Arterial'naya gipertoniya pri gipersekretsii glyukokortikoidov (sindrom i bolezn' Itsenko–Kushinga)

Abstract

Синдромы, связанные с гиперсекрецией глюкокортикоидов, – редкая причина артериальной гипертонии (АГ), встречается в 0,1% случаев в общей популяции, а среди всех форм АГ наблюдаются у 1 из 400 пациентов [24]. Клиническая картина гиперкортицизма может быть обусловлена эндогенными причинами – гормонпродуцирующими опухолями или гиперпластическими изменениями в гипофизе или надпочечниках, а также может быть связана с экзогенными воздействиями при ятрогенных формах заболевания. Выделяют адренокортикотропный гормон (АКТГ)-зависимые и АКТГ-независимые эндогенные формы гиперкортицизма [8]. АКТГ-зависимые формы эндогенного гиперкортицизма выявляются в 85% случаев и включают следующие заболевания. Болезнь Иценко–Кушинга (БИК) – заболевание, обусловленное опухолью гипофиза или гиперплазией аденоматозных клеток, секретирующих повышенное количество АКТГ, что приводит к увеличению продукции гормонов коры надпочечников с развитием клинической картины гиперкортицизма.

Full Text

Синдромы, связанные с гиперсекрецией глюкокортикоидов, – редкая причина артериальной гипертонии (АГ), встречается в 0,1% случаев в общей популяции, а среди всех форм АГ наблюдаются у 1 из 400 пациентов [24]. Клиническая картина гиперкортицизма может быть обусловлена эндогенными причинами – гормонпродуцирующими опухолями или гиперпластическими изменениями в гипофизе или надпочечниках, а также может быть связана с экзогенными воздействиями при ятрогенных формах заболевания. Выделяют адренокортикотропный гормон (АКТГ)-зависимые и АКТГ-независимые эндогенные формы гиперкортицизма [8]. АКТГ-зависимые формы эндогенного гиперкортицизма выявляются в 85% случаев и включают следующие заболевания. Болезнь Иценко–Кушинга (БИК) – заболевание, обусловленное опухолью гипофиза или гиперплазией аденоматозных клеток, секретирующих повышенное количество АКТГ, что приводит к увеличению продукции гормонов коры надпочечников с развитием клинической картины гиперкортицизма. Впервые клиническая картина данного заболевания и установленная связь при нем между функцией гипофиза и надпочечниками были представлены в 1912 г. американским нейрохирургом Кушингом и независимо от него в 1924 г. невропатологом Н.М.Иценко в России. В дальнейшем в нашей стране эта патология стала известна под именами обоих авторов. В соответствии с размером выделяют микроаденомы гипофиза – опухоли до 1 см, которые выявляются у большинства больных. У остальных больных обнаруживаются макроаденомы, размер которых превышает 1 см. В редких случаях у больных БИК выявляется первичное "пустое" турецкое седло. При БИК нарушается секреция всех тропных гормонов гипофиза, однако ведущей является повышенная продукция АКТГ, что приводит к стимуляции биосинтеза гормонов во всех трех зонах коры надпочечников: кортизола, кортикостерона, андрогенов, альдостерона. Повышение функционального состояния надпочечников сопровождается увеличением их размеров. В 20% случаев на фоне гиперплазии надпочечников выявляются вторичные аденомы размером 1–3 см [8]. При БИК нарушается механизм "обратной связи" в результате снижения чувствительности гипоталамо-гипофизарной области к кортизолу в периферической крови. Этот дефект приводит к неконтролируемой секреции АКТГ и гормонов коры надпочечников. АКТГ-эктопированный синдром-наблюдается при опухолях эндокринной и неэндокринной систем, которые секретируют кортикотропин-рилизинг-гормон и/или АКТГ. Стимуляция этими продуктами коры надпочечников приводит к развитию гиперкортицизма. Наиболее часто этот синдром развивается при злокачественных опухолях грудной клетки (легкие, бронхи), поджелудочной и щитовидной желез, при феохромоцитоме, опухолях желудочно-кишечного тракта [16, 24]. АКТГ-независимые формы эндокринного гиперкортицизма выявляются в 15% случаев и включают в свой состав следующие синдромы [8]. • Синдром Иценко–Кушинга, вызываемый опухолью коры надпочечника: доброкачественной кортикостеромой или злокачественной кортикобластомой. Чаще эти опухоли односторонние, но могут быть и двусторонними. Размер доброкачественных опухолей чаще не более 5 см. Злокачественные опухоли обычно крупные, массой более 100 г. Кортикостеромы встречаются чаще в молодом возрасте (в 20–40%), а также у детей, у женщин чаще, чем у мужчин. У детей наблюдается преждевременное физическое и половое развитие. • Синдром Иценко–Кушинга, обусловленный юношеской дисплазией коры надпочечников. Встречается у детей и лиц молодого возраста. При этом заболевании микроаденомы коры надпочечников содержат бурый пигмент и отличаются значительной функциональной активностью с автономной гиперсекрецией кортизола. Семейные случаи данного синдрома свидетельствуют о наследовании данного заболевания по аутосомно-доминантному типу. Иногда заболевание сочетается с миксомой сердца и сопровождается нарушением пигментации. • Синдром Иценко–Кушинга при макроузловой гиперплазии первично-надпочечникового генеза, не связанной с нарушением функции гипоталамуса и гипофиза. Выявляется гиперфункция надпочечников. Содержание АКТГ в крови у таких больных очень низкое [8]. • Субклинический синдром Кушинга. Неполный или "скрытый" синдром гиперкортицизма при "неактивных" опухолях надпочечников. В 10% случаев у больных с неактивными аденомами надпочечников можно выявить кортикостерому со слабой степенью секреции кортизола, что не всегда приводит к формированию клинических проявлений гиперкортицизма. Могут наблюдаться отдельные черты заболевания: АГ, сахарный диабет, нарушение репродуктивной системы. Большинство опухолей, протекающих с субклинической картиной синдрома, являются доброкачественными [8]. Экзогенный гиперкортицизм (его называют также лекарственным, или ятрогенным) развивается у больных, длительно принимающих синтетические кортикостероиды для лечения ряда хронических заболеваний: ревматизма, системных заболеваний соединительной ткани, при патологии почек, после трансплантации органов, при заболеваниях крови. Экзогенный гиперкортицизм встречается чаще, чем эндогенный, и составляет 60–80% среди всех форм заболевания. Функциональный гиперкортизизм наблюдается при ожирении, гипоталамическом синдроме, пубертатно-юношеском диспитуитаризме, сахарном диабете, алкоголизме, заболеваниях печени, беременности, депрессии. Клиническая картина Клиническая картина БИК и рассмотренных сходных синдромов часто проявляется общими для них основными клиническими симптомами, гормональными и метаболическими изменениями. Длительная гиперпродукция кортикостероидов приводит к формированию различных проявлений заболевания, которые составляют понятие "гиперкортицизм" [8]. Наиболее часто наблюдаются: диспластическое ожирение, трофические изменения кожи, АГ, кардиомиопатия, нарушение углеводного обмена, вторичный иммунодефицит, вторичный гипогонадизм, системный остеопороз, нефролитиаз со вторичным пиелонефритом, энцефалопатия, эмоционально-психические расстройства. Артериальная гипертония может развиваться при всех формамх гиперкортицизма в 75–90% случаев наблюдений. В развитии АГ при эндогенном гиперкортицизме принимают участие различные патогенетические механизмы. Повышению АД способствуют высокий уровень кортизола и повышенная секреция минералокортикоида дезоксикортикостерона, реже – альдостерона. Гиперсекреция альдостерона чаще наблюдается при аденоме коры надпочечника, тогда как при других формах заболевания секреция его обычно не повышена. Высокие концентрации кортизола способствуют проявлению его минералокортикоидного эффекта, что ведет к ретенции натрия и воды. Имеются данные о снижении активности вазодепрессорных механизмов, особенно эндотелиального оксида азота. АГ носит постоянный характер с тенденцией к постепенному возрастанию уровня АД вне зависимости от этиологии заболевания. Кризы, как правило, не наблюдаются. На фоне чрезмерной секреции глюкокортикоидов отмечаются функциональные и структурные изменения в миокарде: выраженная гипертрофия миокарда левого желудочка, развивается электролитно-стероидная кардиопатия, наблюдается дилатационная кардиомиопатия. При