД>180 мм рт. ст. риск фатального инсульта повышается в 15 раз, тогда как риск фатальной ИБС – "всего лишь" в 7 раз в сравнении с лицами, имеющими оптимальный уровень АД [10]. Особенности патогенеза АГ у лиц старше 60 лет в значительной степени определяют и выбор антигипертензивных средств. Неслучайно согласно Рекомендациям по артериальной гипертонии ЕОАГ/ЕОК 2007 г. для лиц пожилого возраста средствами выбора являются блокаторы кальциевых каналов (БКК) и диуретики. При этом БКК считаются препаратами, которые способны уменьшать амплитуду отраженной волны за счет снижения тонуса резистивных сосудов, являющихся, как полагают, основным местом формирования феномена отражения, а также снижать непосредственно жесткость стенки сосудов мышечно-эластического типа. Кроме того, БКК на настоящий момент времени имеют весьма убедительную доказательную базу в плане способности предупреждать развитие инсультов [11], что особенно важно для пожилых больных с высоким САД. Но снижение САД у пожилых значимо снижает риск не только инсультов, но и других сердечно-сосудистых осложнений. В частности, уменьшение величины САД на 12–13 мм рт. ст. приводит к снижению частоты всех вариантов острых нарушений мозгового кровообращения на 37%, ИБС – на 24%, сердечно-сосудистой смертности, на 25% [12]. Диуретики в свою очередь, как известно, интенсифицируют натрийурез и таким образом снижают объем циркулирующей жидкости, а также уменьшают чувствительность гладкомышечных клеток мышечных и мышечно-эластических сосудов к воздействиям прессорных агентов. Но, как показывает практика, у пожилых больных чаще всего все-таки применяются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Так, по результатам исследования структуры назначения различных классов антигипертензивных препаратов у пожилых больных в реальной клинической практике (программа АРГУС), наиболее часто (64,7%) предписывается прием именно ИАПФ, на втором месте находятся диуретики (40,5%) и на третьем – БКК (23,6%) [13]. Необходимо отметить, что в последние годы у второго класса препаратов, блокирующих элементы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, – блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА), весьма быстро накапливаются данные по способности предупреждать развитие инсультов. В частности, эффективность БРА была продемонстрирована в исследованиях LIFE и MOSES. Но отдельным образом необходимо отметить исследование SCOPE, в котором было показано преимущество в предотвращении нефатальных инсультов кандесартана в сравнении с гидрохлоротиазидом (ГХТ) (-27,8%, р=0,04) у больных АГ, имеющих средний возраст 76 лет. Неслучайно в исследовании SYST-EUR, изучавшем эффективность антигипертензивной терапии у больных с ИСАГ в возрасте старше 60 лет, в качестве активной терапии, сравниваемой по своей эффективности с плацебо, были выбраны именно БКК, диуретик и ИАПФ. Активная терапия предполагала назначение нитрендипина 10–40 мг/сут ± эналаприла 5–20 мг/сут ± ГХТ 12,5–25 мг/сут. В группу активной терапии (группа А) были включены 2398 человек, в группу плацебо (группа Б) – 2297 больных. Все больные были старше 60 лет, уровень САД находился в диапазоне 160–219 мм рт. ст., при этом ДАД<95 мм рт. ст. Целевой уровень САД составлял менее 150 мм рт. ст. или снижение его более чем на 20 мм рт. ст. В результате терапии целевой уровень был достигнут у 43,5% больных в группе А и 24,1% в группе Б. При этом в группе А в сравнении с группой Б частота инсультов была меньше на 42% (р=0,003), в том числе нефатальных инсультов на 44% (р=0,007), а всех фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений на 26% (р=0,03). Комбинация БКК и ИАПФ, как было показано в cубисследовании ASCOT-CAFE исследования ASCOT, способна эффективно снижать не только САД, но и пульсовое АД. Интересно то, что степень снижения пульсового АД в плечевой артерии при комбинации атенолол + ГХТ была несколько более выражена, чем при комбинации амлодипин + периндоприл (D0,9 мм, р=0,06), однако в аорте пульсовое АД достоверно в большей степени снижалось на фоне лечения комбинацией БКК+ИАПФ (D3 мм, р=0,001) [14]. Этот эффект комбинации БКК+ИАПФ особенно важен с точки зрения уменьшения