Khronicheskaya serdechnaya nedostatochnost' i porazhenie pochek: perspektivy lecheniya

Full Text

Общепринятая концепция нейрогормональной активации как основы патогенеза хронической сердечной недостаточности (ХСН) предполагает важную роль почки в метаболизме ключевых медиаторов (ангиотензин II – АТII, альдостерон, натрийуретические пептиды). Кроме того, именно почка занимает центральное место в регуляции обмена натрия и воды и, следовательно, параметры системной гемодинамики зависят от состояния ее функции не в меньшей степени, чем от сократительной способности миокарда левого желудочка [1]. Наряду с хорошо известным феноменом "застойной" почки, появление признаков которого почти всегда отражает тяжесть ХСН, изменение почечной функции у этих пациентов нередко бывает связано с нарушениями водно-электролитного гомеостаза и/или ятрогенным. Феномен «застойной» почки Типичными проявлениями "застойной" почки считают олигурию, умеренное снижение относительной плотности мочи, а также протеинурию, как правило, не превышающую 1 г/сут и часто не выходящую за границы микроальбуминурии (30–300 мг/сут) [2–4]. Значительное увеличение экскреции белков с мочой наблюдают редко, и, как правило, только при декомпенсированной ХСН. Так, R.Albright и соавт. (1983 г.) [5] отмечали протеинурию, превышавшую 500 мг/сут, у больных ХСН только при развитии отека легких. Отличительной чертой протеинурии как проявления "застойной" почки является ее быстрое исчезновение по мере эффективного лечения ХСН. Следует иметь в виду, что неуклонное увеличение экскреции белков с мочой может быть следствием поражения почек в рамках основного заболевания, ставшего причиной и/или усугубившего течение ХСН (сахарный диабет типа 2, эссенциальная артериальная гипертония, хронические заболевания почек). В наблюдении L.Bortolotto и соавт. (1993 г.) протеинурия более 150 мг/сут у больных тяжелой ХСН, развившейся при эссенциальной артериальной гипертонии, встречалась в 3 раза чаще, чем у пациентов с идиопатической дилатационной кардиомиопатией или инфильтративным поражением миокарда (болезнью Чагаса). Под воздействием патогенетической терапии ХСН у всех больных 2-й группы протеинурия полностью исчезла, а у 38% пациентов с артериальной гипертонией она оставалась неизменной даже через 6 мес лечения [6]. Изменения мочи при ХСН, интерпретируемые в рамках феномена "застойной" почки, как правило, мало демонстративны. Следует иметь в виду возможность резкого ухудшения почечной функции – нарастающей гиперкреатининемии и нередко угрожающего жизни подъема сывороточной концентрации калия, наблюдающихся у пациентов с ХСН под воздействием в первую очередь неадекватно примененных лекарственных препаратов (блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, калийсберегающие диуретики, нестероидные противовоспалительные препараты – НПВП) и при отсутствии протеинурии. Механизмы поражения почек при ХСН ХСН всегда сопровождается дезадаптивными изменениями внутрипочечной гемодинамики: одним из наиболее типичных считают стойкое увеличение почечного сосудистого сопротивления, возникающее за счет спазма преимущественно выносящей (эфферентной) клубочковой артериолы. Констрикцию ее при относительно постоянном диаметре приносящей артериолы обеспечивают АТII, а также эффекты симпатической нервной системы, избыточная активность которой представляет собой один из фундаментальных механизмов прогрессирования поражения органов-мишеней при ХСН. Последующее снижение почечного кровотока с одновременным увеличением давления в клубочках также может способствовать проникновению в просвет канальцев белковых молекул, главным образом альбумина, обладающего низкой молекулярной массой [7, 8]. Хорошо известна гиперпродукция при ХСН АТII и его способность индуцировать экспрессию воспалительных хемокинов, в том числе моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 (МСР-1), макрофагального