Osobennosti techeniya i printsipy lecheniya arterial'noy gipertonii u bol'nykh s metabolicheskim sindromom

Full Text

Представление о гипертонике наиболее часто ассоциируется с ожирелым гиперстеником, с возможным нарушением белкового обмена, с засорением крови продуктами неполного метаморфоза – холестерином, мочевой кислотой... Академик РАМН Е.М.Тареев, 1948 г. Сердечно-сосудистая заболеваемость в Российской Федерации остается достаточно высокой, увеличивается частота инфарктов миокарда, мозговых инсультов у лиц среднего трудоспособного возраста, в патогенезе которых инициальную роль играет артериальная гипертония (АГ) [1, 2]. Кроме того, чаще регистрируется сочетание АГ и метаболического синдрома (МС), что, несомненно, значительно повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений [3, 4, 5]. Несмотря на то что МС описан достаточно давно, его диагностике уделяется недостаточно внимания со стороны врачей, в частности, первичного звена здравоохранения. В то же время раннее выявление признаков МС, их коррекция позволяют существенно снизить общий сердечно-сосудистый риск [6], облегчить течение АГ, повысить качество жизни пациентов. Особо тщательному наблюдению подлежат лица, имеющие факторы риска, включая наследственные, развития как АГ, так и метаболических нарушений. Важность проблемы МС, его увеличивающегося распространения среди населения нашла отражение в воздании специальной Рабочей группы ВОЗ по метаболическому синдрому в 1998 г. [7]. Ассоциация АГ и МС характеризуется выраженной дисфункцией эндотелия и определяет более быстрое и тяжелое, часто необратимое поражение органов-мишеней уже через 5–7 лет. Своевременное выявление и лечение АГ и МС позволяют контролировать вовлечение органов-мишеней, существенно замедляя прогрессирование их повреждения. Подбор терапии для таких пациентов представляет собой определенную проблему, так как перед лечащим врачом встает задача нормализации артериального давления (АД) в условиях, когда его повышение обусловлено рядом патогенетических факторов [8]. Цель исследования – изучить эффективность антигипертензивной терапии Аккупро/Аккузида (хинаприл/хинаприл+гидрохлоротиазид) в сочетании с Норваском (амлодипин) и немедикаментозными методами у пациентов с АГ и МС. Задачи исследования: стратификация общего риска развития сердечно-сосудистых осложнений в основной и контрольной группах; определение суточного профиля АД в результате комплексной антигипертензивной терапии в группах обследованных больных; изучение динамики эндотелина-1 (ЭТ-1) как одного из маркеров эндотелиальной дисфункции в результате проводимого комбинированного лечения Аккупро/Аккузидом, Норваском и немедикаментозными методами; изучение динамики микроальбуминурии (МАУ) как одного из маркеров поражения почек, дисфункции эндотелия в результате проводимого лечения; определение динамики показателей МС; определение переносимости проводимой терапии. Материалы и методы Обследованы 83 пациента (47 женщин и 36 мужчин в возрасте от 39 до 55 лет), обратившихся в консультативное отделение клиники с АГ I–III степени. У 42 (50,6%) из них диагностирован МС, при этом сахарный диабет типа 2 (СД 2) выявлен только у 3 из этих пациентов, у остальных констатировали нарушение толерантности к глюкозе (НТГ). Пациенты, страдающие АГ в сочетании с МС, составили основную группу наблюдения. Клиническая диагностика МС основывалась на общепринятых критериях: окружность талии (у мужчин более 102 см, у женщин более 89 см); уровень триглицеридов крови >1,69 ммоль/л; уровень холестерина (ХС) липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) <1,04 ммоль/л у мужчин и <1,29 ммоль/л у женщин; систолическое АД>135 мм рт. ст. и/или диастолическое АД>85 мм рт. ст.; уровень глюкозы натощак >6,1 ммоль/л. МС определяли при наличии трех признаков и более. В контрольную группу был включен 41 пациент с АГ без МС. Больные были сопоставимые по возрасту с пациентами основной группы. Однако отдельные признаки обменных нарушений регистрировали и у пациентов контрольной группы: избыточную массу тела или ожирение (индекс массы тела – ИМТ – 26–29 кг/м2) или умеренно выраженную атерогенную дислипидемию, коэффициент атерогенности – КА – 3,4–3,5. У всех пациентов стратифицировали общий сердечно-сосудистый риск [8]. Помимо общеклинического обследования, проводили исследование МАУ в суточной пробе мочи, скорости