Nitropreparaty pri lechenii stenokardii napryazheniya: sovremennoe sostoyanie problemy

Full Text

Стенокардия напряжения – наиболее распространенная форма ишемической болезни сердца (ИБС). Возрастание частоты сердечных сокращений и систолического артериального давления (АД) в ответ на физическую и/или эмоциональную нагрузку сопровождается увеличением потребности сердечной мышцы в кислороде, удовлетворение которой ограничено при сужении просвета коронарных артерий атеросклеротическими бляшками. Это несоответствие ведет к развитию болевого приступа (стенокардии). Эффективное устранение симптомов стенокардии с помощью соответствующей фармакологической терапии является основополагающим в улучшении качества жизни. Антиангинальные препараты (препараты, предупреждающие приступы стенокардии) за счет профилактики ишемии миокарда значительно улучшают самочувствие больных и повышают переносимость ими физической нагрузки. Рекомендации Европейского кардиологического общества по лечению стабильной стенокардии 2006 г. [1] подтверждают, что основой фармакологического лечения хронической стабильной стенокардии остаются три класса антиангинальных препаратов – b-блокаторы, нитраты и блокаторы кальциевых каналов. Нитраты (эфиры азотной кислоты) – одна из наиболее широко применяемых при стенокардии группа лекарственных веществ, используются в клинической практике более 100 лет. Они уменьшают потребность миокарда в кислороде за счет системного расширения вен и артерий, которое снижает пред- и постнагрузку левого желудочка и таким образом уменьшает работу миокарда. Нитраты также воздействуют непосредственно на коронарное кровообращение. EDRF (или NO) – важный вазодилататор, продуцируемый эндотелием. Нитраты метаболизируются в NO в эндотелиальных клетках и поставляют NO непосредственно сосудистым гладкомышечным клеткам. Поскольку нитраты обходят механизм эндотелийзависимой вазодилатации, который поврежден при ИБС, они эффективны в пораженных атеросклерозом коронарных артериях и увеличивают поток крови к ишемизированным областям миокарда. В настоящее время применяют три препарата этой группы – нитроглицерин (НГ), изосорбида динитрат (ИСДН) и изосорбида-5-мононитрат. Принципиальных различий в их фармакологическом действии нет. Однако существуют разнообразные лекарственные формы, различающиеся по скорости поступления препаратов в циркуляцию: • всасывающиеся через слизистую оболочку рта – таблетки НГ для приема под язык, аэрозоли НГ и ИСДН; • всасывающиеся в желудочно-кишечном тракте – таблетки и капсулы ИСДН, изосорбида-5-мононитрата, НГ пролонгированного действия; • для накожного применения – мази, пластыри с НГ. Также препараты этой группы различаются по продолжительности их действия: • короткого действия – продолжительность эффекта <1 ч, предназначены для быстрого купирования ангинозного приступа; • умеренно пролонгированного действия – длительность эффекта составляет 1–6 ч; • значительно пролонгированного действия – продолжительность эффекта >6 ч. Почти все пациенты со стенокардией принимают короткодействующие нитраты. С помощью быстродействующих форм нитратов, назначаемых под язык или в ингаляциях, обычно осуществляют купирование ангинозного приступа. Для сублингвального приема используют НГ (0,5–1 мг) или ИСДН (5–10 мг). Хорошим купирующим эффектом обладают аэрозольные формы нитратов. Одно нажатие на распылитель высвобождает фиксированную дозу ИСДН. Раствор разбрызгивается в полости рта. Антиангинальный эффект наступает быстрее, чем при приеме таблеток под язык. Препараты ИСДН, как принимаемые под язык, так и ингаляционные формы, оказывают более длительное (до 90 мин) действие, чем НГ (до 15 мин). Пациенты должны всегда иметь при себе быстродействующие нитраты. Развитие толерантности обычно не является проблемой для короткодействующих нитратов, поскольку они не используются слишком часто [2–5]. Для профилактики возникновения приступов применяют препараты с замедленным высвобождением лекарственного вещества: лечебная концентрация препарата в крови достигается обычно в течение 1–2 ч (поэтому они непригодны для купирования приступов) и затем поддерживается на терапевтическом уровне от 4–5 до 24 ч. Препараты НГ из-за низкой биодоступности при приеме внутрь обычно применяют в виде мази и пластырей. При нанесении на кожу 2% нитроглицериновая мазь обеспечивает пролонгированное (4–6 ч) антиангинальное действие. Недостатком данной лекарственной формы является то, что индивидуальная скорость всасывания НГ с поверхности кожи имеет большую вариабельность. Эти недостатки удалось устранить при создании нитропластыря – трансдермальной системы, обеспечивающей продолжительное поступление НГ в кровоток с определенной скоростью. В отличие от мазей пластырь обеспечивает равномерное дозированное, практически не