гемодинамической нагрузки на сердце и обеспечения более стабильного кровотока в головном мозге и сердце в фазу диастолы. Таким образом, если говорить о лечении больных АГ в возрасте 60–80 лет, то ситуацию можно считать достаточно понятной: снижение АД у таких больных эффективно предупреждает развитие сердечно-сосудистых осложнений. Гораздо сложнее обстоит дело с больными АГ старше 80 лет. До недавнего времени доказательная база по лечению АГ у данной категории больных была не только весьма ограниченной, но и содержала весьма противоречивые результаты. Так, в метаанализе F.Gueyffier и соавт. [15], объединившем все известные к тому времени исследования с участием больных старше 80 лет, общее число таких пациентов составило всего 2849 человек. Как следует из табл. 1, из 6 исследований достоверных результатов удалось добиться в трех (SHEP, SYST-Eur и HYVET Pilot) с общим числом пациентов 2374 человека, и во всех этих случаях речь шла о снижении вероятности развития инсультов. Еще раз необходимо подчеркнуть, что ни одно из этих исследований не ставило своей задачей изучение эффективности и безопасности терапии у больных именно старше 80 лет. Вопрос не только эффективности, но и безопасности антигипертензивной терапии у этой категории больных имеет особенно важный характер. Дело в том, что в 1999 г. те же авторы (F.Gueyffier и соавт.) опубликовали метаанализ INDANA, в котором также анализировались результаты исследований, касающиеся больных старше 80 лет [16]. В метаанализ включены результаты 7 исследований (в основном это были те же самые исследования, что и в 1996 г.), из них 5 имели двойной слепой характер. Оказалось, что на фоне антигипертензивной терапии у данной категории больных достоверно снижалась вероятность развития инсультов (RR=0,64, p=0,01), основных сердечно-сосудистых событий (RR=0,77, p=0,03) и сердечной недостаточности (RR=0,58, p=0,01). Причем это касалось не только двойных слепых исследований. Однако проблема заключается в том, что в двойных слепых исследованиях одновременно наблюдали достоверное повышение общей смертности (RR=1,14, p=0,05) и недостоверное повышение сердечно-сосудистой смертности (RR=1,11, p=0,42). Вывод по итогам метаанализа был вполне понятный – "лечение снижает частоту сердечно-сосудистых событий, но не смертность". Поэтому совершенно неслучайно в Рекомендациях ЕОАГ/ЕОК 2007 г. в отношении антигипертензивной терапии у данной категории больных написано буквально следующее: "У пациентов старше 80 лет доказательства необходимости антигипертензивного лечения до сих пор неубедительны; однако если пациент получал лечение по поводу АГ ранее и удавалось достигать целевой уровень АД, то нет оснований снижать интенсивность терапии после достижения 80-летнего возраста". Ситуация требовала прояснения, и решить это можно было бы только одним способом – организовать специальное исследование, в которое включались бы пациенты только старше 80 лет. При этом понятно, что от его организаторов на фоне результатов метаанализа INDANA и зачастую высказываемого мнения и кардиологов, и неврологов о небезопасности терапии у лиц старше 80 лет, безусловно, требовалась определенная смелость. Справедливости ради надо сказать, что помимо определенной опоры, в качестве которой можно было рассматривать данные о снижении вероятности развития сердечно-сосудистых событий, уже имелись данные метаанализа 61 проспективного исследования о зависимости уровня АД и смертности на массиве 12,7 млн человеколет. Эти данные свидетельствовали, что линейный характер зависимости между вероятностью развития инсульта и инфаркта миокарда и уровнем АД начинался при значениях последнего 115/75 мм рт. ст. и, что самое главное, это касалось и лиц в возрасте 80–89 лет [17]. Для получения ответов на имеющиеся вопросы в 1999 г. было организовано двойное слепое плацебо-контролируемое исследование HYVET (Hypertension In The Very Elderly Trial), которое ставило перед собой цель продемонстрировать преимущества и риски антигипертензивной терапии у пациентов в возрасте старше 80 лет. Критериями включения в исследование пациентов были следующие условия: возраст 80 лет и старше на момент рандомизации; САД в