Aspirin i profilaktika serdechno-sosudistykh zabolevaniy. Neobkhodimo deystvovat'

Full Text

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются самой частой причиной смерти мужчин и женщин в Европе. Они обусловливают почти половину всей смертности в Европе, что составляет 4,35 млн смертей ежегодно в 53 странах – членах ВОЗ Европейского региона и более 1,9 млн смертей ежегодно в Европейском союзе (D.Bratt, E.Topol, 2004). Кроме того, от ССЗ погибает в основном экономически наиболее эффективная часть населения – люди трудоспособного возраста, имеющие опыт работы, т.е. высокопрофессиональные кадры. На фоне общей неблагоприятной демографической ситуации в нашей стране это не только наносит экономический вред, но и отрицательно влияет на будущее России. ССЗ также являются основной причиной нетрудоспособности и ухудшения качества жизни и потому стали социальной проблемой во всем мире. Не случайно их называют «болезнями цивилизации», поскольку развитие этих недугов тесно связано с образом жизни, который ведут пациенты. В то время как в Северной, Южной и Западной Европе заболеваемость и смертность от ССЗ снижаются, в странах Центральной и Восточной Европы эти показатели либо не снижаются, либо возрастают. Картина заболеваемости и смертности от ССЗ в России удручающая. По смертности от ССЗ наша страна удерживает непочетное первое место (рис. 1, 2). Чем же обусловлена высокая смертность от ССЗ в нашей стране? Так, 1084 московских терапевта и кардиолога в ходе опроса, проведенного Центром профилактической медицины в 2006 г. (директор – академик РАМН Р.Г.Оганов), указали следующие причины: 30% – отсутствие национальной политики по профилактике ССЗ; 26% – социально-экономические проблемы в стране; 23% – неприверженность пациентов лечению; 21% – несвоевременные выявление и коррекция факторов риска. Необходимость, важность и ценность профилактических мероприятий осознаны во всем мире, и наша страна не является исключением. Научной концепцией предупреждения ССЗ, связанных с атеросклерозом, стала концепция факторов риска. Она была сформулирована в 1960-е годы. В известном исследовании MRFIT (обследованы более 350 тыс. человек) было показано, что при отсутствии таких факторов, как курение, гипертония, гиперлипидемия, риск смерти низкий – 24 человека на 10 тыс. за 5 лет. В настоящее время известно более 200 факторов риска ССЗ, и ежегодно их число увеличивается. Среди них поддающиеся изменению биологические характеристики (дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет – СД, артериальная гипертензия), особенности образа жизни (курение, низкая физическая активность, абдоминальное ожирение, злоупотребление алкоголем, низкий социальный и образовательный статус, психосоциальный стресс). Из не поддающихся изменению факторов риска особое значение имеют пол, возраст, отягощенный наследственный анамнез (раннее начало ишемической болезни сердца – ИБС, у ближайших родственников: инфаркт миокарда – ИМ или внезапная смерть у мужчин моложе 55 лет и у женщин моложе 65 лет). Для оценки суммарного сердечно-сосудистого риска в Европе внедрена система SCORE – система баллов, составленная для двух зон: зоны низкого риска, в которую входят 8 стран Евросоюза, и зон высокого риска, в которой лидирует и Россия (рис. 3). Риск определяется на основании систолического давления, общего холестерина, пола, статуса «курит/не курит» и возраста. Так, например, для пациента 55 лет, живущего в России, курящего, при систолическом артериальном давлении (АД) 160 мм рт. ст., холестерине (ХС) 6 ммоль/л риск составляет 11% (крайне высокий). В рекомендациях ESC 2008 г. (с учетом оценки суммарного сердечно-сосудистого риска) предупреждение ССЗ в клинической практике предусматривает как рекомендации в изменении стиля жизни, так и лекарственную терапию. Вне зависимости от степени риска начальным этапом всегда будет немедикаментозная коррекция, т.