клубочковой фильтрации (СКФ), концентрации ЭТ-1 в сыворотке крови в динамике, мочевой кислоты (МК) крови, мочи в начале и конце наблюдения. МАУ определяли иммунохимическим методом, нормальными значениями считались те, которые не превышали 30 мг/сут, показатели ЭТ-1 в плазме крови определяли методом радиоиммунного анализа, нормальными значениями считались те, которые не превышали 4,5 пг/мл. Выполнялось суточное мониторирование АД, регулярно поводились офисные измерения АД. Целевым считалось АД 125/75 мм рт. ст. для пациентов основной группы и 130/75–80 мм рт. ст. для пациентов контрольной группы. До начала исследования ни один из пациентов не получал постоянную медикаментозную антигипертензивную терапию. Пациентам обеих групп проводилось комплексное лечение, в основе которого было использование немедикаментозных, медикаментозных принципов, проводилась обучающая работа среди пациентов в "школе здоровья", опыт работы которой накоплен в Клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева в течение последних 20 лет (рук. – доцент И.М.Балкаров). Длительность исследования составила 12 мес. Основной период наблюдения за пациентами проходил в амбулаторном режиме с ежемесячным посещением врача, оценкой динамики состояния больных, анализа их дневников АД, массы тела, суточного рациона. Немедикаментозные методы лечения основывались на разработке индивидуальных физических нагрузок, программ диетической коррекции, психологической поддержки в осуществлении отказа от курения, чрезмерного употребления алкогольных напитков. Так, оптимальными физическими нагрузками были определены 30–45-минутные занятия аэробными упражнениями 4–5 раз в неделю по выбору пациентов: дозированная ходьба в среднем темпе; гимнастические упражнения, в том числе с предметами (комплекс лечебной гимнастики для больных АГ); оздоровительное плавание в бассейне; лечебная гимнастика в бассейне; велосипедные прогулки; лыжные прогулки. Диетическая коррекция сводилась к оптимизации пищевого рациона за счет увеличения потребления пищевых волокон, белков, сложных углеводов, растительных жиров, уменьшения поваренной соли до 4,5–5 г/сут, простых углеводов, животных жиров. При этом уменьшение калорийности суточного рациона снижали в среднем не более чем на 20%. Рекомендовали также распределение приема пищи с ограничением калорийности во второй половине дня, особенно после 18.00. Медикаментозную антигипертензивную терапию назначали параллельно с немедикаментозными воздействиями, которая в качестве базового средства включала Аккупро (хинаприл – ингибитор ангиотензинпревращающего фермента – АПФ) в дозе 20 мг/сут, при недостаточной эффективности – Норваск (амлодипин – антагонист кальциевых каналов) в дозе 2,5–7,5 мг/сут для обеих групп. В контрольной группе также назначали Аккузид (хинаприл +гидрохлоротиазид) в дозе 20/12,5 мг/сут. Через 8–12 нед комплексной антигипертензивной терапии оценивали динамику АД, обменных показателей (липидный, гликемический профили), ИМТ, по результатам которого принимали решение о назначении второго, третьего антигипертензивного препарата, а также решали вопрос о терапии статином (аторвастатин в дозах 20–40 мг/сут). Пациентам с СД 2 и пациентам с уровнем тощаковой гликемии, стойко превышающим 6,5 ммоль/л, а также повышенными значениями постпрандиальной гликемии назначали метформин в дозе 500–1000 мг/сут. Основной период наблюдения за пациентами проходил в амбулаторном режиме с ежемесячным посещением врача. Результаты По итогам оценки общего сердечно-сосудистого риска установлено, что у пациентов основной группы он был значительно выше, чему у больных, вошедших в контрольную группу (табл. 1). Только у 4,5% пациентов основной группы стратифицировали умеренный сердечно-сосудистый риск, в контрольной группе таких пациентов было больше – 17,1%. Значительно больше больных АГ в сочетании с МС имели очень высокий сердечно-сосудистый риск – 38,6%, в то время как у лиц без МС он определялся только у 12,2%. Среди немодифицируемых факторов риска (ФР) в обеих группах чаще регистрировали отягощенный наследственный анамнез. Более ранний дебют АГ (до 40 лет) реже отмечали в контрольной группе. Распределение модифицируемых ФР среди пациентов представлено в табл. 2. В среднем исходное систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) АД в обеих группах были сопоставимо высокими (табл. 3, 