длительном течении заболевания может отмечаться снижение сократительной способности миокарда. Важное диагностическое значение имеют характерные клинические симптомы заболевания. Изменяется внешний вид больного: развивается диспластическое ожирение – перераспределение жира с преимущественным отложением его на лице ("лунообразное лицо"), груди, животе с одновременным истончением дистальных отделов конечностей. Наблюдаются трофические изменения кожных покровов, которые приобретают багрово-цианотичную окраску. На внутренних поверхностях бедер, в области груди, плеч, живота появляются широкие полосы растяжения (стрии) красно-фиолетового цвета. Иногда отмечается усиление пигментации кожи, особенно в местах трения. Наблюдается гипертрихоз на лице, груди, конечностях. У большинства больных имеют место проявления вторичного стероидного иммунодефицита. Для него характеры гнойничковые и грибковые поражения кожи и ногтевых пластин, септические состояния. У большей части пациентов выявляются нарушения глюкозотолерантного теста или стероидный сахарный диабет. Развивается системный стероидный остеопороз – в первую очередь в костях свода черепа, позвоночника, таза, в ребрах, позже – в периферических отделах скелета. Наблюдаются нарушения вегетативной нервной системы, могут развиваться психозы [8]. Диагностика Выявление этиологической связи АГ с гиперсекрецией глюкокортикоидов основывается на клинической картине заболевания в сопоставлении с исследованием функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Обследование больных АГ с подозрением на гиперсекрецию глюкокортикоидов включает три этапа: • выявление гиперкортизолемии; • дифференциация этиологии заболевания; • установление локализации основного патологического процесса. Анализируют клиническую картину заболевания, исследуют функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, применяют методы визуализации надпочечников и гипофиза. При наличии характерных клинических проявлений заболевания для выявления гиперкортицизма проводят следующие исследования [8]: • определение суточного ритма секреции АКТГ и кортизола в плазме крови; • определение суточной экскреции свободного кортизола с мочой (менее информативна методика определения экскреции 17-оксикортикостероидов – 17-ОКС в суточной моче); • проведение малой дексаметазоновой пробы. Исследование циркадного (суточного) ритма секреции АКТГ и кортизола позволяет выявить нарушения физиологического ритма их секреции. У здоровых людей и при функциональном гиперкортицизме содержание кортизола и АКТГ в крови максимально в 6–8 часов утра, постепенно снижается в течение дня и в 22–24 часа определяются показатели в 2–5 раз ниже утреннего уровня. При патологических состояниях, связанных с гиперкортицизмом, этот ритм нарушен (см. раздел Дифференциальная диагностика). Определение концентрации свободного кортизола в суточной моче является основным методом диагностики гиперфункции коры надпочечников. Свободный (не связанный с белками плазмы крови) кортизол является основной биологически активной формой гормона. Его концентрация в суточной моче непосредственно отражает уровень свободного кортизола в крови. Однократное определение этого показателя не всегда объективно отражает функцию надпочечников, только повторное исследование может дать точную информацию. У большинства больных с синдромом и болезнью Иценко–Кушинга концентрация кортизола в суточной моче повышена – более 250 мкг/сут. При оценке необходимо учитывать возможное его повышение при физической нагрузке у больных с ожирением. При проведении малой дексаметазоновой пробы в 8 часов берется кровь для определения исходного уровня кортизола, в 23 часа дают внутрь 1 мг дексаметазона, на следующий день в 8 часов повторно берется кровь для определения уровня кортизола. В норме у здоровых людей и у пациентов с функциональным гиперкортицизмом (ожирение, гипоталамический синдром, пубертатно-юношеский диспитуитаризм) прием дексаметазона приводит к подавлению секреции кортизола более чем в 2 раза по сравнению с исходной. При болезни Иценко–Кушинга, а также при АКТГ-эктопированном синдроме уровень кортизола не снижается. Ложноположительные результаты встречаются при активации коры надпочечников, обусловленной депрессией, алкоголизмом или стрессом [16]. Для определения этиологии гиперкортицизма могут быть использованы различные функциональные пробы, однако ни одна из них в отдельности не позволяет точно диагностировать болезнь. Объем исследований зависит от особенностей и тяжести течения заболевания и определяется индивидуально в каждом конкретном случае. Методы топической диагностики Для установления локализации основного патологического процесса на разных этапах диагностики применяются такие методы исследования, как УЗИ надпочечников, рентгенологическое исследование турецкого седла, компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга и надпочечников. При обследовании больных с подозрением на болезнь Иценко–Кушинга на первом этапе диагностики может быть проведена боковая рентгеновская краниография, позволяющая выявить остеопороз костей свода черепа как один из первых признаков изменений костной системы [8]. Трудности выявления кортикотропином определяются их небольшим размером: в 90–93% случаев их размер не превышает 0,2–10 мм. Применение КТ или МРТ для визуализации гипофиза позволяет выявить у пациентов с болезнью Иценко–Кушинга микро- или макроаденомы в полости турецкого седла. Однако при анализе полученных результатов необходимо учитывать, что около 25% всех аденом гипофиза являются гормонально неактивными. Поэтому для постановки окончательного диагноза необходимо исследование функциональной активности выявленного образования. Сравнение данных МРТ с результатами краниографии и КТ значительно повышает эффективность диагностики АКТГ-продуцирующих аденом. Исследование надпочечников при БИК с помощью КТ или МРТ позволяет обнаружить диффузное или диффузно-узелковое увеличение обоих надпочечников, их деформацию, наличие узелковых образований от 0,5 до 2,0 см в диаметре. Информативность этих методов в диагностике патологии коры надпочечников при этом заболевании достигает 90–95%. УЗИ надпочечников обладает меньшей разрешающей способностью. Для оценки функциональной активности надпочечников при гиперкортицизме проводят радиоизотопное исследование – сцинтиграфию с 131I-холестерином. Анализируется симметричность накопления изотопа, одностороннее его накопление свидетельствует в пользу опухоли надпочечника. Радиоизотопное исследование надпочечников – единственный метод визуализации, позволяющий судить о функциональном состоянии выявляемых структурных изменений в надпочечниках. При АКТГ-эктопированном синдроме показано исследование ряда эндокринных и неэндокринных органов для выявления возможной причины заболевания. В подавляющем большинстве случаев причиной заболевания являются опухоли легких (карциноид, мелкоклеточный рак легких), поэтому для исключения данной патологии показано проведение рентгенографии органов грудной клетки, КТ легких, средостения. С диагностической целью применяются также УЗИ органов малого таза, щитовидной железы и предстательной железы, эндоскопическое исследование (гастроскопия, колоноскопия), КТ брюшной полости (печень, желчный пузырь, поджелудочная железа). В сложных диагностических случаях проводится ангиографическое исследование с селективным забором крови из мест возможной локализации опухоли для исследования содержания АКТГ и кортизола. Дифференциальная диагностика При гиперкортицизме дифференциальную диагностику АГ следует проводить с учетом возможных причин, приводящих к развитию данного симптомокомплекса. Необходимо дифференцировать отдельные формы эндогенного гиперкортицизма: болезнь Иценко–Кушинга, обусловленную наличием опухоли гипофиза или гиперплазией аденоматозных клеток, секретирующих повышенное количество АКТГ, АКТГ-эктопированный синдром, синдром Иценко–Кушинга, когда гиперкортицизм обусловлен развитием опухоли коры надпочечников – кортикостеромы (доброкачественной или злокачественной) или возникает вследствие двусторонней микро- или макроузловой гиперплазии