PROGRESSivnaya taktika antigipertenzivnoy terapii dlya vtorichnoy profilaktiki insul'ta: sokhranyaetsya li problema vybora?

Full Text

Прогресс (лат. progressus – движение вперед, успех) – направление развития от низшего к высшему, поступательное движение вперед, к лучшему. [Энциклопедия Википедия] Обоснованность мнения экспертов по поводу вторичной профилактики инсульта с помощью антигипертензивной терапии Инсульт – вторая среди наиболее частых причин смерти; в мире ежегодно от него умирают около 5 млн человек [1]. Кроме того, около 15 млн человек переносят несмертельный инсульт, после которого примерно у 30% больных сохраняются признаки инвалидности. Артериальную гипертонию (АГ) рассматривают как наиболее сильный прогностический фактор развития повторного инсульта. «При наличии в анамнезе перенесенного инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообращения применение антигипертензивной терапии существенно снижает частоту развития повторных инсультов, а также одновременно приводит к снижению риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), который в таких случаях бывает высоким». Именно так звучит основной постулат раздела, посвященного тактике вторичной профилактики инсульта, в последнем варианте рекомендаций по лечению АГ Европейского общества по лечению АГ и Европейского общества кардиологов [2]. Подчеркивается, что использование антигипертензивной терапии эффективно как у больных АГ, так и в случаях, когда уровень артериального давления (АД) соответствует высокому нормальному АД. Желаемый уровень АД должен быть менее 130/80 мм рт. ст. Такие положения рекомендаций не вызывают сомнений, поскольку они основаны на результатах крупного исследования PROGRESS (Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study) [3] по оценке эффективности применения гибкого режима антигипертензивной терапии, включающей ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ; периндоприл) и диуретик (индапамид), на риск развития инсульта и других тяжелых осложнений у больных, ранее переносивших инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения (ПНМК). Напомним, что результаты исследования PROGRESS свидетельствуют о том, что использование гибкого режима антигипертензивной терапии, включавшей периндоприл во всех случаях и индапамид у 58% участников, приводило к снижению АД в среднем на 9/4 мм рт. ст., которое сопровождалось снижением риска развития инсульта более чем на 25%. В целом в ходе исследования в течение 4 лет ежегодная частота развития инсульта снизилась с 3,8 до 2,7%. Отмечалось снижение риска развития как смертельного инсульта или инсульта, приводящего к инвалидности, так и риска развития менее тяжелого инсульта, а также снижение риска развития как ишемического инсульта, так и внутримозгового кровоизлияния. Следует отметить, что риск развития инсульта снижался не только в тех случаях, когда считалось, что у больных имеется АГ, но и у больных с нормальным АД, т.е. в подгруппе больных, у которых при включении в исследование средний уровень АД был 136/79 мм рт. ст. Снижение относительного риска развития инсульта было сходным при ишемическом и геморрагическом характере ранее перенесенного сосудисто-мозгового заболевания, при включении в исследование вскоре после последнего нарушения мозгового кровообращения или в отдаленные сроки после его развития, а также у больных, которые принадлежали к восточной или западной популяции. Кроме снижения риска развития инсульта, отмечалось снижение почти на 25% риска развития тяжелых осложнений ишемической болезни сердца (ИБС) и сходное снижение риска развития любого тяжелого осложнения сосудистого заболевания. Такое преимущество исследуемых режимов терапии было достигнуто у больных, которые получали также стандартную терапию, включавшую антиагреганты в большинстве случаев ранее перенесенного ишемического инсульта или ПНМК, а около 50% – гипотензивные препараты, отличные от исследуемых. Польза от применяемой терапии отмечалась на фоне низкой частоты прекращения приема исследуемых препаратов, связанной с развитием побочных эффектов. После начальной проверки переносимости периндоприла во время вводного периода в группе активного лечения по сравнению с группой плацебо частота прекращения приема исследуемых препаратов оказалось только на 2% выше в течение 4 лет. Таким образом, полученные результаты позволяют устранить ту клиническую неопределенность, которая существовала по поводу полезности и безопасности использования антигипертензивной терапии у больных, ранее перенесших инсульт (ишемический или геморрагический), а также ПНМК. Более