4), в то же время признаки поражения почек, степень выраженности дисфункции эндотелия были достоверно выше у пациентов основной группы. До начала лечения показатели МАУ в основной группе были повышены более чем в 4 раза, в контрольной – в 2,5 раза, а концентрация ЭТ-1 более чем в 2 раза превышала норму в основной группе и в 1,5 раза – в контрольной. При этом ни у одного из пациентов не выявлено повышения уровня сывороточного креатинина, однако у 19 (45,2%) пациентов основной группы зарегистрировано умеренное снижение СКФ до 60 мл/мин (норма 80–120 мл/мин), что расценивали как возможно обратимое или малообратимое поражение почек при АГ в сочетании с МС. Приверженность немедикаментозным назначениям была удовлетворительной в обеих группах, ее, по-видимому, обеспечивали индивидуальный подход к разработке диеты, физических нагрузок и регулярные занятия в "школе здоровья". Вместе с тем почти у каждого пациента имели место непродолжительные периоды нарушений как диетического, так и двигательного режимов. У 89% всех обследованных тренировочная двигательная нагрузка составляла 2/3 от рекомендованной на протяжении всего амбулаторного периода наблюдения. Уменьшение массы тела в среднем в обеих группах не превышало 0,5–1,0 кг в первые 3 мес, за 1 год – 4,3±0,7 кг в основной группе и 5,1±0,4 кг – в контрольной. Приверженность медикаментозной терапии на протяжении всего наблюдения была очень высокой и в целом составила 97%, чему, по оценке самих пациентов, способствовали ее хорошая эффективность и улучшение качества жизни. Существенно снизилась частота гипертонических кризов, особенно в основной группе начиная с 17-й недели наблюдения (период комбинированной антигипертензивной терапии). Монотерапия хинаприлом (Аккупро) в дозе 20 мг/сут в течение 8 нед позволила 3 (7,1%) пациентам основной группы и 14 (34,1%) пациентам контрольной группы достичь целевых уровней АД. Остальным пациентам основной группы дополнительно назначали амлодипин в дозах 2,5–10 мг/сут, контрольной – амлодипин в тех же суточных дозах или Аккузид (хинаприл 20 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг/сут). Указанная терапия позволила абсолютному большинству пациентов достичь целевых уровней АД в сроки от 12 до 19 нед и в дальнейшем удерживать их в течение всего наблюдения (см. табл. 3, 4). В результате комплексной антигипертензивной терапии в течение 12 мес отмечено достоверное снижение офисного САД и ДАД в обеих группах. Кроме того, по данным суточного мониторирования АД, улучшились показатели суточного ритма, однако более значимое уменьшение числа лиц "night non-deaper" зарегистрировано в контрольной группе. За время наблюдения не отмечено ни одного сердечно-сосудистого осложнения (инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения). Результаты лабораторных показателей, проведенные до начала исследования, свидетельствовали в пользу более значительного поражения почек, эндотелия у пациентов основной группы. Так, сывороточная концентрация ЭТ-1 до начала лечения была у них выше, чем у пациентов контрольной группы (такая особенность отмечена в отношении МАУ; табл. 5). Следует отметить, что нормализация указанных показателей в контрольной группе происходила заметно быстрее, чем в основной. К концу 16-й недели у 17% пациентов основной группы изучаемые показатели достигли верхних границ нормы, в это же время в контрольной группе таких пациентов было 48%, через 12 мес в основной группе 94% пациентов имели нормальные показатели ЭТ-1, 98% – МАУ, а в контрольной группе 99% достигли нормальных значений ЭТ-1, МАУ. Вместе с тем исходные значения обоих показателей были существенно выше у лиц из основной группы. За время наблюдения в обеих группах не отмечено прогрессирования нарушений углеводного, липидного обмена, отрицательных изменений значений мочевой кислоты. Более того, имела место тенденция к нормализации указанных показателей. В связи с подтверждением диагноза СД 2 терапия метформином была назначена 3 пациентам. Аторвастатин в дозе 20 мг/сут был назначен 2 пациентам с СД 2 (основная группа) в начале наблюдения, а через 12 нед – 37 пациентам основной группы и 29 пациентам контрольной группы в связи с недостаточным улучшением показателей липидного профиля в результате диетической коррекции. Во время наблюдения особое внимание уделялось мониторированию показателей функции почек – сывороточной