е. изменение образа, стиля жизни. В проспективных исследованиях показано, что комплексные меры по изменению образа жизни способствуют снижению риска ССЗ до 40%, что сопоставимо с эффективностью медикаментозной коррекции (табл. 1). Изменение стиля жизни предполагает отказ от курения, контроль массы тела, физическую активность, диету (табл. 2). Медикаментозная терапия сводится прежде всего к воздействию на модифицируемые факторы риска: дислипидемию, артериальную гипертензию (АГ), гипергликемию или СД. Но в каком объеме назначать эту терапию, зависит от степени суммарного сердечно-сосудистого риска. Лекарственная терапия предпочтительна, если риск SCORE превышает 5%, особенно если он приближается к 10%, а также если есть органные повреждения. Пожилым людям при отсутствии органных повреждений терапия рекомендуется при риске не ниже 10%. При АД ≥140/90 мм рт. ст. показана гипотензивная терапия, пациентам с диабетом – препараты, снижающие глюкозу. При повышении общего ХС ≥5 ммоль/л или ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) ≥3 ммоль/л возможен прием статинов. При наличии маркеров ССЗ большинству пациентов рекомендуются статины, а также аспирин. Среди антиагрегантов широкое применение нашли два препарата: аспирин и клопидогрель. В рекомендациях международных и европейских обществ кардиологов низкие дозы аспирина обозначаются как основа профилактики сердечно-сосудистых осложнений. В последние годы ведутся споры по поводу преимуществ между двумя антиагрегантами. В частности, в исследованиях CAPRIE проведено сравнение эффективности аспирина и клопидогреля в плане предотвращения сердечно-сосудистых осложнений. В целом по снижению риска развития инсульта, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности препараты были сопоставимы. В группе пациентов с дополнительными факторами риска клопидогрель на 3,8% эффективнее влиял на конечные точки. Однако в другом клиническом исследовании CHARISMA у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском без клинической манифестации ССЗ комбинация аспирина и клопидогреля не показала достоверного преимущества по сравнению с монотерапией аспирином. Необходимо подчеркнуть, что единственным препаратом ацетилсалициловой кислоты (АСК), имеющим доказательную базу, является Аспирин Кардио. Предположения, что регулярный прием аспирина может снизить риск развития ИМ и смерти от коронарных причин, появились еще в 1970-х годах. Более подробные данные по применению аспирина для первичной профилактики ССЗ получены по завершении 5 крупных контролируемых исследований: Physicians Health Study, British Doctors Study, Thrombosis Prevention Trial (TPT), Hypertension Optimal Treatment Study (HOT) и Primary Prevention Project (РРР). В 2002 г. опубликованы результаты метаанализа всех 5 исследований по первичной профилактике сердечно-сосудистых событий, в который были включены около 60000 пациентов. Показано, что назначение аспирина достоверно снижает риск развития первого ИМ на 32%, а общее число сосудистых событий – на 15%. Не обнаружено статистически значимого влияния аспирина на общую смертность и общее число инсультов, однако их количество было незначительным в каждом из объединенных в метаанализ исследований. Частота геморрагических инсультов и желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, получавших аспирин, была выше в 1,4 и 1,7 раза соответственно. Результаты метаанализа исследований, посвященных первичной профилактике, позволили установить, что назначение аспирина позволяет избежать от 6 до 20 ИМ у 1000 пациентов с 5% риском развития сосудистых событий в течение 5 лет, но в то же время может вызвать от 0 до 2 геморрагических инсультов и от 2 до 4 желудочно-кишечных кровотечений. У лиц с 1% риском сосудистых осложнений в течение 5 лет назначение аспирина позволяет избежать всего от 1 до 4 случаев ИМ, при аналогичном риске возникновения геморрагических инсультов и желудочно-кишечных кровотечений. Польза и риск – основная проблема при решении вопроса о необходимости назначения аспирина. Доза аспирина, безусловно, имеет чрезвычайное значение. Низкие дозы АСК используются в профилактике тромбоза сосудов более 30 лет. В 1980-е годы использовались более высокие дозы препарата (до 500 мг). Однако результаты многочисленных исследований доказали терапевтическую эффективность дозы от 75 до 325 мг для первичной и вторичной профилактики цереброваскулярных нарушений. Снижение дозы препарата является условием, позволяющим обеспечить его хорошую переносимость при длительном приеме. Поскольку такие дозы АСК обладают меньшим системным действием, в частности, меньше снижается торможение синтеза простагландина Е2 – протектора слизистой оболочки, ответственного за ее кровоснабжение и продукцию бикарбоната. При этом торможение агрегации тромбоцитов сохраняется при использовании низких доз АСК 100 мг/сут, так как даже низкие дозы препарата