положении сидя 160–199 мм рт. ст. (среднее давление по итогам 2 измерений на 2 визитах с интервалом в 1 мес); ДАД в положении сидя 109 мм рт. ст. и ниже. В качестве конечных точек исследования, оцениваемых независимым комитетом, были выбраны: 1) первичная конечная точка: • все случаи инсульта; 2) вторичные конечные точки: • общая смертность, • смертность от инсульта, • сердечно-сосудистая смертность, • сердечная смертность (фатальный инфаркт миокарда, фатальная сердечная недостаточность и внезапная смерть), • сердечная недостаточность. Дизайн исследования предполагал после 2-месячного периода приема плацебо в группе активной терапии назначение всем больным индапамида ретард 1,5 мг (Арифон ретард) с возможным подключением (при необходимости) к терапии 2 мг периндоприла (Престариум) через 3 мес от начала терапии и увеличение дозы ИАПФ до 4 мг еще через 3 мес (см. рисунок). В качестве целевого уровня АД были выбраны значения ниже 150 мм рт. ст. для САД и ниже 80 мм рт. ст. для ДАД. Безусловно, обращают на себя внимание весьма высокие цифры целевого уровня для САД и низкого для ДАД (см. рисунок). Но надо иметь в виду, что замысел и организация исследования осуществлялись в 1999 г., когда основным гемодинамическим ориентиром эффективности гипотензивной терапии был уровень не САД, а именно ДАД. Всего были рандомизированы 3845 больных, из них в группу активной терапии включены 1933 человека, а в группу плацебо – 1912 человек. Основные характеристики больных, которые были рандомизированы в исследование, представлены в табл. 2. Достоверных различий ни по одному параметру между группами плацебо и активной терапии не было. Однако важным является не только это. Следует обратить внимание на целый ряд особенностей данной выборки больных. Во-первых, средний возраст пациентов был более 83 лет, т.е. весьма существенно выше порогового значения для включения (80 лет). Во-вторых, по уровню САД абсолютное большинство имели достаточно выраженную АГ, а именно II степень. В-третьих, в то же время весьма небольшое число пациентов имело ИСАГ, что подтверждается также средними значениями ДАД, превышающими 90 мм рт.ст. В-четвертых, обращает на себя внимание, что уже в то время только около 10% больных не знали о наличии у них АГ и, более того, 65% больных к моменту рандомизации уже получали лечение (хотя это весьма типично для лиц самой старшей возрастной группы). В-пятых, несмотря на достаточно высокий уровень АД, очень небольшое число пациентов имели в анамнезе перенесенные инсульты и инфаркты миокарда (около 7% и чуть более 3% соответственно). При этом частота инсультов в сравнении с инфарктами миокарда была больше в 2,3 раза. Невысокой была также и частота сердечной недостаточности – 2,9%. Последнее обстоятельство, возможно, связано с тем, что диастолическая сердечная недостаточность как основная ее форма для пожилых людей, не переносивших инфаркты миокарда, в то время еще практически не диагностировалась. В-шестых, факторы риска развития и прогрессии сердечно-сосудистых заболеваний тоже были выражены весьма умеренно. Так, частота выявления сахарного диабета была почти в 2 раза меньше, чем в обычной популяции больных АГ. Возможно, это связано с тем, что больные сахарным диабетом просто имеют меньшие шансы дожить до такого возраста. Этим же, вероятно, можно объяснить и вполне сохранную выделительную функцию почек. Также весьма умеренно были представлены и такие факторы риска, как курение и нарушения липидного обмена. Среднее значение индекса массы тела и вовсе соответствовало нормальным значениям. Таким образом, не имея информации о поражении органов-мишеней, можно все же предположить, что согласно Фрамингемской системе стратификации риска большинство больных имели умеренный или высокий дополнительный сердечно-сосудистый риск. Здесь, кстати, надо отметить, что система SCORE не предполагает специальную оценку риска у больных самого пожилого возраста, поскольку верхняя градация возраста там составляет 65 лет. Первый промежуточный анализ результатов исследования был проведен в апреле 2005 г. и, учитывая отсутствие каких-либо данных о негативных тенденциях на фоне проводимой терапии, было рекомендовано