воспалительного протеина-1 MIP-1 и эндотелина-1 за счет активации одного из основных ядерных факторов транскрипции NF-kB. Эти свойства АТII определяют его провоспалительный и профиброгенный эффекты, реализующиеся в тканях-мишенях (миокард, сосудистая стенка, почечная ткань) [9, 10]. Имеют ли значение названные "негемодинамические" эффекты АТII в развитии почечного поражения при ХСН? Обнаруженные H.Matsusima и соавт. (2002 г.) увеличение содержания трансформирующего фактора роста-b1 (TGF-b1) – одного из основных маркеров гломерулярного повреждения – в моче больных ХСН, а также повышение концентрации эндотелина-1 и тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 (TIMP-1) в плазме этих пациентов свидетельствуют в пользу существенной роли прямого повреждающего воздействия АТII на почечную ткань в развитии протеинурии при ХСН [11]. Оказалось, что в группе больных, получавших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), величина альбуминурии и, что особенно важно, концентрация TGF-b1 в моче оказались достоверно меньше, чем у пациентов, не получавших эти препараты. Отмеченная корреляция между экскрецией альбумина с мочой и активностью канальцевого фермента N-ацетил-бета-D-глюкаминидазы свидетельствует о возможном токсическом воздействии экскретируемых с мочой белков на структуры почечного интерстиция, считающегося в настоящее время одним из фундаментальных механизмов почечного фиброгенеза. Морфологические изменения в почках при тяжелой ХСН заключаются в развитии так называемой мезангиолитической гломерулопатии: при ее формировании, как правило, наблюдается нарастание протеинурии [12]. Вместе с тем M.Goldfarb и соавт. (2001 г.) указывают на возможность канальцевых изменений, индуцированных преимущественно персистирующей вазоконстрикцией микроциркуляторного русла почки, наблюдающейся при ХСН, на экспериментальной модели которой авторам удалось продемонстрировать развитие некроза эпителия толстого колена петли Генле, спровоцированного введением индометацина [13]. Уязвимость почечных канальцев, находящихся в состоянии стойкой гипоперфузии, быстро достигающей степени ишемии под воздействием ятрогенных факторов – резкого снижения артериального давления (АД) при применении препаратов, оказывающих антигипертензивный эффект, передозировке петлевых и тиазидовых диуретиков, неблагоприятном перераспределении тубулярного кровотока при применении ИАПФ и блокаторов рецепторов АТII – является одним из ведущих звеньев патогенеза быстрого ухудшения функции почек у больных ХСН. В известном исследовании SOLVD вероятность ухудшения функции почек у больных, получавших эналаприл, была на 33% больше, чем у пациентов, с не принимавших этот препарат. Вклад пожилого возраста и одновременного приема диуретика в нарастание риска ухудшения функции почек был также более заметным у принимавших эналаприл. Вероятность дальнейшего прироста креатининемии под воздействием эналаприла, напротив, снижалась, если больной получал бета-адреноблокатор (БАБ). Очевидно, что последние назначали только при нормальном или повышенном АД: в этой связи можно сделать вывод о том, что ИАПФ может способствовать ухудшению функции почек преимущественно при тенденции к артериальной гипотензии. Анализ группы пациентов, включенных в исследование SOLVD, свидетельствует о том, что нарастанию креатининемии при ХСН способствуют пожилой возраст, прием диуретиков и сахарный диабет типа 2 [14]. Наряду с постоянной потребностью в петлевых диуретиках детерминантами ухудшения функции почек при сердечной недостаточности могут также являться регистрируемые при поступлении в стационар более низкие фракция выброса и толерантность к физическими нагрузкам. Возникновение или нарастание почечной недостаточности при сердечной недостаточности сопряжены с значительным увеличением риска смерти и повторных госпитализаций [15]. Учитывая результаты объединенного метаанализа 