Mogut li kholesterin vysokoy plotnosti i triglitseridy byt' otdel'nymi mishenyami dlya gipolipidemicheskoy terapii?

Abstract

В настоящее время все более очевидно, что нормализация уровня общего холестерина (ХС) является важной задачей гиполипидемической терапии, однако такой подход лишь частично может решить проблему снижения индивидуального сердечно-сосудистого риска. Это связано с тем, что у значительной части пациентов (например, у лиц с метаболическим синдромом – МС, ожирением, сахарным диабетом, гиперурикемией) имеется повышение уровня триглицеридов (ТГ) и снижение липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).Являются ли ТГ и ЛПВП самостоятельными мишенями при гиполипидемической терапии? Основной проблемой в настоящее время является отсутствие четких рекомендаций по коррекции уровня ТГ и ЛПВП.

Full Text

Применение статинов снижает риск ишемической болезни сердца (ИБС) приблизительно на 30%, но он все равно остается высоким даже при интенсивной липидcнижающей терапии. В настоящее время все более очевидно, что нормализация уровня общего холестерина (ХС) является важной задачей гиполипидемической терапии, однако такой подход лишь частично может решить проблему снижения индивидуального сердечно-сосудистого риска [14]. Это связано с тем, что у значительной части пациентов (например, у лиц с метаболическим синдромом – МС, ожирением, сахарным диабетом, гиперурикемией) имеется повышение уровня триглицеридов (ТГ) и снижение липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [5, 12, 25, 37]. Указанные изменения тесно связаны с характером питания. Так, показано, что преобладание углеводного компонента в рационе (в том числе за счет овощей и фруктов) сопровождается стойким повышением уровня ТГ и снижением ХС ЛПВП на фоне инсулинорезистентности [11, 15, 32, 36]. Повышенное потребление сладких газированных напитков («Кока-кола», «Спрайт», «Фанта» и др.), содержащих большое количество сахара, консервантов и стабилизаторов, также способствует увеличению уровня ТГ [9, 21, 36]. Низкий уровень ЛПВП и повышение ТГ являются компонентами МС, частота которого достигает 25% среди взрослого населения в экономически развитых странах. При злоупотреблении алкоголем гипертриглицеридемия (ГТ) сочетается с повышением липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) на фоне функционального дефицита липопротеинлипазы. При МС и сахарном диабете ГТ сочетается с повышением уровня ЛПОНП, усилением высвобождения и ускорением метаболизма свободных жирных кислот, развитием стеатоза печени [8]. Известно, что ГТ является самостоятельным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, а также ассоциируется с повышенным уровнем провоспалительных и предтромбозных маркеров [1, 8, 33]. Повышение уровня ТГ связано с увеличением их образования в желудочно-кишечном тракте и печени или вследствие снижения активности липазы и катаболизма жиров. Очень важно обратить внимание на то, что при ожирении, сахарном диабете типа 2, МС и гиперурикемии уменьшение массы тела и достижение нормогликемии приводят к снижению ГТ. В соответствии с рекомендациями Канадской национальной образовательной программы по ХС для разделения пациентов по риску развития сердечно-сосудистых осложнений выделяют четыре уровня ТГ крови (коэффициент пересчета в мг/дл 88,5): • нормальный – <1,7 ммоль/л; • пограничный – 1,7–2,3 ммоль/л (наиболее частые причины возникновения: образ жизни, большое потребление углеводов – более 60% от всей энергии, избыточная масса тела и ожирение, гиподинамия, курение, алкогольные эксцессы, сахарный диабет, гиперурикемия); • высокий – 2,3–5,6 ммоль/л (наиболее частые причины – сочетание 2–3 перечисленных факторов); • очень высокий – более 5,6 ммоль/л (наиболее частые причины – сочетание многих перечисленных факторов). Среди триггерных факторов ГТ, приводимых выше, не рассматриваются вторичные (чаще всего генетические причины). Причинно-следственные связи между ГТ и развитием атеросклероза достаточно сложны, так как повышение уровня ТГ чаще всего имеет место на фоне активации других проатерогенных факторов (снижение уровня ХС ЛПВП, увеличение уровня липопротеинов низкой плотности – ЛПНП и свободных жирных кислот, гипергликемия, гиперинсулинемия, увеличение вязкости и свертываемости крови, повышение концентрации провоспалительных молекул, фибриногена, С-реактивного белка) [16, 27]. Однако в настоящее время считается доказанным, что ГТ является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Метаанализ 11 проспективных популяционных исследований показал, что повышение ТГ на 1 ммоль/л увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний на 32% у мужчин и на 76% у женщин независимо от начального уровня ХС ЛПВП. В исследования PROCAM выявлено увеличение сердечно-сосудистых событий при повышении уровня ТГ от 2,3 до 9,0 ммоль/л после стандартизации пациентов по другим факторам риска. При этом данные эпидемиологических исследований показывают, что для ТГ отсутствует линейная зависимость между повышением их уровня и риска, которая типична для ЛПНП, т.