коры надпочечников, а также экзогенный (ятрогенный) и функциональный гиперкортицизм. Несмотря на то что ряд клинических наблюдений свидетельствует о различиях в быстроте развития патологического процесса, выраженности того или иного синдрома в зависимости от этиологии гиперкортицизма, клинические признаки заболевания не могут иметь решающего значения для дифференциальной диагностики. Поэтому ведущее значение в постановке правильного диагноза, установлении этиологии заболевания и определении метода лечения имеют лабораторные и инструментальные методы исследования. При клинической картине гиперкортицизма в первую очередь требуется выявить гиперкортизолемию. Проводят определение уровня кортизола и АКТГ с исследованием их суточного ритма, а также исследование содержания свободного кортизола в суточной моче. Важный начальный этап дифференциального диагноза – тщательный анализ анамнеза заболевания для исключения экзогенного гиперкортицизма, который может развиваться при разных путях введения препаратов кортикостероидного ряда: пероральном, парентеральном, ингаляционном, внутрисуставном, чрескожном – в виде мазей. Экзогенные формы гиперкортицизма клинически в большинстве случаев неотличимы от эндогенного. Для уточнения диагноза исследуют базальный уровень кортизола в плазме и моче: при экзогенной форме синдрома он снижен вследствие подавления гипофизарно-надпочечниковой системы [18]. Эндогенный гиперкортицизм иногда ошибочно диагностируют при функциональных формах заболевания: экзогенном ожирении, алкоголизме, депрессивном синдроме, сахарном диабете, беременности, пубертатно-юношеском диспитуитаризме, гипоталамическом синдроме. При экзогенном ожирении характер распределения жира – отложение его не только на лице и туловище, но и на конечностях, отличает его от диспластического ожирения, характерного для эндогенного гиперкортицизма. Кроме того, при экзогенном ожирении уровни кортизола в моче и плазме обычно не меняются, сохраняется нормальный суточный ритм кортизола. Уровень АКТГ существенно не изменяется [18]. Для алкоголизма и депрессивного синдрома характерно небольшое повышение уровня кортизола в моче, нарушен суточный ритм секреции кортизола. Следует отметить, что клинические проявления гиперкортицизма возникают при алкоголизме, тогда как при депрессивном синдроме они не наблюдаются. Как правило, секреция кортизола нормализуется после отказа от злоупотребления алкоголем при регрессии синдрома депрессии. В клинической практике часто необходимо дифференцировать состояния, протекающие со стертой клинической картиной. При небольшом повышении уровня 17-ОКС или свободного кортизола в моче и повышенном содержании кортизола в крови в утренние часы болезнь или синдром Иценко–Кушинга необходимо дифференцировать с некоторыми другими формами функционального гиперкортицизма: с пубертатно-юношеским диспитуитаризмом или гипоталамическим синдромом. При пубертатно-юношеском диспитуитаризме наблюдается дисфункция гипоталамо-гипофизарной системы, что проявляется развитием равномерного ожирения, множественных тонких розовых стрий, наблюдается транзиторное течение АГ. Обычно эти больные высокого роста, у них формируется ускоренная дифференциация костей скелета, остеопороз отсутствует, течение заболевания доброкачественное. Пациентов с болезнью Иценко–Кушинга, заболевших в детском или юношеском возрасте отличает диспластическое ожирение, характерна задержка в росте, отставание костного возраста от фактического, наличие остеопороза, выраженный гипогонадизм, атрофия мышц. Для гипоталамического синдрома характерен симптомокомплекс, сопровождающийся АГ, ожирением, стриями, нарушениями углеводного обмена. В отличие от болезни Иценко–Кушинга при этом заболевании не выявляется остеопороз, как правило, нет выраженных трофических нарушений кожи и миопатии. В сомнительных случаях при подозрении на болезнь Иценко–Кушинга для дифференциальной диагностики патологического и функционального гиперкортицизма проводят малую дексаметазоновую пробу. Отсутствие снижения уровня кортизола в плазме или свободного кортизола в моче на 50% и более от исходного уровня свидетельствует о наличии эндогенного гиперкортицизма. При оценке диффренциально-диагностической значимости малой пробы с дексаметазоном следует отметить, что ложноположительные результаты могут быть при активации коры надпочечников, обусловленной депрессивным синдромом, алкоголем, стрессом, при гипотиреозе, почечной недостаточности. Ложноотрицательные результаты наблюдаются у больных с нарушениями метаболизма дексаметазона, например на фоне приема противосудорожных средств, ускоряющих распад дексаметазона. Дифференциация рассматриваемых форм гиперкотицизма предусматривает определение уровня кортизола и АКТГ в плазме крови не только в базальных условиях, но и с исследованием их суточного ритма (в 6–8 и в 22–24 часа). У большинства больных с болезнью и синдромом Иценко–Кушинга и при АКТГ-эктопированном синдроме обнаруживается значительное повышение уровня кортизола в плазме крови в утренние часы. У здоровых лиц и при функциональном гиперкортицизме уровни кортизола в ночные часы минимальна. При болезни Иценко–Кушинга ритм секреции кортизола нарушен, т.е. содержание его в вечерние часы повышено, но такой же нарушенный ритм может наблюдаться и при синдроме Иценко–Кушинга и при АКТГ-эктопированном синдроме Повышенная экскреция свободного кортизола в суточной моче выявляется при гиперкортицизме различной этиологии: не только у большинства больных с болезнью Иценко–Кушинга, но и при синдроме Иценко–Кушинга и при АКТГ-эктопированном синдроме. Поэтому при значительном повышении уровня кортизола в моче необходимо проводить дифференциальный диагноз между этими эндогенными формами гиперкортицизма. Для дифференциальной диагностики болезни или синдрома Иценко–Кушинга, а также при АКТГ-эктопированном синдроме проводят большую пробу с дексаметазоном, которая основана на подавлении продукции эндогенного АКТГ. Возможны две методики проведения данной пробы: 1) классический вариант проведения пробы предусматривает определение экскреции свободного кортизола в суточной моче, далее пациент принимает 2 мг дексаметазона каждые 6 ч в течение 2 сут (всего 16 мг). На 2-е сутки от начала приема препарата повторно определяется уровень свободного кортизола в моче; 2) ночной тест, согласно которому в 8 часов утра определяют уровень кортизола в плазме крови, затем в 24 часа дают 8 мг дексаметазона, и на следующий день повторно в 8 часов утра определяют уровень кортизола в плазме крови. При болезни Иценко–Кушинга происходит снижение уровня кортизола на 50% и более от исходного, а при кортикостероме и эктопической продукции АКТГ указанного снижения уровня кортизола не происходит. Однако в редких случаях при синдроме эктопической продукции АКТГ может наблюдаться снижение уровня кортизола. Формы эндогенного гиперкортицизма можно дифференцировать на основании уровня АКТГ в плазме крови. Необходимо учитывать, что разброс его индивидуальных показателей в утренние часы часто значителен. На секрецию АКТГ влияют стресс, беременность, менструальный цикл. В целом определение уровня АКТГ особенно полезно для диагностики кортикостеромы или карциномы надпочечника, поскольку при опухолях надпочечников уровни АКТГ утром у большинства больных повышены, а при АКТГ-эктопированном синдроме концентрация его в плазме крови достигает особенно больших величин. Однако результаты исследования уровня АКТГ в плазме крови не всегда однозначны. В сложных случаях рекомендуют проводить дополнительные пробы с кортиколиберином и метирапоном. При проведении дифференциального диагноза между болезнью Иценко–Кушинга и АКТГ-эктопированным синдромом важно учитывать особенности клинического проявления и течения заболевания при эктопической продукции АКТГ. Характерными клиническими симптомами для АКТГ-эктопированного синдрома являются прогрессирующая резко выраженная мышечная слабость, гипокалиемия, гиперпигментация кожных покровов, у женщин часто наблюдается гирсутизм, выявляется умеренная или высокая АГ. Для данного синдрома характерно также быстрое прогрессирование заболевания – клиническая симптоматика у большинства больных развивается в течение первых месяцев от начала заболевания, тогда как для болезни Иценко–Кушинга характерно торпидное течение патологического процесса. В ряде случаев у больных с АКТГ-эктопированным синдромом уровень АКТГ плазмы может вырастать в 2–10 раз по сравнению с нормой, однако и при болезни Иценко–Кушинга АКТГ может быть повышен. В сложных случаях с целью дифференциальной диагностики проводят дополнительные исследования: пробу с введением кортиколиберина, часто в сочетании с определением соотношения уровня АКТГ в крови, взятой из нижнего височного синуса и его уровня в периферической крови. Трудности диагностики и дифференциации АКТГ-эктопированного синдрома связаны с небольшим размером и разнообразной локализацией опухолей, продуцирующих АКТГ. Правильная топическая диагностика при данном синдроме очень важна, поскольку основной метод лечения заболевания – хирургическое удаление опухоли, являющейся источником эктопической секреции АКТГ. Важно учитывать, что установление локализации опухоли в некоторых случаях может быть единственным дифференциально-диагностическим подходом, так как другими методами иногда невозможно уточнить этиологию гиперкортицизма. Для обнаружения эктопированной опухоли при синдроме гиперкортицизма исследуют уровень АКТГ при селективном заборе крови из вен, собирающих кровь на разных уровнях: катетеризация нижнего височного синуса, ретроградная катетеризация нижней и верхней полой вены, раздельный забор крови, оттекающей от правого и левого надпочечников. Наиболее информативными методами топической диагностики опухолей при эндогенных формах гиперкортицизма, безусловно, являются КТ и МРТ. Однако следует учитывать, что при выявлении опухолей гипофиза или надпочечников следует дифференцировать их с гормонально-неактивными инсиденталомами. Поэтому во всех случаях необходимо проводить тщательное клиническое и гормональное исследование. При дифференциальном диагнозе АГ и функциональной активности морфологических изменений в надпочечниках целесообразно проведение радиоизотопного исследования с применением 131I – холестерина. Симметричная визуализация обоих надпочечников свидетельствует об их двусторонней гиперплазии. Визуализация только одного надпочечника подтверждает диагноз опухоли надпочечника – кортикостеромы, так как только при этой патологии наблюдается атрофия противоположного надпочечника вследствие торможения секреции АКТГ гипофизом эндогенной продукции кортизола. Лечение Этиологическое лечение АГ при рассмотренных формах гиперкортицизма предусматривает применение хирургических, лучевых и медикаментозных методов, эффективность которых зависит от точности и своевременности поставленного диагноза. Основные методы лечения БИК: трансфеноидальная аденомэктомия, одно- или двусторонняя адреналэктомия (применяется только в сочетании с лучевой терапией). Среди методов лучевой терапии применяют протонное облучение, дистанционную гамма-терапию. При выявлении опухоли – источника эктопической секреции АКТГ применяют хирургические методы лечения. При невозможности установить источник эктопии с целью ликвидации симптомов гиперкортицизма проводят двустороннюю адреналэктомию с последующей длительной гормонотерапией. Медикаментозная терапия применяется как дополнение к указанным основным методам лечения. При БИК и при АКТГ-эктопированном синдроме используют препараты, блокирующие биосинтез гормонов в надпочечниках. Выявление кортикостеромы является показанием к ее хирургическому удалению. Симптоматическая терапия при рассмотренных формах гиперкортицизма направлена на коррекцию белкового, электролитного, углеводного обмена. В качестве симптоматической антигипертензивной терапии могут применяться лекарственные препараты из всех основных классов. Поскольку в патогенезе АГ при гиперкортицизме принимают участие механизмы гиперволемии, предпочтение отдается диуретикам в сочетании со спиронолактоном. 92-97 Феохромоцитома Н.М.Чихладзе, И.Е.Чазова НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК Росздрава, Москва Феохромоцитома (хромаффинома) – гормонально-активная опухоль, секретирующая катехоламины (КА), в 90% случаев развивается из хромаффинных клеток, расположенных в мозговом веществе надпочечников, реже – из экстраадреналовой хромаффинной ткани в симпатических ганглиях и параганглиях различной локализации: около солнечного, почечного, надпочечникового, аортального, подчревного сплетений, кпереди от брюшной аорты и выше нижней брыжеечной артерии, в органах Цуккеркандля, расположенных по обеим сторонам аорты в месте отхождения от нее нижней брыжеечной артерии. Вненадпочечниковые опухоли из хромаффинной ткани часто именуются параганглиомами. Впервые феохромоцитома была описана более 100 лет назад – в 1886 г. Частота выявления феохромоцитом составляет 0,1–0,8% среди всех форм артериальной гипертонии (АГ). Феохромоцитомы могут наблюдаться в любом возрасте, наиболее часто (в 70%) в возрасте от 25 до 55 лет, у детей в возрасте от 5 до 15 лет – в 10% случаев. Среди взрослых эта опухоль одинаково часто отмечается как у женщин, так и у мужчин, среди детей – вдвое чаще у мальчиков, чем у девочек. Чаще феохромоцитома имеет одностороннюю локализацию. Более чем в 80% случаев феохромоцитома – это доброкачественная опухоль надпочечника, продуцирующая преимущественно норадреналин. Размер опухолей варирует от 1 до 15 см, а масса от 1 до 75 г, но может достигать 2000 г и более. У 10% больных выявляются злокачественные опухоли (феохромобластомы). Они могут метастазировать в лимфатические ткани брюшной и грудной области, в печень, костный скелет. Отмечено, что при вненадпочечниковой и множественной локализации феохромоцитомы чаще бывают злокачественными. Примерно в 7–10% случаев прослеживается семейная форма заболевания, наследуемая аутосомно-доминантно: феохромоцитома может быть составной частью наследственных синдромов. Среди них выделяют синдром множественного эндокринного аденоматоза (МЭН) типа II А: медуллярный рак щитовидной железы, гиперплазия или аденома паращитовидных желез, реже – двусторонняя гиперплазия коры надпочечников. Как компонент синдрома МЭН типа II Б может сочетаться с медуллярным раком щитовидной железы, невромами слизистых оболочек, утолщением роговичных нервов, ганглионевромами желудочно-кишечного тракта; нередко наблюдается марфаноподобная внешность. У 5% больных с феохромоцитомой выявляется нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена). Феохромоцитома может также сочетаться с болезнью Хиппеля–Линдау: при этом заболевании выявляется мутация VHL-гена в хромосоме 3. Проявлениями могут быть гемангиомы сетчатки, гемангиобластомы и нейробластомы ЦНС, кисты или рак почек, кисты поджелудочной железы; при данной болезни опухоли часто имеют вненадпочечниковую локализацию. В основе патогенеза заболевания лежит способность феохромоцитомы секретировать большие количества катехоламинов, преимущественно норадреналина. Некоторые опухоли секретируют только норадреналин, реже – только адреналин. Очень редко преобладает дофамин. Патофизиологические эффекты заболевания обусловлены как характером секреторной активности опухоли, так и состоянием a- и b-адренергических рецепторов сердечно-сосудистой системы. Считается, что основные гемодинамические эффекты у пациентов с феохромоцитомой ассоциируются с гиперкинетическим типом кровообращения, вазоконстрикцией и формируют гиповолемическую форму АГ. Повышенное периферическое сосудистое сопротивление рассматривается в качестве ведущего патогенетического механизма поддержания АГ. Клиническая картина Клинические симптомы заболевания определяются эффектами секретируемых гормонов и активных веществ и отличаются большим разнообразием проявлений. Артериальная гипертония является наиболее важным проявлением заболевания. Частота злокачественного течения АГ при феохромоцитоме достигает 20–60%. Клинические особенности заболевания в значительной мере определяются характером течения АГ. Выделяют следующие варианты клинического течения феохромоцитомы [1, 4, 13]: 1) бессимптомную, латентную форму течения заболевания, когда