того, полученные в ходе исследования данные об эффективности терапии как при наличии АГ, так и при ее отсутствии свидетельствуют о том, что результаты ранее выполненных обсервационных исследований [4], указывающие на наличие отрицательной связи между уровнем АД и риском развития повторного инсульта у больных без АГ, обусловлены вмешивающимися факторами. Это еще раз подчеркивает важность полученных в ходе выполнения этого рандомизированного клинического (РКИ) исследования данных как о направлении, так и выраженности лечебного эффекта [5, 6]. Обратимся к соответствующему разделу европейских рекомендаций, в котором рассматривается тактика вторичной профилактики инсульта. «Учитывая имеющиеся данные о том, что положительный эффект обусловлен снижением уровня АД как таковым, с целью вторичной профилактики инсульта могут быть использованы все доступные антигипертензивные препараты, а также их рациональное сочетание» [1]. Однако всегда ли применение антигипертензивных препаратов эффективно для вторичной профилактики инсульта? Для ответа на этот вопрос целесообразно вспомнить результаты исследования Dutch TIA Trial [7, 8], которые не подтверждают, хотя полностью и не опровергают, мнение экспертов о том, что выбор антигипертензивной терапии для эффективной вторичной профилактики инсульта не имеет значения, а играет роль только эффективное снижение АД. В ходе выполнения двойного слепого РКИ Dutch TIA Trial пытались проверить гипотезу о том, что применение атенолола по 50 мг/сут по сравнению с плацебо будет влиять на частоту развития таких неблагоприятных клинических исходов, как смерть от осложнений сосудистых заболеваний, несмертельный инсульт или несмертельный инфаркт миокарда (ИМ), у 1473 больных, перенесших ПНМК или неинвалидизирующий инсульт. Средняя продолжительность наблюдения достигала 2,6 года. Через 4 мес в группе атенолола уровень систолического и диастолического АД снижался на 8,0 и 2,2 мм рт. ст. соответственно (различие по уровню АД между группами достигало 5,8 и 2,9 мм рт. ст.). Следует отметить, что, по данным анализа, выполненного с учетом сведений о больных, которые реально принимали исследуемые препараты, различие между группами атенолола и плацебо достигало 6,9 и 3,5 мм рт. ст. соответственно. Тем не менее прием атенолола по сравнению с плацебо не приводил к снижению основного комбинированного показателя смертности от осложнений ССЗ, а также частоты развития несмертельного инсульта или несмертельного ИМ (стандартизованное отношение риска – ОР – 1,00 при 95% доверительном интервале – ДИ – 0,76–1,33). Применение атенолола по сравнению с плацебо не сопровождалось и статистически значимым снижением риска развития смертельного и несмертельного инсульта (ОР 0,82 при 95% ДИ 0,57–1,19). Конечно, нельзя исключить, что отсутствие эффекта от активной терапии могло быть обусловлено недостаточным снижением уровня АД, но, по-видимому, при отсутствии веских доказательств нельзя считать достаточно обоснованным мнение о том, что для вторичной профилактики инсульта эффективно применение антигипертензивных препаратов любых классов. Следует отметить, что в последнем варианте американских рекомендаций, содержащихся в Седьмом докладе Объединенного национального комитета США по профилактике, выявлению, оценке и лечению АГ [9], тактика вторичной профилактики инсульта в большей степени соответствует доказательным фактам. В частности, в таких рекомендациях указывается, что именно комбинированная гипотензивная терапия ИАПФ и тиазидными диуретиками снижает частоту повторного развития инсульта, о чем свидетельствовали результаты исследования PROGRESS [3]. Можно отметить и некоторую неточность приводимого в клинических рекомендациях мнения о том, что основные данные по вторичной профилактике инсульта были получены в ходе выполнения РКИ ИАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА), поскольку к моменту опубликования клинических рекомендаций по лечению АГ Европейского общества по лечению АГ и Европейского общества кардиологов еще не были получены результаты исследований БРА, посвященные оценке эффективности применения препаратов этого класса для вторичной профилактики инсульта. Нередко ошибочно считается, что таким РКИ было исследование MOSES (MOrtality and morbidity after Stroke – Eprosartan vs nitrendipine in Secondary prevention) [10]. Однако в ходе выполнения этого исследования предполагалось проверить гипотезу о том, что применение БРА эпросартана по сравнению с антагонистом кальция нитрендипином будет более эффективно для снижения комбинированного показателя общей смертности, а также частоты развития осложнений ССЗ и сосудисто-мозговых заболеваний, включая все повторные осложнения. Основная цель исследования MOSES в отличие от исследования PROGRESS не заключалась в проверке гипотезы об эффективности применения эпросартана для снижения риска развития первых повторных инсультов (т.