8 кинических исследований, в которые были включены суммарно 18 634 пациента, можно сделать вывод о том, что частота ухудшения функции почек при ХСН может достигать 25%, приводить к увеличению вероятности смерти на 67% и повторной госпитализации на 30% [16]. Следует подчеркнуть, что ухудшение почечной функции, наблюдающееся у больных ХСН, бывает спровоцировано не столько непосредственно приемом ИАПФ, сколько сочетанием их с неадекватно примененными лекарственными препаратами, обусловливающими ухудшение внутрипочечной гемодинамики за счет провокации дальнейшего снижения АД и/или объема циркулирующей крови, например петлевых диуретиков и антагонистов кальция [17]. В связи с этим объяснимо установленное в крупном исследовании POSH увеличение риска нарастания почечной недостаточности при декомпенсированной ХСН, а также при наличии фибрилляции предсердий [18]. Тем не менее сама по себе ХСН при отсутствии дополнительных предрасполагающих факторов, в первую очередь ятрогенных, не может стать причиной необратимой утраты функции почек. Еще Д.Д.Плетнев (1936 г.) указывал на то, что "при застойной почке дело никогда не доходит до истинной уремии" [19]. Выявление ухудшения функции почек при ХСН всегда требует контроля не только креатининемии, но и скорости клубочковой фильтрации (СКФ), оцениваемой расчетными методами с использованием формулы Сocroft–Gault или MDRD, а также динамики сывороточных концентраций калия и натрия. Нарушения электролитного гомеостаза и функция почек при ХСН Гиперкалиемия, нередко опережающая нарастание креатининемии, – одно из самых угрожающих жизни проявлений ухудшения функции почек при ХСН. Стереотипно связываемая только с назначением ИАПФ, она может быть в большей степени обусловлена одновременным, часто необоснованным приемом НПВП и ненаркотических анальгетиков [20, 21]. Более опасными с точки зрения провокации почечной недостаточности становятся и селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 [22]. Блокируя синтез почечных простагландинов и тем самым способствуя дальнейшему ухудшению кровоснабжения структур почечного тубулоинтерстиция [23], НПВП обусловливают нарастающую дисфункцию канальцев с гиперкалиемией, особенно часто регистрируемую в условиях артериальной гипотензии, передозировки петлевых диуретиков или при приеме калийсберегающих диуретиков в неадекватных дозах [24, 25]. Значительный рост сывороточной концентрации калия у больного ХСН, отмеченный при первом приеме ИАПФ, может указывать на наличие атеросклеротического стеноза почечных артерий – ишемической болезни почек [26]. Наличие атеросклеротического стеноза почечных артерий нередко приводит к тому, что ХСН становится резистентной к патогенетической терапии с появлением повторных эпизодов молниеносного отека легких, часто совпадающих с некупируемыми гипертоническими кризами и исчезающими только после хирургической реваскуляризации почек [27, 28]. При обследовании в нашей клиники 105 пациентов, страдавших ишемической болезнью почек, ХСН была диагностирована у 21 (20%) из них. У 8 больных ХСН соответствовала III функциональному классу (NYHA), IIб стадии (ОССН ВНОК) [29], у 13 – II функциональному классу (NYHA), IIa стадии (ОССН ВНОК) [29]. Степень снижения СКФ у 14 больных достигала IV стадии хронической болезни почек по NKF DOQI [30], у 7 – III стадии хронической болезни почек по NKF DOQI [30]. К моменту диагностики ишемической болезни почек большинство (18 из 21 больных) пациентов с ХСН получали ИАПФ, которые в последующем были отменены. Спиронолактон применяли у 6 больных, у 4 из них в высоких (более 100 мг) дозах. Гидрохлоротиазид получали 7 из 21 больных, страдавших ХСН, который был применен до обследования в нашей клинике, несмотря на наличие хронической почечной недостаточности, и только 3 – фуросемид. Анализ фармакотерапии ХСН, которую проводили до того, как был распознан атеросклеротический стеноз