продолжить исследование. Второй промежуточный анализ состоялся в июле 2007 г. И вот здесь уже было обнаружено достоверное снижение общей смертности и инсультов в группе активного лечения. В связи с этим было принято закономерное решение о досрочной остановке исследования. К тому моменту были включены 3845 пациентов, 1882 пациента находились в двойной слепой фазе, состояние 17 человек было неизвестно, 220 больных были в открытой фазе. Средняя продолжительность наблюдения составила 2,1 года. После остановки исследования ввиду явного эффекта от проводимого лечения все пациенты были переведены на терапию индапамидом ретард открытым способом. Основные результаты исследования были доложены в марте 2008 г. на ежегодном конгрессе АСС (American College of Cardiology). В группе активной терапии САД в среднем уменьшилось на 29,5 мм рт. ст. и достигло 143,5 мм рт. ст., что достаточно близко к современному целевому уровню АД для больных, не имеющих сахарного диабета, а также инфаркта миокарда, инсульта и почечной недостаточности в анамнезе (140 мм рт. ст.). В группе плацебо САД тоже снизилось весьма существенно – на 14,5 мм рт. ст. (сила эффекта плацебо!) и в среднем составило 158,5 мм рт. ст. Тем не менее разница с группой контроля все-таки оказалась огромной – 15 мм рт. ст. В свою очередь ДАД в группе активной терапии снизилось на 12,9 мм рт. ст. и достигло 77,9 мм рт. ст., а в группе плацебо уменьшилось на 6,8 мм рт. ст. и составило 84 мм рт. ст. Очень важно то, что пульсовое АД, являющееся важнейшим предиктором сердечно-сосудистых катастроф именно у самых пожилых больных АГ, в группе активной терапии уменьшилось на 16,6 мм рт. ст., тогда, как в группе плацебо – только на 7,7 мм рт. ст. Но главным, конечно, является не факт и степень снижения АД, а влияние на показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Общее количество инсультов (первичная конечная точка) у больных в группе активной терапии в сравнении с группой плацебо было меньшим на 30%, однако разница оказалась недостоверной (р=0,06). Тем не менее количество фатальных инсультов было достоверно меньше: -39% (р=0,046). Также достоверно меньшим было число случаев развития сердечной недостаточности (-64%, р<0,001) и общее число сердечно-сосудистых событий (-34%, р<0,001). Одним из самых ожидаемых медицинским сообществом результатов было влияние на общую смертность. Этот параметр согласно замыслу исследования не расценивался как первичная точка, но, учитывая итоги всех предшествующих исследований с самыми пожилыми больными АГ, именно от него зависело, есть ли смысл в активной антигипертензивной терапии у данной категории больных. И результат впервые оказался положительным – общая смертность у больных, получавших индапамид ретард или его комбинацию с периндоприлом, в сравнении с группой плацебо была меньше на 21%, что является достоверной разницей (р=0,015). В чем же был секрет этого успеха? Безусловно, в правильном выборе способа терапии. В качестве основного антигипертензивного средства использован индапамид ретард (Арифон ретард), который, как известно, одновременно обладает эффектами диуретика и блокатора кальциевых каналов. Т.е. он сочетает в себе свойства тех самых двух классов гипотензивных препаратов, которые предлагаются Рекомендациями ЕОАГ/ЕОК для лечения АГ у пожилых больных. Безусловно, надо отметить, что индапамид ретард обладает выраженными органопротективными свойствами. Так, в исследовании LIVE было показано, что 1,5 мг индапамида ретард способствуют уменьшению массы миокарда левого желудочка даже в большей степени, чем 20 мг эналаприла [18]. Ну и, наконец, как известно, индапамид ретард из всех диуретиков оказывает самое минимальное влияние на параметры углеводного, липидного и электролитного обмена. На момент остановки исследования HYVET 26,6% находились на терапии индапамидом ретард, и 73,4% пациентов получали комбинацию 1,5 мг индапамида ретард и периндоприла. При этом периндоприл в дозировке 2 мг получали 23,9%, а 4 мг – 49,5%. Таким образом, в качестве второго (а по сути дела даже третьего, если иметь в виду двойной механизм действия индапамида ретард) было добавлено средство из класса препаратов