е. показателя, который можно считать единственно надежным критерием эффективности терапии для вторичной профилактики инсульта). В ходе выполнения исследования MOSES между группами отсутствовали статистически значимые различия в выраженности снижения АД. В группе эпросартана и нитрендипина монотерапия исследуемыми препаратами применялась лишь у 34,4 и 33,1% больных соответственно; использование комбинированной терапии потребовалось у 65,6 и 66,9% больных. В целом в ходе выполнения исследования отмечен 461 неблагоприятный исход, который был включен в основной комбинированный показатель: 206 (13,3 на 100 человеко-лет) в группе эпросартана и 255 (16,7 на 100 человеколет) в группе нитрендипина (отношение плотности заболеваемости 0,79 при 95% ДИ 0,66–0,96; p=0,014). В ходе выполнения исследования были отмечены 236 сосудисто-мозговых осложнений (как впервые развившихся в период наблюдения, так и повторных): 102 и 134 в группе эпросартана и нитрендипина соответственно (отношение плотности заболеваемости 0,75 при 95% ДИ 0,58–0,97; p=0,026), в том числе ишемические инсульты у 31 и 39 больных соответственно, ПНМК у 66 и 92 больных соответственно, внутричерепные кровоизлияния у 5 и 3 больных соответственно. Однако какова была частота первых повторных сосудисто-мозговых осложнений? В целом отмечены 169 впервые развившихся в ходе выполнения этого исследования сосудисто-мозговых осложнений: в группе эпросартана и нитрендипина у 80 и 89 больных соответственно (ОР 0,88 при 95% ДИ 0,65–1,20; p=0,425), то есть частота развития первого повторного сосудисто-мозгового осложнения (которая и может быть показателем эффективности вторичной профилактики инсульта) в ходе выполнения исследования MOSES статистически значимо не различалась в группах эпросартана и нитрендипина [10]. Таким образом, хотя результаты исследования MOSES не смогли подтвердить эффективность применения эпросартана по сравнению с нитрендипином для вторичной профилактики инсульта, в целом отмечено несомненное преимущество применения этого БРА по сравнению с нитрендипином для профилактики сосудисто-мозговых осложнений. Однако возможность вторичной профилактики инсульта за счет применения эпросартана по сравнению с нитрендипином с формальной точки зрения не доказана. Результаты исследования SCOPE (Study on CОgnition and Prognosis in the Elderly) [11] также позволяли предположить, что прием БРА кандесартана имеет преимущества перед использованием стандартной терапии (в состав которой не включались БРА и ИАПФ) для снижения риска развития повторного инсульта. Более того, результаты метаанализа 26 РКИ, включавшего данные более чем о 200 000 больных, свидетельствовали о том, что применение антигипертензивных препаратов, сопровождающееся увеличением концентрации ангиотензина II в крови, более эффективно для профилактики развития сосудисто-мозговых осложнений по сравнению с препаратами, которые снижают уровень ангиотензина II в крови [12]. Следует отметить, что в ходе выполнения исследования HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) применение ИАПФ приводило к снижению частоты развития инсульта у больных с ранее диагностированными ССЗ или сахарным диабетом, при котором имеется высокий риск развития осложнений, несмотря на небольшое снижения уровня АД; причем снижение риска развития инсульта отмечалось как у больных с ранее перенесенным инсультом, так и при его отсутствии [13, 14]. В европейских клинических рекомендациях вполне обоснованно указывается, что «для установления специфического эффекта ИАПФ и БРАII для профилактики сосудисто-мозговых заболеваний необходимо получение дополнительных данных». Наконец, такие данные об эффективности применения БРА для вторичной профилактики были получены в ходе выполнения очень крупного исследования PRoFESS (Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes) [15], которое включало 20 332 больных 50 лет и старше, перенесших инсульт в течение предшествующих 4 мес. Цель исследования состояла в проверке гипотезы о том, что прием БРА телмисартана по 80 мг/сут по сравнению с плацебо, начатый в течение 4 мес после перенесенного инсульта и продолжающийся в течение 2,5 года, приведет к снижению риска развития повторного инсульта. Основной показатель частоты развития повторного инсульта в группах телмисартана и плацебо достигал 