полностью (более 90%) и необратимо ингибируют циклооксигеназу 1, которая ответственна за продукцию тромбоксана из арахидоновой кислоты. Другим условием для улучшения переносимости АСК является следующий подход: создание АСК-содержащего ядра таблетки с кишечно-растворимым покрытием, растворяющегося при более высоком уровне pН (от 6,0 до 7,0) (например, Аспирин Кардио, Байер Шеринг Фарма, Германия). Это препятствует прямому контакту АСК со слизистой оболочкой желудка, предотвращая развитие известного эффекта «ионной ловушки», который является основной причиной повреждения слизистой оболочки желудка (рис. 4). Если данные о положительном влиянии АСК на клинические исходы ССЗ при их вторичной профилактике подтверждены в одинаковой степени для мужчин и женщин, то этого нельзя сказать о результатах исследований по первичной профилактике. Существующие данные о пользе применения АСК при первичной профилактике у женщин противоречивы. Так, в исследовании HOT положительный эффект АСК по снижению числа сердечно-сосудистых событий отмечен только у мужчин, в то время как преимущества назначения АСК у женщин не выявлены. В PPP эффективность АСК была равноценной у мужчин и женщин, однако данное исследование было досрочно завершено (табл. 3). Совсем недавно завершилось крупное рандомизированное исследование Women\'s Health Study, результаты которого позволили по-новому оценить возможности первичной профилактики сосудистых событий у женщин [19]. В исследовании участвовали почти 40 000 здоровых женщин в возрасте 45 лет и старше, которым назначали АСК (Аспирин Кардио, Байер Шеринг Фарма, Германия) в дозе 100 мг через 1 день или плацебо на протяжении 10 лет наблюдения. Наиболее значимые результаты на фоне приема Аспирина Кардио были получены в отношении снижения риска развития первого инсульта, а именно его уменьшения в общем на 17% (р=0,04), в основном за счет ишемического инсульта на 24% (р=0,009) и транзиторных ишемических атак на 22% (р=0,01). Значимого увеличения числа геморрагических инсультов не выявлено. Частота желудочно-кишечных кровотечений в группе Аспирина Кардио была схожа с группой плацебо (4,6 и 3,8% соответственно). Аспирин Кардио не влиял на риск фатального и нефатального ИМ, а также на смерть от сердечно-сосудистых причин в целом, однако его применение у женщин старше 65 лет привело к статистически значимому снижению риска основных сердечно-сосудистых событий на 26%, ишемического инсульта – на 30%, ИМ – на 34%. Следует отметить, что подгруппа лиц старше 65 лет составляла около 10% от принявших участие в исследовании женщин (n=4097), но на ее долю приходилось не менее 1/3 всех сосудистых событий. Назначение Аспирина Кардио у женщин старше 65 лет позволило избежать развития ИМ, инсультов и случаев смерти от сердечно-сосудистых причин (p=0,008), но в некоторых случаях все же были зафиксированны случаи желудочно-кишечных кровотечений. Эти данные еще раз подчеркивают необходимость тщательного анализа пользы и риска при применении АСК для первичной профилактики ССЗ. В среднем развитие первого ИМ у женщин происходит на 10 лет позже, чем у мужчин. Инсульт является одной из основных причин смерти и приобретенной нетрудоспособности в большинстве развитых стран, что также связано с увеличением средней продолжительности жизни. Высокий уровень заболеваемости и смертности от инсульта является актуальной проблемой первичной профилактики данного состояния, особенно у женщин. Значимость исследования Women\'s Health Study заключается именно в том, что впервые при первичной профилактике ССЗ был продемонстрирован положительный клинический эффект не просто АСК, а на кишечно-растворимой форме Аспирин Кардио в снижении риска развития инсульта у женщин. А вот результаты исследования, проведенного в 1991 г. в популяции здоровых медицинских сестер (NHS): у женщин, принимавших 1–6 таблеток в неделю Аспирина Кардио в низких дозах, риск развития ИМ был на 25% ниже (р=0,04). Наиболее выраженной была польза у женщин 50 лет и старше (RR 39%, р=0,02). Иными словами, использование низких доз АСК было ассоциировано со снижением риска первого ИМ у практически здоровых женщин. Полученные результаты имеют чрезвычайное значение, если учесть, что женская смертность в России в результате ИБС не имеет тенденции к снижению, а первое острое коронарное событие часто имеет неясную клиническую картину без предшествующих симптомов, характерных