ИАПФ, которые, как говорилось, на практике относятся к категории одних из самых назначаемых гипотензивных медикаментов у пожилых больных. Таким образом, исследование HYVET ответило на вопрос об эффективности и безопасности, а по сути дела о необходимости активной гипотензивной терапии у больных АГ старше 80 лет. В качестве ремарки необходимо добавить, что терапия АГ у этой категории больных требует особой осторожности. При этом темп снижения АД должен быть очень небольшой. В частности, одной из причин успеха было то, что добавление периндоприла к базисному индапамиду ретард происходило только через 3 мес от начала лечения. Можно ожидать, что в следующей редакции Европейских рекомендаций ЕАГ/ЕОГ результаты HYVET будут учтены и в отношении больных АГ старше 80 лет будет предписана гипотензивная терапия, основанная на комбинации тиазидоподобных диуретиков и ИАПФ. Индекс лекарственных препаратов Индапамид: АРИФОН РЕТАРД (Лаборатории Сервье)×
References
- Шальнова С.А. Факторы риска сердечно - сосудистых заболеванийи показатели ожидаемой продолжительности жизни населения России по результатам обследования национальной представительной выборки. Дис.. докт. мед. наук. М., 1999.
- Агеев Ф.Т., Фомин И.В., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Распространенность артериальной гипертониив европейской части Российской Федерации. Данные исследования ЭПОХА. Кардиология. 2002; 11: 50–3.
- Franklin S.S, Gustin I.V. W, Wong N.D et al. Hemodynamic patterns of age - related changes in blood pressure The Framingham Heart Study. Circulation 1997; 96: 308–15.
- Franklin S.S. Predominance of isolated systolic hypertension among middle - aged and elderly US hypertensives. Analysis based on National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Hypertension 2001; 37: 869–74.
- Nichols W.W, O'Rourke M.F. Mc Donald's blood flow in arteries: theoretic, experimental and clinical principles. 5th ed. Edward Arnold, London, 2005.
- Stout N.R, Kenny R.A, Baylis P.H. A review of water balance in ageing in health and disease. Gerontology 1999; 45: 61–6.
- Beck L.H. Changes in renal function with aging. Clin Geriatr Med 1998; 14: 199–209.
- Бойцов С.А., Уринский А.М., Кузнецов Р.Л., Поздняков Ю.М. Структура факторов риска, поражений органов - мишенейи метаболических измененийу больных артериальной гипертензийв различных возрастных группах. Кардиология. 2008. В печати.
- Guidelines for the management of arterial hypertension. The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertension 2007; 25: 1105–87.
- Neaton J.D, Kuller L, Stamler J, Wentworth D.N. Impact of systolic and diastolic blood pressure on cardiovascular mortali ty. In: Laragh J.H, Brenner B.M, eds. Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management. 2nd ed. Vol. 1. New York: Raven Press, 1995; 127–44.
- Blood Pressure-Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of different blood - pressure - lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively - designed overviews of randomized trials. Lancet 2003; 362: 1527–45.
- He J, Whelton P.K. Elevated systolic blood pressure as risk factor for cardiovascular and renal disease. J Hypertens 1999; 17 (suppl. 2): S7–S13.
- Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. АРГУС. Артериальная гипертонияу лиц старших возрастных групп. М., 2002.
- Poulter N, Sever P. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. History, results and implications for the management of high blood pressure. Birmingham: Sherborne Gibbs Ltd; 2005.
- Gueyffier F et al. New meta - analysis of treatment trials of hypertension: improving the estimate of therapeutic benefit. J Hum Hypertens 1996; 10: 1–8.
- Gueyffier F, Bulpitt C, Boissel J-P et al. Antihypertensive drugs in very old people;a subgrope meta - analysis of randomized controlled trials. Lancet 1999; 353: 793–6.
- Lewington S, Clarke R, Qizibash N et al. Age - specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality. Lancet 2002; 360: 1903–13.
- Gosse P, Sheridane D.J, Zannad F, Karpov Y et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1,5 mg versus enalapril 20 mg: tht LIVE study. J Hypertens 2000; 18: 1465–75.