почечных артерий, свидетельствует, таким образом, в пользу ее неадекватности. Применение ИАПФ, продолжавшееся несмотря на существенное снижение СКФ, дополнялось назначением увеличивающего риск гиперкалиемии спиронолактона в чрезмерных дозах и частым применением гидрохлоротиазида, использование которого у этих больных чаще всего нецелесообразно с учетом наличия стойкого снижения СКФ. Рост сывороточной концентрации калия, отмечаемый у больных ХСН, может быть связан с чрезмерной дозой спиронолактона и других калийсберегающих диуретиков. Спровоцированный спиронолактоном подъем калиемии может наблюдаться у 55% пожилых пациентов с ХСН, в том числе у 10% калиемия может превосходить 6 мэкв/л [31], при этом риск роста сывороточной концентрации калия выше при назначении спиронолактона именно в высоких дозах, которые применяют, рассчитывая на увеличение диуреза, что, ориентируясь на общепринятые рекомендации по ведению больных ХСН, в настоящее время считается необоснованным [32]. Цель назначения спиронолактона при ХСН – устранение тканевых, профиброгенных "геномных" эффектов избытка альдостерона [33], достигающееся согласно результатам крупных контролируемых исследований [34] при использовании небольших доз этого препарата, при котором гиперкалиемию наблюдают не столь часто. Наряду с гиперкалиемией прогностически неблагоприятным лабораторным феноменом у больных ХСН является также снижение сывороточной концентрации натрия, наблюдающееся, по данным некоторым авторов, не менее чем у 20% госпитализированных больных [35]. Неадекватно большие дозы диуретиков, петлевых и тиазидовых, а также задержка осмотически свободной воды ("дилюционная гипонатриемия") могут приводить к гипонатриемии, возникающей во время госпитализации и всегда сопровождающейся значительным увеличением смертности [36, 37]. Смертность у пациентов с госпитальной гипонатриемией более чем в 2 раза превосходит таковую у больных, у которых сывороточная концентрация натрия остается нормальной [38]. Вклад тиазидовых диуретиков в формирование гипонатриемии зависит от возраста и нутритивного статуса. По данным K.Chow и соавт. (2003 г.), риск тиазидиндуцированного снижения сывороточной концентрации натрия возрастает в 2 раза на каждые 10 лет возраста и на 27% на каждые 5 кг снижения массы тела [39]. Гипонатриемия обусловливает трудноконтролируемое снижение АД, нарушения сознания и затрудняет подбор доз большинства препаратов, использующихся для лечения ХСН. С целью профилактики снижения сывороточного уровня натрия обоснована оптимизация режима приема петлевых и тиазидовых диуретиков, оптимизация режима питания у пожилых больных с сосудистой деменцией, максимально рациональное использование гипотонических инфузионных растворов и некоторых психотропных препаратов, вызывающих неадекватную гиперпродукцию антидиуретического гормона [40]. Cистема антидиуретический гормон–аквапорин-2 – новый аспект роли почек в развитии ХСН Почка является мишенью не только для компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, но и для вазопрессина – гормона, способствующего задержке осмотически свободной воды при ХСН. Увеличение концентрации вазопрессина, синтезируемого клетками супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса и секретируемого задней долей гипофиза, у пациентов с ХСН, как правило, сопровождается гипонатриемией, как уже было сказано выше, считающейся маркером неблагоприятного прогноза. Высвобождение вазопрессина при ХСН стимулируется преимущественно снижением растяжения стенок артерий вследствие их недостаточного наполнения, отмечаемого при гиповолемии [41–43]. Идентифицированы два основных типа рецепторов вазопрессина – V1 и V2. Стимуляция V1-рецепторов а-подтипа, локализующихся на гладкомышечных клетках артерий, сопровождается генерализованной вазоконстрикцией; V1-рецепторы b-подтипа выявляют только в клетках передней доли гипофиза. V2-рецепторы