концентрации креатинина калия, натрия и СКФ. В течение 12 мес не отмечено негативного влияния проводимой терапии на уровни креатинина и электролитов. Отмеченное в начале исследования снижение СКФ у 19 пациентов основной группы не прогрессировало: у 17 из них зарегистрировано некоторое увеличение СКФ и у 2 показатель оставался стабильным. Суточную дозу хинаприла у всех пациентов со снижением СКФ не титровали выше 20 мг/сут, а применяли в дозах 5–7,5 мг/сут. Переносимость терапии хинаприлом и Аккузидом, амлодипином была хорошая. У 1 пациента, получавшего хинаприл в дозе 20 мг/сут (основная группа), появился сухой непостоянный кашель на 4-й неделе лечения, что не потребовало отмены препарата, присоединение амлодипина в дозе 5 мг/сут позволило снизить дозу хинаприла до 10 мг/сут и сопровождалось исчезновением нежелательного явления (НЯ). В целом у всех обследованных пациентов это НЯ встречалось редко и чаще носило непостоянный характер (у 3 пациентов, 3,6%). Такие симптомы, как головная боль, периодически появляющееся головокружение, в обеих группах наблюдались редко: в период монотерапии в основной группе у 2 пациентов, в контрольной – у 1. Комбинированная антигипертензивная терапия не сопровождалась увеличением частоты НЯ. В частности, появление отеков нижних конечностей отмечено у 1 пациентки основной группы после присоединения 10 мг амлодипина, уменьшение дозы препарата до 5 мг/сут способствовало исчезновению отеков. Ни один из пациентов в течение 12 мес не отказался от предложенного лечения. Обсуждение Сочетание АГ и МС всегда рассматривалось как неблагоприятное [2, 8, 9]. Клиническое значение нарушений и заболеваний, объединенных рамками этого синдрома, заключается в том, что их взаимное воздействие в значительной степени ускоряет развитие и прогрессирование атеросклеротических сосудистых заболеваний. В основном это происходит за счет того, что органы-мишени, прежде всего почки, испытывают мощное патогенетическое воздействие таких факторов, как гипергликемия, дислипидемия, гиперлептинемия, стойко повышенное АД. Параллельное развитие и быстрое прогрессирование эндотелиальной дисфункции дополняют порочный круг и ведут к формированию очень высокой степени риска развития сердечно-сосудистых катастроф, как это, в частности, продемонстрировало проведенное нами исследование: частота очень высокого сердечно-сосудистого риска у пациентов с АГ и МС более чем в 3 раза выше по сравнению с больными гипертонией, не обремененными комплексом метаболических нарушений, умеренный риск у пациентов с МС наблюдался в 4 раза реже, чем в контрольной группе. Исходя из этого, важной задачей является разработка методов управления, изменяемыми ФР с целью снижения степени риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Современные рекомендации позволяют избрать комплексный подход к решению поставленной задачи [8], условием которого является постоянное применение как немедикаментозных методов, направленных на оптимизацию образа жизни, так и медикаментозных, при необходимости нескольких, к которым предъявляются требования не только контролировать АД на целевом уровне, но и обладать максимальной метаболической нейтральностью, а также способностью оказывать органопротективное действие. Как показал анализ ФР, выявленных у обследованных нами пациентов обеих групп, ведущим среди неизменяемых была отягощенная наследственность, сопоставимо значимый вклад вносили и модифицируемые ФР, среди которых обращали на себя внимание чрезмерное употребление легкоусвояемых углеводов, повышенная солечувствительность, гиподинамия, причем частота их была выше в основной группе, что, несомненно, повлияло на выбор медикаментозной терапии. Известно, что диуретические средства, большинство b-блокаторов вмешиваются, в частности, в углеводный обмен, что не позволяет им выступать в роли базового антигипертензивного препарата для обсуждаемой категории пациентов [10, 11]. В свою очередь ингибиторы АПФ (ИАПФ) зарекомендовали себя как препараты, обладающие способностью уверенно контролировать целевое АД, предотвращать прогрессирование поражения органов-мишеней: почек, миокарда, эндотелия [8, 12]. Однако и внутри этого класса отмечается гетерогенность, обусловленная разной способностью контролировать активность АПФ как в плазме, так и на тканевом уровне. Одним из самых активных ИАПФ, способных удерживать на соответствующем