АД повышается очень редко. У некоторых больных без предшествующего гипертонического анамнеза может возникнуть гипертонический криз, который был спровоцирован какими-либо обстоятельствами и привел к развитию сердечно-сосудистых осложнений; 2) кризовое (пароксизмальное) течение – гипертонические кризы наблюдаются у 40–50% больных. У части из них они могут возникать на фоне повышенного или нормального (в 25% случаев) артериального давления (АД); 3) у остальных больных имеет место постоянная (стабильная) АГ без гипертонических кризов. При кризовом повышении АД отмечается очень быстрое, в течение нескольких минут нарастание его уровня, который может достигать 250–300/130–150 мм рт. ст. Гипертонический криз обычно сопровождается разнообразными симптомами: • головной болью, часто пульсирующего характера, которая локализуется в лобной или затылочной областях и часто сопровождается тошнотой и рвотой; • ощущением выраженных сердцебиений, при этом тахикардия может отсутствовать. У части больных регистрируется желудочковая экстрасистолия; • чрезмерной потливостью, бледностью кожных покровов, реже – их гиперемией; • чувством безотчетного страха; • часто наблюдаются расстройства зрения, слуха, повышение температуры тела, боли в груди или животе, парестезии, судороги, учащенное мочеиспускание. Все эти проявления могут сочетаться в различных комбинациях; • у большинства больных при кризах возникают изменения в клинической картине крови: обнаруживается гипергликемия, глюкозурия, лейкоцитоз, эозинофилия. Продолжительность гипертонического криза чаще не более 30–60 мин, но наблюдается и более длительное течение – до 1–2 сут, что, вероятно, может быть обусловлено состоянием неуправляемой гемодинамики. Частота гипертонических кризов различна: от 1–2 раз в месяц до 10–12 и даже до 30 раз в сутки. Криз обычно заканчивается внезапно, АД быстро снижается до нормы, кожные покровы розовеют, отмечается профузное потоотделение, что имеет диагностическое значение. Характер течения АГ и клинические проявления различаются в зависимости от выраженности избыточной продукции КА и от преобладания секреции норадреналина или адреналина. Преимущественная секреция норадреналина обусловливает более высокое диастолическое АД, брадикардию, частые приступы стенокардии. Преобладание адреналина и гиперактивация b-адренорецепторов обусловливает вазодилатацию даже на фоне сокращения внутрисосудистого объема, что клинически проявляется чередованием гипертонических кризов и периодов артериальной гипотонии с обмороками. Может наблюдаться выраженная ортостатическая гипотония: снижение АД вплоть до коллапса при переходе из горизонтального в вертикальное положение. Наряду с КА феохромоцитома может секретировать многочисленные пептиды, что приводит к разнообразным клиническим проявлениям: гиперкортицизму, полицитемии, акромегалии, гиперкальциемии и др. Хроническая гиперсекреция КА способствует возникновению тахикардии, нарушениям ритма сердца, развитию некоронарогенных некрозов миокарда. Изменения ЭКГ разнообразны, неспецифичны, непродолжительны, часто выявляются лишь во время кризов. Описаны инфарктоподобные изменения ЭКГ, исчезающие после удаления опухоли или на фоне лечения блокаторами адренергетических рецепторов. Кризовое течение АГ может осложняться нарушением мозгового кровообращения, отеком легких. Нормальный уровень АД может наблюдаться при опухолях (часто злокачественных), секретирующих дофамин, встречается при семейных формах заболевания. Отмечены некоторые особенности клинического течения феохромоцитом. При локализации опухоли в стенке мочевого пузыря может возникать безболевая гематурия, мочеиспускание может провоцировать гипертонические кризы, сердцебиение. Описаны, кроме того, варианты течения феохромоцитом, которые могут протекать по типу хронического желудочно-кишечного заболевания, абдоминального синдрома, но чаще проявляются симптомом "острого" живота. Такого ряда симптоматика может наблюдаться на фоне гипертонических кризов и сопровождаться бледностью и потливостью. Такие случаи могут приводить к диагностическим ошибкам и напрасным хирургическим вмешательствам. Приводятся наблюдения, свидетельствующие об особенностях течения феохромоцитомы у женщин; заболевание может проявляться приливами. У беременных феохромоцитома иногда имитирует эклампсию, преэклампсию. Во время родов клинические проявления нередко приводят к ошибочной диагностике внутриматочных кровотечений, а после родов – разрыва матки. Кризовое повышение АД может быть спровоцировано некоторыми факторами: пальпацией области локализации опухоли, физической нагрузкой, психическим перенапряжением, гипервентиляцией, натуживанием. Важно также учитывать возможную провоцирующую роль некоторых диагностических методов и процедур: ангиографии, интубации трахеи, оперативных вмешательств, экстракции зуба, травмы. Некоторые пищевые вещества и лекарственные средства также могут провоцировать кризовое повышение АД: потребление сыра, пива, вина, никотина, прием b-адреноблокаторов, гидралазина, трициклических антидепрессантов, морфина, метоклопрамида, производных фенотиазина [6]. При физикальном обследовании обращает на себя внимание бледность кожных покровов лица и груди, холодные и влажные конечности. Больные обычно худые, возбужденные. Ортостатическая гипотония и тахикардия заставляют заподозрить феохромоцитому. При осмотре могут быть обнаружены некоторые внешние проявления, наблюдаемые при семейных формах феохромоцитомы (нейрофиброматоз, опухоль щитовидной железы и других компонентов синдромов МЭН типа II А и II Б). Пальпация объемного образования, обнаруженного в области шеи или живота, может вызвать гипертонический криз. Диагностика Диагноз феохромоцитомы основывается на анализе клинических проявлений заболевания, данных физикального обследования, лабораторных методов исследования с проведением нагрузочных тестов и инструментальных методов, позволяющих визуализировать опухоль. На первом этапе обследования важно выявить признаки, позволяющие предположить наличие феохромоцитомы как возможной причины АГ. На этом же этапе устанавливают гиперпродукцию КА. На последующих этапах диагностики уточняют локализацию опухоли и проводят дифференциальный диагноз. Несмотря на то что феохромоцитома является редкой причиной АГ, очень важно не упустить возможность своевременной диагностики этого сложного заболевания, чреватого серьезными осложнениями при отсутствии адекватного хирургического лечения. Поэтому с учетом разнообразия клинических проявлений этой патологии в настоящее время сформулированы достаточно обширные показания к обследованию больных АГ с целью возможного выявления феохромоцитомы [6, 19]. • Обследованию подлежат больные с кризовым течением АГ, особенно с характерными для феохромоцитомы клиническими проявлениями. • Больные с тяжелой стойкой АГ, рефрактерной к проводимой медикаментозной терапии. • Эпизодические головные боли, пароксизмальная тахикардия, избыточное потоотделение – на фоне АГ или без повышения АД. • Некоторые семейные наследственные заболевания с которыми может сочетаться феохромоцитома: наличие синдромов МЭН типа II А или II Б, а также ближайшее родство с такими больными, даже если симптомы феохромоцитомы и артериальная гипертония отсутствуют. Нейрофиброматоз. • Анамнестические сведения о сердечно-сосудистых пароксизмах во время физических и эмоциональных нагрузках, общей анестезии, экстракции зуба и применения других инструментальных исследований. • Возможная причинно-следственная связь манифестации заболевания с конкретной медикаментозной терапией: повышение АД после назначения b-адреноблокаторов, гидралазина, гуанетидина или ганглиоблокаторов. • Необъяснимая лихорадка в анамнезе. • Объемное образование в области надпочечников, выявляемое при проведении КТ или МРТ. Несмотря на многообразие клинических проявлений феохромоцитомы, некоторые авторы предлагают выделить отдельные симптомы, на основании которых можно предположить наличие данного заболевания. Предложена триада признаков: тахикардия, потливость и головная боль. Эти симптомы выявляются у 92,8% больных с феохромоцитомой, однако наличие