локализуются преимущественно на базолатеральной мембране клеток собирательных трубочек почек [43]. Результатом взаимодействия вазопрессина с этими рецепторами является перемещение на апикальную поверхность аквапорина-2 – одного из специфических белков, формирующих водные каналы из цитоплазматических везикул на апикальную поверхность. Внедрившись в апикальную мембрану, аквапорин-2 участвует в реабсорбции воды в собирательной трубочке [44]. J.Terris и соавт. (1996 г.) продемонстрировали, что вазопрессин не только активирует аквапорин-2, но и способствует синтезу его новых субъединиц [45]. Под воздействием вазопрессина в главных клетках собирательных трубочек возрастает экспрессия аквапорина-2. Молекулы аквапорина-2, встраиваясь в апикальную поверхность этих клеток, обусловливают увеличение реабсорбции осмотически свободной воды и в дальнейшем экскретируются с мочой [45–49]. Экспрессия аквапорина-2 в наибольшей степени возрастает при декомпенсированной ХСН, сопровождающейся повышением конечного диастолического давления в полости левого желудочка [50, 51]. Препараты, использующиеся для патогенетической терапии ХСН, в том числе ИАПФ, приводят к снижению концентрации аквапорина-2 в моче [52]. Изучение связи между почечным аквапорином-2 и вазопрессином представляет большой интерес с позиции разработки новых препаратов для лечения ХСН – антагонистов V2-рецепторов вазопрессина (акваретиков), приводящих к увеличению клиренса осмотически свободной воды [53–55]. T.Yatsu и соавт. (1999 г.) вводили один из антагонистов V2-рецепторов вазопрессина (YM-087) собакам с экспериментальной ХСН [56]. Однократное введение препарата сопровождалось увеличением диуреза, снижением конечного диастолического давления левого желудочка и общего периферического сопротивления. Пероральный прием селективного антагониста V2-рецепторов вазопрессина VPA-985 больными ХСН II–III функционального класса (NYHA) сопровождался увеличением диуреза и снижением осмолярности мочи. При этом наблюдалось снижение экскреции аквапорина-2 с мочой [57]. Перспективы применения антагонистов V2-рецепторов вазопрессина-2 при ХСН определяются преимущественно их способностью увеличивать экскрецию осмотически свободной воды, таким образом, приводя к уменьшению выраженности дилюционной гипонатриемии или предупреждая ее развитие. Так, показано, что антагонист V2-рецепторов толваптан при назначении per os приводит к быстрому росту сывороточной концентрации натрия у пациентов с исходным ее снижением и поддерживает стабильность ее величины на протяжении 30-дневного курса лечения [58]. Достигаемое с помощью толваптана увеличение клиренса осмотически свободной воды у больных ХСН сопровождается снижением массы тела за счет уменьшения отеков; при этом величина натриемии существенно не меняется [59]. Другой антагонист V2-рецепторов вазопрессина кониваптан обусловливает дозозависимое увеличение сывороточной концентрации натрия у пациентов с исходной гипер- и эуволемической гипонатриемией [60]. Показания к назначению антагонистов V2-рецепторов вазопрессина при ХСН, в том числе подходы к их сочетанию с тиазидовыми и петлевыми диуретиками, нуждаются в дальнейшем уточнении в специально планируемых контролируемых исследованиях. Особенности применения лекарственных препаратов при ХСН с поражением почек Любой лекарственный препарат потенциально опасен в условиях наблюдающейся при ХСН стойкой гипоперфузии почечной ткани. Риск ухудшения функции почек максимален при назначении антибактериальных и противогрибковых препаратов, НПВП и рентгеноконтрастных агентов, особенно у больных, получающих ИАПФ и/или петлевые диуретики в больших дозах [61]. Петлевые и тиазидовые диуретики нередко провоцируют гиперурикемию, которая может сопровождаться обструкцией части почечных канальцев уратами с нарастанием гиперкреатининемии [62, 63]. Вероятность развития гиперурикемии, индуцированной