зависящее от свойств кожи, поступление НГ в кровоток. Максимальный эффект развивается через 2–3 ч. Продолжительность антиангинального действия – 7–8 ч с последующим постепенным убыванием активности. Нитропластырь наклеивают на кожу обычно 1 раз в сутки [3]. Биодоступность ИСДН при приеме внутрь в десятки раз выше, чем у НГ. Выраженное и пролонгированное антиангинальное действие препаратов ИСДН и его метаболита изосорбида-5-мононитрата обусловило наиболее широкое применение их для приема внутрь. У препаратов ИСДН 20 мг – минимальная эффективная доза при приеме внутрь. С этой дозы обычно начинают лечение. При недостаточном терапевтическом эффекте целесообразно увеличивать разовую дозу ИСДН до 30–40 или даже 60 мг. Известно, что больные по-разному реагируют на разные дозы одного и того же препарата. Тем не менее индивидуальная чувствительность игнорируется, и препараты обычно назначаются шаблонно по 1 таблетке 3–4 раза в день. Для того чтобы определить максимальную эффективную дозу нитратов у конкретного больного, рекомендуется, измерив исходное систолическое АД, дать препарат и повторить измерение на пике проявления гемодинамического действия препарата (обычно через 1–2 ч). Если систолическое АД снижается на 10–15 мм рт. ст., то для данного пациента дозу следует считать достаточной. Дальнейшее ее увеличение обычно не дает прироста антиангинального действия, а вероятность проявления побочных эффектов становится высокой. Если снижения не произошло, для усиления антиангинального действия разовую дозу следует увеличить. Кратность приема препарата определяется длительностью его действия и продолжительностью временного интервала, на протяжении которого необходимо обеспечить повышение толерантности к нагрузке. С увеличением дозы ИСДН отмечается нарастание не только выраженности, но и длительности антиангинального действия. Антиангинальное действие после однократного приема кардикета 20 составляет 5 ч, кардикета 40 – 6,5, а кардикета 60 – 8 ч [2]. Широкое распространение для лечения стабильной стенокардии получили мононитраты – препараты основного метаболита ИСДН изосорбида-5-мононитрата. Его преимуществами являются высокая (близкая к 100%) биодоступность и продолжительное антиангинальное действие самого мононитрата. Таблетки, содержащие 20 мг изосорбид-5-мононитрата, – монофазный препарат. Пролонгированность эффекта обеспечивается свойствами самого действующего вещества. Терапевтическая концентрация достигается через 30 мин. Продолжительность антиангинального действия до 8 ч. Такая лекарственная форма может выпускаться и с большим содержанием препарата, например 40 мг. Cmax достигается в плазме через 1–1,5 ч, T1/2 составляет около 5 ч. Сила антиангинального эффекта превосходит таковую таблеток с содержанием 20 мг препарата, продолжительность же действия увеличивается несущественно [2, 5]. От монофазных препаратов необходимо отличать лекарственную форму с замедленным высвобождением изосорбид-5-мононитрата. В таких препаратах, как Эфокс лонг, таблетки, содержащие 50 мг изосорбид-5-мононитрата, состоят из двух фаз: 1/3 дозы (около 20 мг) высвобождается быстро, а 2/3 дозы (30 мг) высвобождается постепенно, обеспечивая длительное поддержание терапевтической концентрации препарата в крови. По антиангинальной эффективности препарат такой же, как монофазные таблетки, содержащие 20 мг изосорбид-5-мононитрата, длительность же антиангинального эффекта возрастает, обеспечивая защитное действие в течение всей активной части дня (до 16 ч). Все длительно действующие препараты ИСДН и изосорбид-5-мононитрата одинаково эффективны при применении в эквивалентных дозах. Профилактическое применение нитратов в адекватных дозах существенно улучшает качество жизни пациентов со значительно ограниченной из-за стенокардии переносимостью физических нагрузок. Именно эти пациенты наиболее высоко оценивают пользу препарата. Правильное определение показаний для назначения нитратов и выбор достаточно эффективной дозы обеспечивают высокую эффективность лечения. При длительном лечении возможно развитие привыкания к нитропрепаратам. Под толерантностью понимают такое явление, когда препарат, первоначально дававший хороший антиангинальный эффект, постепенно теряет эффективность, и для достижения прежнего результата необходимо повысить дозу лекарственного средства. Для того чтобы избежать развития толерантности, не следует без необходимости длительно (недели) поддерживать постоянную концентрацию препарата в крови. Продолжительность действия нитратов должна соответствовать потребности конкретного больного, т.е. времени выполнения физических нагрузок, которые могут вызвать приступ стенокардии. Это позволяет в течение многих лет эффективно применять нитропрепараты.

About the authors

A. A Kirichenko

References

Supplementary files