8,7 и 9,2% соответственно (ОР 0,95 при 95% ДИ 0,86–1,04; p=0,23). Такое отсутствие статистической значимости различий сохранялось для разных типов инсульта. На основании полученных данных авторы сделали вывод о том, что применение БРА телмисартана в дополнение к другим антигипертензивным препаратам в ранние сроки после развития инсульта, которое продолжалось в течение 2,5 года, не приводит к статистически значимому снижению риска развития повторного инсульта. Можно предположить, что полученные результаты отчасти могли быть обусловлены рядом ограничений исследования PRoFESS. Во-первых, степень соблюдения предписанного режима приема телмисартана оказалась ниже, чем в ходе выполнения других крупных РКИ телмисартана, в частности исследования ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global End-point Trial) [16]. Во-вторых, в группе плацебо по сравнению с группой телмисартана большее число больных принимали другие (неисследуемые) антигипертензивные препараты (включая ИАПФ) в соответствии с протоколом, в котором указывалось на необходимость тщательного снижения АД у всех больных, включенных в исследование. Такие факторы могли привести к существенному уменьшению различий между группами по уровню АД примерно на 30%, что также могло обусловливать отсутствие статистически значимого снижения частоты развития неблагоприятных клинических исходов при использовании телмисартана по сравнению с плацебо. Наконец, в-третьих, продолжительность исследования могла быть небольшой. Как бы там ни было, гипотеза об эффективности применения телмисартана по сравнению с плацебо для вторичной профилактики инсульта в ходе исследования PRoFESS не была подтверждена. Практическая реализация прогрессивной профилактики инсульта с помощью антигипертензивной терапии К сожалению, несмотря на имеющиеся рекомендации по вторичной профилактике инсульта, обоснованная в такой ситуации тактика, эффективность и безопасность которой были доказаны в ходе выполнения исследования PROGRESS, в реальной клинической практике применяется недостаточно часто. Во Франции было выполнено специальное исследование для оценки частоты применения сочетанной терапии периндоприлом и индапамидом через 1 год после перенесенного инсульта [17]. В исследование был включен 101 больной с инсультом или ПНМК. Оптимальная сочетанная антигипертензивная терапия включала прием периндоприла по 4 мг/сут и индапамида с замедленным высвобождением действующего вещества по 1,5 мг (поскольку на фармацевтическом рынке Франции отсутствует индапамид по 2,5 мг). Через 1 год наблюдения только 26 (25,7%) больных принимали оптимальную антигипертензивую терапию, эффективность которой была доказана в ходе выполнения исследования PROGRESS. Причем наиболее частой причиной отказа от применения такой терапии была недостаточная осведомленность врача общей практики о ее доказанной эффективности: такая причина выявлялась в 32,7% случаев неприменения терапии. Следует отметить, что основным прогностическим фактором продолжения оптимальной сочетанной терапии периндоприлом и индапамидом через 1 год после инсульта оказалось наличие в выписном эпикризе рекомендаций по применению такой терапии [17]. Таким образом, одним из эффективных подходов к улучшению эффективности вторичной профилактики инсульта в условиях практического здравоохранения можно считать улучшение осведомленности врачей о результатах исследования PROGRESS – пока единственного исследования, в котором была доказана эффективность вторичной профилактики инсульта с помощью антигипертензивной терапии, а также более частое указание в выписном эпикризе на целесообразность продолжения сочетанной терапии периндоприлом и индапамидом. Роль новой формы периндоприла в увеличении распространенности применения эффективной тактики вторичной профилактики инсульта Показания к применению периндоприла, для которого имеется более чем 20-летний опыт успешного клинического применения, включают АГ, стабильное течение ИБС при отсутствии сердечной недостаточности и дисфункции левого желудочка, а также сердечную недостаточность с клиническими проявлениями [18]. Кроме того, применение периндоприла (в сочетании с индапамидом) рассматривается как единственная тактика использования антигипертензивной терапии для вторичной профилактики инсульта, эффективность которой доказана в ходе выполнения крупного РКИ [3]. Учитывая такое большое число показаний к применению периндоприла практически на всех этапах сердечно-сосудистого континуума, а также его доказанную эффективность и хорошую переносимость, во многих странах этот препарат получил широкую распространенность. В