для ИБС (рис. 5). Исследования последних лет продемонстрировали, что первичная медикаментозная профилактика с помощью АСК в низких дозах сопоставима по эффективности со статинами в снижении частоты первого ИМ у пациентов высокого риска сердечно-сосудистых событий. Более того, результаты метаанализа продемонстрировали взаимодополняющий эффект низких доз АСК и статинов (рис. 6, 7). В соответствии с последними рекомендациями Европейского общества по гипертонии и Европейского общества кардиологов к категориям лиц высокого/очень высокого суммарного риска развития смертельных сердечно-сосудистых событий относятся лица, имеющие: 1) систолическое АД (САД) более 180 мм рт. ст. и/или диастолическое АД (ДАД) более 110 мм рт. ст; 2) САД более 160 мм рт. ст. при низком ДАД (менее 70 мм рт. ст.); 3) СД типа 2; 4) метаболический синдром; 5) 3 фактора риска и более; 6) один или более из перечисленных ниже субклинических органных повреждений: – левожелудочковая гипертрофия (подтвержденная на электрокардиограмме или при эхокардиографии); – утолщение комплекса интима–медиа или атеросклеротическая бляшка по данным ультрасонографии; – повышенный уровень сывороточного креатинина; – снижение клубочковой фильтрации или клиренса креатинина; – микроальбуминурия или протеинурия; 7) выявленное ССЗ или заболевание почек. В числе групп высокого риска по развитию сердечно-сосудистых катастроф ведущее место занимают СД и АГ. В последние годы было выявлено, что наличие СД приводит к особенностям формирования атеросклеротической бляшки (так называемой взрывной бляшки) и требует более жесткой первичной профилактики. Риск дестабилизации бляшки и тромбоза при СД практически в 2 раза выше. И вот как выглядят современные рекомендации по приему АСК в группах высокого риска (табл. 4). Итак, многочисленные рекомендации ориентированы на применение АСК в качестве меры по первичной профилактике ССЗ. К ним относятся: • Европейские рекомендации по предотвращению ССЗ (2007 г.) • Рекомендации Американской ассоциации сердца (http//americanheart.org) • Совместные рекомендации Американской ассоциации сердца и Американской ассоциации кардиологов по предотвращению осложнений ССЗ у пациентов с коронарными и другими атеросклеротическими сосудистыми болезнями (2006 г.) • Базовое руководство Американской ассоциации сердца по предотвращению ССЗ у женщин (2007 г.) • Рекомендации Новозеландского сердечно-сосудистого общества (2005 г.) • Европейские рекомендации по управлению артериальной гипертензией (2007 г.) • Объединенные британские рекомендации (2005 г.) • Руководство для клинической профилактической службы 2008 г.: рекомендации для американских профилактических целевых групп (USPSTF) • Руководство Американского пульмонологического колледжа по клинической практике антиагрегантных лекарств (2008 г.) Хотя в разных рекомендациях существуют противоречивые моменты, метаанализ исследований по первичной профилактике продемонстрировал значительное снижение риска первого ИМ (рис. 8). Большинством международных и национальных сообществ антиагрегантная терапия признана средством профилактики ССЗ, как первичной, так и вторичной. В большинстве рекомендаций использование АСК является золотым стандартом профилактики ССЗ. А золотым стандартом АСК с учетом доказанной безопасности является препарат Аспирин Кардио с уникальной запатентованной лаковой кишечно-растворимой оболочкой. Профилактический прием препарата должен осуществляться пациентом пожизненно. Эффективной для первичной профилактики считается доза 75–100 мг/сут. При назначении АСК больным АГ необходима коррекция АД (с поддержанием уровня ДАД <85 мм рт. ст.). Рутинное использование противоязвенных препаратов не рекомендуется пациентам, принимающим АСК в дозе 75–100 мг/сут, в связи с отсутствием результатов исследований, доказывающих эффективность такой превентивной терапии. В России практически не говорится о первичной профилактике аспирином ССЗ. Можно было бы предположить, что задача со вторичной профилактикой решена, так как АСК входит в так называемую азбуку кардиолога и назначается практически всем больным после ИМ. Известны последствия отказа от применения антиагрегантов у пациентов с ССЗ Так, отмена антитромбоцитарных препаратов является независимым фактором риска осложнений: у 1 из 20 пациентов в течение 3 нед после отмены препаратов возникает острый коронарный синдром. Имеются результаты