уровне АПФ, является хинаприл, что объясняется его значительной активностью на плазменном уровне и высокой тканеспецифичностью. Антагонисты кальциевых каналов также имеют доказанную репутацию антигипертензивных метаболически нейтральных средств, оказывающих благоприятное влияние на органы-мишени [8]. Одним из таковых является амлодипин – препарат, известный как надежное лекарство, многие годы успешно применяемое, в том числе и в амбулаторной практике [13]. Как видно из нашего исследования, пациенты среднего возраста, страдающие АГ и МС, не только достигали целевого уровня АД, но у них также наблюдалось и значительное уменьшение выраженности признаков поражения, в частности почек, эндотелия. Несмотря на недостаточную эффективность монотерапии в основной группе (только 7,1% пациентов достигли целевых значений АД через 8 нед), у всех пациентов отмечено снижение САД в среднем на 5,01±1,1 мм рт. ст. и ДАД на 6,9±1,2 мм рт. ст. Это позволило определить хинаприл как базовый антигипертензивный препарат и добавить к нему амлодипин. Комбинированная антигипертензивная терапия в сочетании с немедикаментозными методами позволила пациентам с АГ и МС не только добиться целевого уровня АД, но и показать эффективность выбранного подхода с точки зрения органопротекции. Известно, что влияние степени поражения органов-мишеней, в том числе почек, у больных АГ очень значимо и во многом определяет прогноз со стороны сердечно-сосудистых осложнений [14]. Очевидно, что прогноз становится более серьезным, если на все органы-мишени, эндотелий воздействуют многочисленные патогенные факторы, как это происходит у пациентов с АГ в сочетании с МС, тем более с СД. Возможность уточнить состояние почек, эндотелия, оценить их функцию в динамике позволяет МАУ – интегральный маркер кардиоренальных взаимоотношений при АГ, МС [15]. В нашем исследовании мы поставили задачу более детально оценить степень эндотелиальной дисфункции, потенциально обратимого поражения почек и возможности коррекции выявленных нарушений. Исходно более высокие показатели МАУ, ЭТ-1 у пациентов основной группы снизились значительно: к концу исследования нормализовались в среднем значения МАУ, сывороточная концентрация ЭТ-1 достигла верхней границы нормы. Таким образом, динамика МАУ и ЭТ-1 также подтверждала положительное влияние избранного метода лечения, отставание показателей в основной группе от контрольной подтверждало предположение о более существенном повреждении почек, эндотелия. Отсутствие негативного влияния терапии на показатели функции почек (креатинин крови, электролиты, СКФ) позволяют рассматривать предложенный подход как эффективный и безопасный для обсуждаемой категории пациентов. Основной период наблюдения за пациентами проходил в амбулаторном режиме, пациенты продолжали работать, показывая положительные результаты лечения. Хорошую переносимость терапии подтвердила высокая приверженность абсолютного большинства пациентов предложенной терапии, прежде всего медикаментозной. Трудность кардинального изменения образа жизни предъявляет еще более высокие требования к медикаментозной терапии, оптимальный подбор которой показало проведенное нами исследование. МС в отличие от СД – обратимое состояние, а своевременное и грамотное лечение позволяет добиться исчезновения или уменьшения выраженности основных его проявлений [3, 8]. Уменьшение частоты гипертонических кризов, отсутствие за время наблюдения сердечно-сосудистых катастроф у обследованных нами пациентов позволило подтвердить, что основной принцип лечения и вторичной профилактики – комплексное воздействие на всю совокупность факторов, определяющих суммарный риск развития и прогрессирования клинических проявлений у больных АГ и МС. Выводы Сочетание АГ и МС – неблагоприятно для прогноза и связано со значительно более высоким добавочным сердечно-сосудистым риском. Необходимо максимально раннее выявление АГ и МС, в том числе неполного. Группы риска составляют пациенты с отягощенным наследственным анамнезом. Необходима комбинированная немедикаментозная и медикаментозная антигипертензивная терапия в постоянном режиме. Сочетанная терапия Аккупро и амлодипином оптимальна для пациентов с АГ и МС, в том числе для амбулаторного лечения. Индекс лекарственных препаратов Хинаприл: АККУПРО (Пфайзер Интернешнл. ЭлЭлСи)

About the authors

M. V Lebedeva

References

Supplementary files