крупном обсервационном исследовании, выполненном в Австралии, в которое были включены данные о 48 690 больных, у которых была начата антигипертензивная терапия БРА, ИАПФ или антагонистами кальция, оценивали частоту продолжения терапии в течение 33 мес [19]. В каждом классе был выделен препарат, который продолжали принимать наибольшее число больных. Среди ИАПФ таким препаратом оказался периндоприл: его продолжали принимать на 25% больше больных, чем при использовании других препаратов этого класса. Таким образом, периндоприл, который входит в состав наиболее доказанной терапии для вторичной профилактики инсульта, характеризуется хорошей переносимостью. Применяемая до недавнего время форма периндоприла представляла собой соль тертбутиламин. В целом применение периндоприла в виде такой соли сопровождалось не только высокой эффективностью, но и достаточно хорошей переносимостью. В странах с умеренным климатом срок хранения такой формы периндоприла составляет около 2 лет, но в странах с более жарким климатом и высокой относительной влажностью для сохранения стабильности препарата требуется использование специальной упаковки. Учитывая такие данные, было предпринято исследование, цель которого состояла в разработке подходов к увеличению срока хранения периндоприла и его стабильности. Поскольку периндоприл представляет собой один из наиболее часто применяемых ИАПФ, требуется особенно тщательное изучение стабильности, биоэквивалентности и терапевтической эффективности новой формы препарата, которая по сравнению с ранее применяемой формой периндоприла представляет собой другую соль – аргининовую [20]. В 1988 г. периндоприл впервые появился на фармацевтическом рынке. Решение об использовании тертбутиламиновой соли периндоприла было обусловлено простотой отделения примесей во время фазы кристаллизации. Однако недостаточно высокая стабильность такой соли в условиях жаркого и влажного климата обусловливала необходимость применения разных форм расфасовки препарата для распространения в странах с такими климатическими зонами. До последнего времени в странах с умеренным климатом периндоприла тертбутиламин распространялся в блистерных упаковках из поливинилхлорида и алюминия. В то же время в странах с жарким и влажным климатом приходилось использовать многокомпонентный тип расфасовки. Такая расфасовка включает применение блистерных упаковок из поливинилхлорида и алюминия, которые помещаются в водонепроницаемый пакет, содержащий влагопоглотитель. Результаты изучения стабильности препарата при использовании такой упаковки свидетельствовали о достаточной ее эффективности. Однако на практике такая упаковка становится слишком сложной и трудноприменимой в широком масштабе. Изучено несколько устойчивых солей периндоприла. Выбор был сделан в пользу аргининовой соли на основании данных о наиболее приемлемом соотношении стабильности и гигроскопичности. Стабильность аргининовой соли периндоприла проверяли при хранении как в закрытом, так и в открытом контейнере в течение 2 сут при 100∞C. Результаты свидетельствовали о более высокой стабильности аргининовой соли по сравнению с терт-бутиламиновой; причем при хранении в открытом контейнере сохранялась 100% стабильность препарата в форме аргининовой соли. Замена тертбутиламиновой соли на периндоприл аргинин позволяет решить проблему сложной формы расфасовки препарата в климатических зонах с жарким и влажным климатом. Стабильность новой формы препарата – аргинина периндоприл – проверяли при хранении в течение 6 мес в контейнере из полиэтилена повышенной плотности с добавлением влагопоглотителя в условиях, соответствующих таковым в климатической зоне с жарким и влажным климатом. Полученные результаты свидетельствовали о более высокой стабильности аргининовой соли при хранении в простой упаковке по сравнению со стабильностью тертбутиламиновой соли, расфасованной в блистерные упаковки. Такое изменение стабильности препарата влияет на сроки его хранения. Так, использование аргининовой соли позволяет увеличить срок хранения периндоприла на 50%, т.