всех трех признаков у одного больного встречается реже. Наличие феохромоцитомы может быть подтверждено при целенаправленном исследовании больных со следующими проявлениями: худощавых, с холодными конечностями и багровым оттенком кожи на кистях, предплечьях, стопах, голенях, в области коленных суставов, с выраженной потливостью и кризовым течением АГ [4]. Наиболее характерные симптомы при гипертоническом кризе: резкая головная боль, бледность, потливость, тахикардия, тошнота, рвота. Только у части больных феохромоцитома проявляется характерными гипертоническими кризами. В ряде случаев при бессимптомном течении, при стабильной АГ диагностика на основании клинических проявлений затруднена. С диагностической целью для провокации криза в прошлом использовали пальпацию брюшной стенки. При больших феохромоцитомах удается их пальпировать. В настоящее время этот метод считается неточным и опасным и его не рекомендуют использовать в клинической практике. Важное диагностическое значение имеют методы лабораторной диагностики: исследование экскреции КА и их метаболитов с мочой и содержание их в крови. При анализе результатов содержания КА и их метаболитов в моче важно учитывать возможное влияние на результаты исследования некоторых пищевых продуктов и лекарственных средств. Перед проведением исследования из пищи необходимо исключить бананы, ананасы, сыр, крепкий чай, продукты, содержащие ванилин. Исключается прием этанола, адреноблокаторов, изопротеренола, леводопы, нитроглицерина, резерпина, никотиновой кислоты, хинидина, антибиотиков тетрациклинового ряда, седуксена, ингибиторов моноаминоксидазы (МАО). Клонидин, а также рентгеноконтрастные средства ведут к снижению исследуемых показателей. Следует также учитывать, что инфаркт миокарда, особенно с развитием сердечной недостаточности или желудочковых аритмий, гипотиреоз, диабетический ацидоз, длительные маниакально-депрессивные состояния также ведут к повышению концентрации КА в суточной моче. При феохромоцитоме экскреция КА с мочой повышается как вне, так и особенно во время криза. Наиболее часто наблюдается возрастание экскреции норадреналина в 5–10 раз и более по сравнению с нормой. Простой и доступный метод – определение в моче концентрации ванилилминдальной кислоты (ВМК) – метаболита адреналина и норадреналина. У больных с феохромоцитомой выделение ВМК достигает 6–40 мкг на 1 мг креатинина, превышая норму в 5–10 раз и более [13]. Однако этот метод недостаточно надежен, так как может давать ложноотрицательные результаты. Кроме того, многие лекарственные препараты и пищевые продукты влияют на результаты этого исследования. Достаточно надежный диагностический метод – определение общей концентрации метанефронов (метанефрина и норметанефрина – биологически неактивных продуктов метилирования адреналина и норадреналина) в суточной моче. Более чем у 95% больных с феохромоцитомой эти показатели повышены [6, 19]. Это исследование предлагается в качестве скрининга для выявления феохромоцитомы. Особенно информативно определение метанефринов в разовой порции мочи, сразу после гипертонического криза. В последние годы также проводят исследование уровня катехоламинов в плазме крови. Однако необходимо помнить, что уровень КА может повышаться вследствие тревожных состояний, физической нагрузки, курения и ряда медикаментозных воздействий. Поэтому данное исследование требует соблюдения определенных условий: в частности, для взятия крови в периферическую вену устанавливают катетер, перед процедурой больной должен спокойно лежать на спине не менее 30 мин. Специфичность диагностики повышается при сочетанном применении нескольких методов исследования КА и их метаболитов в крови и в моче. Широкое распространение получили фармакологические пробы, направленные на супрессию секреции КА или провоцирующие эффект стимуляции их секреции. Все провокационные фармакологические пробы, проводимые с целью вызвать развитие кризов в межприступный период, небезопасны, поэтому проводятся они с большой осторожностью, исключительно в условиях стационара при исходном АД не выше 150/100 мм рт. ст. Тесты, направленные на супрессию секреции КА, считаются наиболее физиологичными и безопасными. Применяются пробы с адренолитическими средствами (фентоламин, тропафен). Положительной считают пробу при снижении АД на 25–35 мм рт. ст. Однако у некоторых больных проба может быть ложноположительной или ложноотрицательной (на фоне гипотензивной терапии). С диагностической целью проводят также пробу с пратсиолом (празозином) – постсинаптическим a-адреноблокатором. Проба проводится в клиностазе под контролем АД: оценивают эффект первой дозы (1 мг) в течение 2 ч. Диагностически значимым считают снижение систолического АД на 30%, а диастолического – на 25% от исходного уровня. В клинической практике с диагностической целью успешно применяется проба с клонидином, направленная на супрессию продукции КА. У больных с феохромоцитомой уровень норадреналина крови не изменяется через 3 ч после приема 0,3 мг клонидина внутрь по сравнению с исходным уровнем [19]. Проба может давать ложноположительные и ложноотрицательные реакции. Известны также различные провокационные фармакологические тесты (с применением глюкагона, гистамина, тирамина), на фоне которых в 10 раз и более возрастает АД. Однако эти пробы не во всех случаях специфичны для феохромоцитомы и, что особенно важно, небезопасны. По данным Института кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК МЗ РФ, диагностическое значение имеет исследование морфологии тромбоцитов (методом электронной микроскопии). У больных с феохромоцитомой от 17 до 49% тромбоцитов приобретают вытянутую к полюсам ("биполярную") форму [2]. В норме и при АГ без гиперсекреции КА количество биполярных тромбоцитов не превышает 3%. Методы топической диагностики Постановка точного топического диагноза бывает затруднена в случаях вненадпочечниковой локализации опухолей, которые могут исходить из хромаффинной ткани, рассеянной в разных участках тела. УЗИ области надпочечников позволяет выявить феохромоцитому, особенно если диаметр ее превышает 2 см. Современные методы топической диагностики – КТ и/или МРТ высокочувствительны при выявлении феохромоцитом (98 и 100% соответственно), но специфичность их ниже: 70 и 67% [6]. Необходимо учитывать, что около 1/3 объемных образований при проведении КТ или МРТ могут быть функционально неактивными инседенталомами. Применяют также сцинтиграфию с мета-123I-бензилгуанидином или мета-123I-бензилгуанидином – аналогом гуанидина, сходным по структуре с норадреналином. Специфичность метода высока (100%) и позволяет выявить феохромоцитомы различной локализации, однако чувствительность метода только 78% [19]. Около 15% опухолей не удается визуализировать этим методом, а злокачественные опухоли накапливают меченый изотоп лишь в 50% случаев. На фоне некоторых лекарственных препаратов этот метод может дать ложноотрицательные результаты (влияние лабеталола, резерпина, блокаторов кальциевых каналов, трициклических антидепрессантов, симпатомиметиков). Позитронная эмиссионная томография – высокочувствительный и специфичный метод, в настоящее время находит применение в клинической практике для выявления феохромоцитомы. Трансфеморальная брюшная аортография позволяет выявить феохромоцитомы надпочечниковой локализации и параганглиомы по ходу аорты и ее бифуркации. Определение концентрации КА в надпочечниковых венах способствует уточнению локализации опухоли. Дифференциальная диагностика Точная дифференциальная диагностика АГ с целью выявления феохромоцитомы – чрезвычайно важная клиническая проблема: без своевременного хирургического лечения больные с недиагностированной феохромоцитомой умирают в различные сроки от начала заболевания вследствие сердечно-сосудистых осложнений (развивается сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения, расслаивающая аневризма аорты) или прогрессирующей почечной недостаточности. Вместе с тем сходные клинические проявления при некоторых заболеваниях могут вести в ряде случаев к гипердиагностике при отсутствии феохромоцитомы, что особенно важно учитывать