изучения долгосрочной приверженности терапии и полноты использования препаратов АСК в низких дозах пациентами, перенесшими ИМ. Исследование проводилось в мае 2008 г. и заключалось в личных интервью с врачами-кардиологами амбулаторной практики на их рабочем месте. Врачи отвечали на вопросы стандартизованной анкеты, разработанной компаниями GFK совместно с «Bayer Schering Pharma». Всего был опрошен 421 врач в 12 городах России. По материалам опроса, число пациентов, регулярно посещающих врача, в среднем составляет 60%, однако если врач ведет большое число пациентов, то регулярность посещений снижается. Процент первичных пациентов существенно превышает количество обратившихся повторно (61% против 39%). Из-под наблюдения врача выпадает от 10 до 20% больных, причем причины потери связи врача с пациентом не известны врачу более чем в половине случаев. Отношение врачей к долгосрочной профилактике выглядит следующим образом: подавляющее большинство врачей не нужно убеждать в назначении препаратов АСК после ИМ. В то же время 12% оспаривают эту необходимость, в основном ссылаясь на недостаточно убедительные медицинские доказательства эффективности назначения препаратов АСК. Более того, вызывает тревогу, что 39% считают: после длительного лечения препаратами АСК пациенты со стабильными показателями могут прекратить их прием. Препараты АСК были рекомендованы более 80% больных после инфаркта миокарда. Среди причин неназначения препаратов АСК были названы следующие: • значительные побочные эффекты, в том числе при приеме с другими препаратами; • непереносимость препаратов; • сокращение количества таблеток для пациентов с несколькими заболеваниями для улучшения качества жизни. Иными словами, 25% пациентов, кому не назначены АСК, не получили их из-за возможного развития побочных реакций. Наиболее частой в 72% случаев была дозировка 100 мг АСК. В ряде случаев АСК назначали в дозе 70–150 мг. По мнению врачей, доля пациентов с ИМ, которые принимают препараты АСК регулярно, составляет 82%. Однако при оценке степени приверженности пациентов лечению препаратами АСК выявлена следующая картина (рис. 9). Возможно несоответствие между убежденностью врача и реальным использованием пациентами препаратов АСК. Почти все (более 85%) врачи согласны с международными рекомендациями: после ИМ необходимо назначение препаратов АСК. Однако существуют следующие проблемы: 1) потерянные из-под наблюдения пациенты («с глаз долой – из сердца вон»); 2) потеря контроля за приемом препарата (иногда не выписывается, отсутствует контроль за регулярным приемом препарата, врач более сфокусирован на контроле за приемом других препаратов); 3) отсутствие точных данных (только в небольшом числе случаев у врача имеются точные данные о пациентах, которые позволяют полностью контролировать ситуацию с приемом препаратов). Эти факторы ведут к возможному недостаточному использованию препаратов АСК. Так схематично можно представить доли пациентов, принимающих препараты АСК регулярно (рис. 10). И хотя врачи полагают, что доля пациентов, принимающих регулярно препараты АСК, составляет 82%, с учетом числа больных, «выпавших» из-под наблюдения врачей, доля пациентов, ежедневно принимающих АСК, составила только 61,5%. Возможно, реальное применение препаратов АСК после ИМ окажется еще ниже, чем предполагается, за счет тех, кто отказывается принимать препарат или принимает его нерегулярно. В заключение приходится констатировать, что АСК чрезвычайно невостребована у больных с высоким риском ССЗ, несмотря на убедительные доказательства эффективности, причем наиболее уязвимы пациенты с высоким риском возникновения диабета, почечной недостаточности, а также пожилые люди. Недостаток врачебных рекомендаций является наиболее частой (и легко корректируемой) причиной недостаточного использования АСК, следствием чего является увеличение числа рисков кардиососудистых осложнений, в то время как использование терапии АСК у тех, кому это показано, связывается с большим прогностическим улучшением. С целью повышения приверженности врачей и больных клиническим рекомендациям целесообразно повысить уровень информированности врачей, а обучение пациентов сделать врачебной прерогативой. Лишь тогда можно сделать рекомендации по профилактике ССЗ адекватной, доступной и мотивированной заботой о здоровье населения.

About the authors

I. I Chukaeva

References

Supplementary files