диуретиками, увеличивается прежде всего у пациентов с ожирением и/или злоупотребляющих алкоголем. Показано, что риск острого подагрического артрита особенно высок при назначении петлевых диуретиков. Вместе с тем нарушения обмена мочевой кислоты, провоцируемые диуретиками, не являются показанием для их отмены при ХСН. При острых атаках подагрического артрита целесообразно назначение НПВП в малых дозах из-за опасности реализации их нефротоксического действия с быстрым присоединением колхицина и вводимых в полость пораженного сустава глюкокортикостероидов. У больных ХСН с гиперурикемией оправдано также раннее начало лечения аллопуринолом, дозу которого меняют, исходя из величины СКФ [64]. При ХСН III–IV функционального класса по NYHA почечный клиренс дигоксина может снижаеться более чем в 1,5 раза. В связи с этим у больных ХСН увеличивается вероятность развития гликозидной интоксикации [65], что требует максимально осторожного назначения дигоксина только по общепринятым показаниям (признаки легочного и/или периферического застоя, сохраняющиеся несмотря на стандартный режим лечения, тахикардия, не контролируемая только БАБ, фибрилляция предсердий) [29, 32]. Хорошо известно, что у больных ХСН с точки зрения улучшения долгосрочного прогноза необходимо сохранение постоянного приема ИАПФ, несмотря на имеющиеся возможные противопоказания. По данным M.Kittleson и соавт. (2003 г.) [66], в течение 8,5 мес смертность пациентов с ХСН, которым ИАПФ не были назначены в связи с существовавшими ограничениями (пожилой возраст, низкое систолическое АД, исходные гипонатриемия и гиперкреатининемия), оказалась более чем в 2 раза выше по сравнению с теми, кто применял эти препараты (57 и 22% соответственно, p=0,0001). Именно в группе больных ХСН, характеризующейся высоким риском ухудшения функции почек, могут оказаться значимыми различия, обусловленные индивидуальными особенностями фармакокинетики и фармакодинамики определенных представителей класса ИАПФ. Применение фозиноприла – длительно действующего ИАПФ, характеризующегося взаимно компенсирующимися путями экскреции с мочой и с желчью, – сопряжено с минимальным риском кумуляции при хронической почечной недостаточности, в том числе выраженной (клиренс эндогенного креатинина <30 мл/мин). Аргументом в пользу выбора именно этого препарата у больных ХСН с исходными гиперкреатининемией и/или снижением СКФ является установленный в клинических исследованиях минимальный по сравнению с другими ИАПФ риск нарастания сывороточных концентраций креатинина и калия [67, 68]. У пожилых больных изолированной систолической артериальной гипертонией (исследование FOPS [69]), у которых вероятность провокации ухудшения функции почек ИАПФ максимальна, применение фозиноприла не было сопряжено с появлением признаков почечной недостаточности. Безопасность фозиноприла с точки зрения влияния на функцию почек установлена и в крупных отечественных контролируемых исследованиях (проект 3Ф) [70], но эти данные, очевидно, касаются только оригинального препарата и не могут быть экстраполированы на его генерические аналоги. Таким образом, риск ухудшения функции почек при ХСН велик и определяется не только закономерностями ее прогрессирования, но и воздействием многих ятрогенных факторов. Даже умеренное снижение почечной функции при ХСН всегда сопряжено со значительным увеличением риска смерти. В связи с этим максимально осторожное назначение лекарственных препаратов, в том числе ИАПФ, тщательный учет показания и противопоказаний к их применению, а также регулярный мониторинг величин креатининемии, СКФ и калиемии приобретают приоритетное значение с точки зрения предупреждения нарастающей почечной недостаточности у пациентов, страдающих ХСН. Индекс лекарственных препаратов Фозиноприл: МОНОПРИЛ (Бристол-Майерс Сквибб)

About the authors

N. A Mukhin

V. V Fomin

S. V Moiseev

M. S Khamkhoeva

References

Supplementary files