при проведении КТ или МРТ и случайном выявлении инсиденталом, функциональная активность которых требует тщательного анализа. Дифференциальная диагностика феохромоцитомы может представлять значительные трудности при всех вариантах ее клинического течения. Известно, что разнообразные клинические проявления могут имитировать множество разных заболеваний, некоторые из них также протекают с повышенной продукцией КА. К числу заболеваний, с которыми необходимо дифференцировать феохромоцитому, относят следующие [6, 19]: – сердечно-сосудистые: • гипертоническая болезнь и вторичные формы АГ, не связанные с патологией хромаффинной ткани • пароксизмальная тахикардия – психоневрологические: • панические атаки • мигрень • барорецепторная дисфункция • автономная гиперрефлексия • гипоталамический синдром • опухоли мозга • транзиторные ишемические атаки • аневризмы базилярной артерии – эндокринные: • климактерический синдром • тиреотоксикоз • первичный альдостеронизм • сахарный диабет • карциноид • мастоцитоз – состояния, связанные с приемом лекарственных и наркотических средств: • атропин • эфедрин и трициклические антидепрессанты • фенилпропаноламин, симпатомиметики (средства от насморка, носовые капли) • синдром отмены клонидина • взаимодействие ингибиторов МАО с некоторыми пищевыми продуктами и алкоголем • наркомания: кокаин, амфетамин, алкалоиды спорыньи – заболевания, сопровождающиеся резкими колебаниями АД: • порфирия • отравление свинцом • болевые приступы при спинной сухотке При проведении дифференциального диагноза между феохромоцитомой и представленным спектром нозологий тщательно анализируют клинические симптомы заболевания, сведения о наличие феохромоцитомы в анамнезе у данного больного, семейные проявления заболевания, данные физикального обследования. Для подтверждения диагноза исследуют содержание катехоламинов и их метаболитов в моче и в крови. Методы топической диагностики позволяют уточнить локализацию опухоли. Анализ получаемой пациентом медикаментозной терапии позволяет дифференцировать феохромоцитому с состояниями, сопровождающимися кризовым повышением АД в результате приема некоторых лекарственных и наркотических средств, а также пищевых продуктов, о которых уже было сказано ранее. Особого внимание заслуживает синдром отмены клонидина (клофелина) с учетом частого его применения пациентами, которые бывают не осведомлены о последствиях его резкой отмены. При классической клинической картине с типичными симптомами гипертонического криза и обменно-вегетативными нарушениями распознавание феохромоцитомы не вызывает больших трудностей. Вместе с тем в некоторых случаях вегетативные пароксизмы при феохромоцитоме и при кризовом течении гипертонической болезни (ГБ) могут существенно не различаться. При дифференциальном диагнозе феохромоцитомы и ГБ следует обратить внимание на возраст выявления АГ: кризовый характер течения, особенно в детском и юношеском возрасте, требует исключения феохромоцитомы. Дифференциально-диагностическое значение имеют и данные об изменении АД при воздействии различных провоцирующих факторов: в условиях физической нагрузки при феохромоцитоме может развиваться криз, а при ортостатической пробе – резкая гипотония, тогда как при ГБ столь выраженные ортостатические колебания АД не наблюдаются; при различного ряда травматизации, хирургических вмешательствах, наркозе, родах при феохромоцитоме может развиваться коллапс; при долгом лежании в одном положении, особенно на стороне опухоли при феохромоцитоме может возникнуть криз. Несмотря на сходство клинических симптомов при кризовом повышении АД при ГБ и феохромоцитоме, в пользу феохромоцитомы свидетельствует особенно высокий подъем АД, часто достигающий 250/130 мм рт. ст. и более, нередко – лейкоцитоз, гипергликемия, глюкозурия, повышение температуры тела во время криза. Эти кризы обычно плохо поддаются действию традиционных медикаментозных средств. Диагноз феохромоцитомы подтверждается при резком и значительном повышении уровня катехоламинов и их метаболитов в моче, особенно во время криза. Применяют также фармакологические пробы, которые проводятся с целью вызвать развитие криза в межприступный период (провокационные пробы) либо купировать гипертонический криз (супрессивные пробы). Фармакологические пробы, особенно их комбинация, положительны в большинстве случаев при наличии феохромоцитомы и значительно реже – при ГБ. Гипертонические кризы при феохромоцитоме также дифференцируют с некоторыми пароксизмальными состояниями, сопровождающимися повышением АД, в частности с вегетативными кризами на фоне невротических расстройств, которые могут возникать при всех формах неврозов. В большинстве случаев вегетативные кризы заканчиваются полиурией, а иногда и частым жидким стулом [3]. Дифференциальный диагноз проводят также с паническими атаками на фоне вегетативной дисфункции. Для панических атак характерна пароксизмальность, повторное внезапное возникновение приступов, при которых интенсивный страх или дискомфорт сочетается с полисистемными вегетативными симптомами, часто наблюдается тахикардия, потливость, озноб, затруднение дыхания, головокружения, дискомфорт в левой половине грудной клетки или в области живота. Диагностика панических расстройств учитывает повторяемость указанных пароксизмов и исключает непосредственную причинную связь с лекарственными воздействиями или соматическими болезнями. Клиническое течение феохромоцитомы может иметь сходные проявления с вегетативными кризами при гипоталамических расстройствах. В пользу вегетативных кризов на фоне нарушения гипоталамо-гипофизарной регуляции часто свидетельствует то, что провоцирующими факторами, наряду с гормональными перестройками (пубертат, беременность, лактация), часто являются стрессовые воздействия. Вегетативные кризы могут сопровождаться существенными колебаниями массы тела [3]. Наличие в анамнезе перенесенных инфекций, травм, интоксикаций, выявление в статусе неврологических расстройств, а также нередко признаков повышения внутричерепного давления свидетельствуют в пользу гипоталамического происхождения пароксизмов. При гипоталамических расстройствах кризы могут сопровождаться повышением содержания КА в крови и в моче, однако феохромоцитомный криз по величине повышения КА несопоставим с остальными видами кризов. При опухолевом поражении головного мозга в сочетании с указанными выше сердечно-сосудистыми и вегетативными проявлениями тщательный анализ неврологического статуса, рентгенологическая КТ и(или) магнитно-резонансное исследование позволяют поставить правильный диагноз. У больных с кризовым течением АГ следует также дифференцировать гипертонические кризы при феохромоцитоме и первичном альдостеронизме, обусловленном альдостеромой коры надпочечника. По результатам проведенного нами исследования установлено, что у 51% больных с альдостеромой заболевание протекало с кризовым повышением АД [15]. После хирургической верификации диагноза альдостеромы и сопоставления кризового течения АГ с морфологическими изменениями в мозговом слое надпочечников выявлено, что у 59% больных альдостерома сочеталась с нерезко выраженной диффузной или очаговой гиперплазией клеточных элементов мозгового слоя надпочечников, выявлялись морфологические признаки повышения функциональной активности медуллярных клеток. С учетом возможного вклада этих изменений в патогенез кризового повышения АД нами был выделен особый клинико-морфологический вариант первичного альдостеронизма с кризовым течением АГ. Содержание КА в суточной моче во всех случаях в наших наблюдений было в пределах нормы. Диагностическое значение при дифференциации феохромоцитомы и альдостеромы имеет исследование состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы: у большинства больных с феохромоцитомой имеет место нормальный или повышенный уровень активности ренина и умеренно повышенная концентрация альдостерона в плазме крови, т.