е. с 2 до 3 лет независимо от температуры хранения. Следует отметить, что аргининовая соль периндоприла была создана исключительно для повышения стабильности препарата. Не следует рассматривать аргининовую соль, входящую в состав нового препарата периндоприла как активно действующую субстанцию. Хотя известно, что L-аригинин – незаменимая аминокислота, участвующая во многих биохимических реакциях организма, включая образование NO, но для солей аргинина такие эффекты не характерны. Изменение солевого компонента периндоприла за счет изменения молекулярной массы неизбежно привело к изменению количества субстанции, используемой для приготовления каждой дозы препарата. Молекулярная масса периндоприла аргинина (542,680) оказалась почти на 25% больше, чем молекулярная масса периндоприла тертбутиламина (441,615) таким образом, изменилась и дозировка препарата. Для получения эквимолярных количеств периндоприлата и достижения его эквивалентных концентраций в крови применяемая доза периндоприла аргинина 5 мг заменит дозу периндоприла тертбутиламина 4 мг, а доза периндоприла аргинина 10 мг – дозу периндоприла тертбутиламина 8 мг. Фармакокинетические характеристики двух солей периндоприла сравнивали в эксперименте на животных при пероральном или внутривенном применении однократной дозы и при длительном использовании препаратов в течение 7 дней. С помощью метода жидкостной хромотографии в сочетании с масс-спектрометрией оценивали концентрацию в крови периндоприла, периндоприлата и соответствующих глюкуронидов. Результаты этих доклинических исследований свидетельствовали о сходстве периндоприла аргинина и периндоприла тертбутиламина по таким характеристикам, как абсорбция, распределение, метаболизм и выведение. Биодоступность препаратов в эксперименте на животных также существенно не различалась. У человека биодоступность двух солей периндоприла изучали в ходе выполнения рандомизированного открытого перекрестного исследования с оценкой фармакокинетических показателей. В исследование были включены 36 здоровых мужчин-добровольцев (средний возраст 31,3±9,6 года – от 19 до 52 лет; средняя масса тела 23,3±1,7 кг/м2). Участников распределяли в две группы. В соответствии с результатами рандомизации больные в ходе выполнения первой части исследования принимали одну дозу периндоприла в форме аргининовой соли по 10 мг или в форме тертбутиламиновой соли по 8 мг (2 таблетки по 4 мг). Биоэквивалентность двух препаратов оценивали по соотношению площади под кривой концентрация–время для периндоприла аргинина и периндоприла тертбутиламина. Такое соотношение для периндоприла достигало 96,3% (при 95% ДИ 92–100%), а для периндоприлата – 100% (при 95% ДИ от 92 до 108%). Следует отметить, что в обоих случаях ДИ находились в необходимом для установления биоэквивалентности диапазоне – 80–125%. Сходные соотношения получены и для других фармакокинетических показателей. Кроме того, применение обоих препаратов у здоровых добровольцев не сопровождалось статистически значимым изменением уровня АД, а также лабораторных показателей, основных показателей жизнедеятельности и электрокардиографических показателей. Очевидно, что побочные эффекты применения антигипертензивных препаратов в целом отмечаются довольно часто. При анкетировании больных АГ около 20% сообщили о наличии таких эффектов [21, 22]. Возможность улучшения переносимости может быть одним из оснований для создания новых форм препарата. В связи с этим следует отметить, что в ходе выполнения исследования биоэквивалетности выявлена хорошая переносимость периндоприла аргинина. Так, при использовании новой формы препарата по сравнению с периндоприлом тертбутиламином частота побочных эффектов была существенно меньше (5,6 и 16,7% соответственно). В ходе выполнения исследования в целом отмеченные побочные эффекты в большинстве случаев не были специфичными для препаратов, относящихся к классу ИАПФ. Наиболее частым побочным эффектом при приеме периндоприла тертбутиламина была головная боль. Учитывая, что на фоне приема периндоприла аргинина частота развития головной боли была существенно меньше, чем при использовании периндоприла тертбутиламина (2,8 и 8,3% соответственно), можно предположить, что более высокая устойчивость новой формы препарата обусловливала снижение частоты развития неспецифических побочных эффектов, которые могут возникать вследствие продуктов деградации при использовании менее стойкого периндоприла тертбутиламина. Заключение Таким образом, сочетанный прием периндоприла и индапамида пока представляет собой единственный тип антигипертензивной терапии, эффективность которой доказана в ходе выполнения хорошо организованного крупного РКИ PROGRESS. Такая терапия должна применяться у широкого круга больных, перенесших инсульт. К сожалению, в настоящее время частота использования такой терапии недостаточна, несмотря на ее хорошую переносимость, высокую эффективность и безопасность. Использование новой формы периндоприла – аргининовой соли периндоприла (Престариум А) – предоставляет возможность улучшить переносимость препарата.

About the authors

S. R Gilyarevskiy

References

Supplementary files