е. вторичный альдостеронизм, тогда как у больных с альдостеромой – низкорениновый гиперальдостеронизм. Если трудна дифференциальная диагностика между пароксизмальной формой феохромоцитомы и гипертоническими кризами другой этиологии, то не меньшие сложности возникают и при дифференциации феохромоцитомы, протекающей с постоянно высоким АД, от ГБ. В том и другом случае наблюдаются постоянная стабильно высокая АГ и выраженные изменения органов-мишеней. Опорными пунктами для диагностики феохромоцитомы могут служить положительные адренолитические пробы, рефрактерная к терапии АГ. Сложна и дифференциальная диагностика феохромоцитомы у больных со стабильной (перманентной) АГ, если в анамнезе нет указаний на наличие гипертонических кризов или они не носят ярко выраженного характера. Такое течение заболевания диктует необходимость проведения дифференциального диагноза не только с ГБ, но и с вторичными формами АГ почечного, сосудистого и эндокринного генеза. Феохромоцитома, протекающая со стабильной АГ, часто своевременно не диагностируется. Отличительные клинические проявления феохромоцитом при указанном течении заболевания: бледность кожных покровов, больные худые, беспокойные, с частым повышением температуры до 37–38°С, наблюдается тахикардия, обильное потоотделение – чаще после приема пищи, эмоциональных перенапряжений, длятся такого ряда состояния всего несколько минут. Характерна ортостатическая гипотония. При проведении дифференциального диагноза между феохромоцитомой и вторичными формами АГ почечного генеза, при которых часто наблюдаются высокие уровни АД, в основном стабильного течения, следует учитывать, что наличие выраженного почечного синдрома и даже снижение суммарной функции почек не исключает диагноза феохромоцитомы, так как эти изменения могут быть вторичными и связанными как с непосредственным влиянием КА, так и опосредованно через гипертонию [13]. Дифференциально-диагностическое значение имеет тот фактор, что при хронических заболеваниях почек, особенно двусторонних, выделение КА с мочой снижается, а у больных с феохромоцитомой с нормальной функцией почек экскреция их с мочой значительно повышается. Однако следует учитывать, что уменьшение концентрации КА в суточной моче отмечается при снижении фильтрационной способности почек. Данные инструментальных методов исследования позволяют оценить структурное состояние почек и почечных артерий и уточнить диагноз. Феохромоцитома, протекающая с повышением основного обмена, дифференцируется с тиреотоксикозом. Пароксизмальный характер сердечно-сосудистых симптомов, отсутствие характерных клинических проявлений тиреотоксикоза, нормальное функциональное состояние щитовидной железы дают основание исключить тиреотоксикоз. При дифференциации этих двух состояний обращают также внимание на характер течения АГ. При тиреотоксикозе повышается лишь систолическое АД, в то время как диастолическое сохраняется на нормальном уровне. При феохромоцитоме в большинстве случаев повышено как систолическое, так и диастолическое АД. Вместе с тем в некоторых случаях при феохромоцитоме может наблюдаться повышение функциональной активности щитовидной железы, что может быть связано не только с реакцией на выраженную гиперкатехолемию, но и с развитием тиреотоксикоза как самостоятельного заболевания. Нередко возникает необходимость дифференцировать феохромоцитому и климактерический синдром, который часто сопровождается повышением АД, а существовавшая ранее АГ может изменить свое течение. Наблюдаются лабильность АД, гипертонические кризы, часто возникают приливы, тахикардия, головная боль, озноб, потливость. Правильной постановке диагноза способствуют данные гормональных исследований, проведение функциональных тестов. Определенные трудности возникают и при дифференциации феохромоцитомы с сахарным диабетом. Общность симптомов: гипергликемия, характер гипергликемической кривой при нагрузке сахаром, глюкозурия – вызваны тем, что инсулин и адреналин являются антагонистами в своем влиянии на углеводный обмен. Поэтому недостаток инсулина и избыток адреналина оказывают один и тот же конечный эффект на содержание сахара в крови. Частота гипергликемии при феохромоцитоме может достигать 40–50% случаев. Нарушение углеводного обмена обычно проходит после удаления опухоли, что доказывает его связь с феохромоцитомой. Вместе с тем у некоторых больных явления сахарного диабета после удаления феохромоцитомы не исчезают, что позволяет думать либо о сочетании двух самостоятельных заболеваний, либо о развитии сахарного диабета вследствие феохромоцитомы. При дифференциальном диагнозе феохромоцитомы следует иметь в виду и клинические состояния, обусловленные медиаторами и гормонами, секретируемыми гормонально-активными опухолями системы АПУД, в частности карциноидами. У больных с этими опухолями разной локализации, секретирующими главным образом серотонин, развивается карциноидный синдром. При этом синдроме могут наблюдаться приливы с резким изменением цвета кожи: сначала покраснение и чувство жара, затем побледнение и чувство холода, отмечается резкое повышение АД с последующим его падением. Диагностировать карциноидный синдром можно по наличию приливов, поноса, поражению трикуспидального клапана, по пеллагроподобным изменениям кожи. Карциноиды чаще всего локализуются в различных отделах желудочно-кишечного тракта и в легких. Для подтверждения диагноза карциноидного синдрома исследуют суточную экскрецию метаболита серотонина – 5-гидроксииндолуксусной кислоты. Феохромоцитомы дифференцируют также с мастоцитозом – заболеванием, обусловленным усиленной пролиферацией тучных клеток. Воздействие гистамина и, возможно, допамина, обусловливает пароксизмальные состояния с покраснением лица и конъюнктивы с головной болью, резкой гипотонией с последующей рефлекторной вазоконстрикцией и компенсаторной гипертонией. Диагноз ставят на основании определения концентрации гистамина и его метаболитов в суточной моче, а также по данным биопсии кожи при наличии пигментной крапивницы. Резкие приступообразные повышения АД могут быть при отравлении свинцом, табических кризах, порфирии, однако наличие других клинических проявлений указанных состояний позволяет установить правильный диагноз. Представленный спектр клинических состояний различной этиологии свидетельствует о сложности проведения дифференциального диагноза у больных АГ с подозрением на феохромоцитому. Окончательный диагноз феохромоцитомы ставится лишь при наличии не только характерной клинической картины, но и в первую очередь данных количественного определения КА и их метаболитов в крови и в моче, положительных фармакологических проб, а также результатов методов топической диагностики, свидетельствующих о наличии новообразований в области надпочечников или в областях наиболее частого расположения вненадпочечникового расположения хромаффинной ткани. Лечение Единственным радикальным методом лечения феохромоцитомы является хирургическое удаление опухоли. После удаления феохромоцитомы АД нормализуется у большинства больных. Перед операцией некоторые больные нуждаются в длительной медикаментозной терапии. Гипотензивный эффект обеспечивается применением a-адреноблокаторов (доксазозин, празозин, теразозин), по показаниям в дальнейшем на фоне последних возможно присоединение b-адреноблокаторов (чаще используют пропранолол, метопролол). Применение монотерапии b-адреноблокаторами без достаточной блокады a-адренорецепторов может привести к резкому повышению АД [20, 22]. Применяется также карведилол (a-, b-адреноблокатор), блокаторы кальциевых каналов [20, 22]. Для купирования гипертонического криза при феохромоцитоме используются следующие препараты: натрия нитропруссид, фентоламин (режим дозирования индивидуальный в зависимости от динамики АД и частоты сердечных сокращений) внутривенно. Для устранения нарушений ритма сердца на фоне гипертонического криза применяют b-адреноблокаторы, но только на фоне блокады a-адренорецепторов. Внутривенно вводят пропранолол или эсмолол. Радикально проведенное хирургическое лечение по поводу доброкачественных феохромоцитом в большинстве случаев обеспечивает благоприятный прогноз. В 10–12% случаев наблюдается рецидив заболевания, причем у части больных при рецидиве опухоли АД может быть нормальным. Для выявления отдаленных рецидивов необходимо длительное послеоперационное наблюдение.