е. при умеренной ГТ риск сердечно-сосудистых осложнений выше, чем при очень высоком уровне ТГ (рис. 1). Частично это может быть объяснено тем, что при очень высоком уровне ТГ увеличение размеров хиломикронов ослабляет их повреждающее действие на эндотелий [16]. Однако высокая и очень высокая ГТ не выглядят клинически «безобидной», так как у этих пациентов резко возрастает риск развития панкреатита и окклюзии сосудов сетчатки [26]. Результаты нескольких крупных эпидемиологических исследований (Physician\'s Health Study – риск инфаркта миокарда повышен в верхнем тертиле ТГ и соотношении общий ХС/ЛПВП; Helsinki Heart Study – риск ИБС повышен при ТГ>201 мг/дл и соотношении общий ХС/ЛПВП>5,0 выявлен положительный эффект гемфиброзила в этой подгруппе; Copenhagen Male Study – имеется градиентное увеличение риска ИБС при повышении уровня ТГ, которое сохраняется даже после стандартизации по ЛПНП) подтверждают самостоятельную роль ГТ в повышении риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Данные исследования EPIC, опубликованные в 2007 г., показали, что при одновременном измерении ТГ и окружности талии (ОТ) лучше определяются объективные показатели частоты событий ИБС по сравнению с оценкой по Фрамингемской шкале. Так, у 2/3 женщин определение риска по Фрамингемской шкале не выявило имеющегося высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, в то время как при сочетании Фрамингемской шкалы с определением ОТ и уровня ТГ риск значительно увеличивается, что заставляет думать о необходимости пересмотра существующих алгоритмов оценки сердечно-сосудистого риска. В исследовании Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) [2] показано, что при сочетании повышения уровня ТГ (>159 мг/дл), ЛПНП (>190 мг/дл) и снижения уровня ЛПВП (<39 мг/дл) риск развития осложнений выше почти в 2 раза, чем при изолированном повышении ЛПНП. Сходные результаты получены в исследовании Helsinki Heart Study (HHS). При повышении уровня ТГ>204 мг/дл и соотношения ЛПНП/ЛПВП>5 риск развития сердечно-сосудистых осложнений многократно повышен [22]. В исследовании Bezafibrate Infarction Prevention Study с участием почти 3100 пациентов выявлен более высокий риск осложнений ИБС и ее худшее течение при повышении уровня ТГ>200 мг/дл [28]. Таким образом, можно считать доказанным тот факт, что при сочетании ГТ с повышением ЛПНП риск развития сердечно-сосудистых осложнений значительно выше, чем при изолированном повышении ЛПНП [18, 31]. В исследовании Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis In Myocardial Infarction (PROVE IT-TIMI 22) при проведении субанализа [4, 24] оказалось, что в группе пациентов с наиболее низким уровнем ТГ существенно ниже и риск сердечно-сосудистых осложнений. Интересные данные были получены D.Erdogan и соавт. [10], которые при обследовании 46 больных с ГТ и 46 добровольцев с нормотриглицеридемией обнаружили, что показатель интима–медиа сонных артерий достоверно выше у лиц с ГТ (0,54 мм), чем в группе контроля (0,49 мм). Резерв коронарного кровотока был также достоверно ниже у лиц с ГТ, чем в контрольной группе (2,8 и 3,1 ед соответственно) Уровень ТГ достоверно и независимо предсказывал величину показателя интима–медиа сонных артерий, но не резерва коронарного кровотока в обеих исследуемых группах. Важно отметить, что мужчины с ГТ имели сходные с контрольными значения показателей интима-медиа и резерва коронарного кровотока, в то время как у женщин оба этих параметра были достоверно выше, чем в контрольной группе. Это, по-видимому, указывает на то, что повышение уровня ТГ натощак может быть дополнительным фактором риска у женщин [3, 23, 35]. Эти сведения вполне согласуются с полученными в последние годы данными о том, что определение уровня ГТ после приема пищи является наиболее значимым предиктором риска развития сердечно-сосудистых осложнений [29, 30]. Анализ данных молодых пациентов с ИБС выявил, что у них имело место снижение ЛПВП в 39,2% случаев, повышение ТГ – в 22,5%, повышение ЛПНП – в 10,8% случаев. Нормальные показатели липидного обмена отмечены у 23,5% пациентов. Авторы исследования сделали вывод о том, что «низкий уровень ЛПВП является более частым нарушением липидного обмена, чем высокий уровень ЛПНП у пациентов с ИБС» [12]. В систематизированном обзоре, основанном на результатах 31 рандомизированного клинического исследования, показано, что низкий уровень ЛПВП (менее 35 мг/дл, или 0,9 ммоль/л) в общей популяции встречается в среднем у 16% лиц (у 18% мужчин и у 3–6% женщин). Эпидемиологические исследования показали, что у лиц с ЛПВП<35 мг/дл риск развития ИБС в 8 раз выше, чем у лиц, имеющих ЛПВП>65 мг/дл (1,68 ммоль/л). Причем у людей пожилого возраста и у женщин связь между низкими значениями ЛПВП и риском ИБС еще больше выражена. Результаты ангиографических и ультразвуковых исследований продемонстрировали большую выраженность и тяжесть коронарного и каротидного атеросклероза, а также более высокий риск рестенозов после ангиопластики при низком уровне ЛПВП. Низкий уровень ЛПВП типичен для пациентов ИБС. Так, доля лиц с низким уровнем ЛПВП среди перенесших инфаркт миокарда выше, чем у лиц без ИБС при стандартизации по возрасту (19% против 4%). В Bezafibrate Infarction Prevention Study 52% с ИБС имели нормальный уровень ЛПНП и низкий уровень ЛПВП (ниже 0,91 ммоль/л) [12]. Низкий уровень ЛПВП (<125 мг/дл) является предиктором риска сердечно-сосудистых осложнений, по данным исследований LIPID и CARE, а уровень ЛПВП>1,94 ммоль/л ассоциируется с большей продолжительностью без эпизодов ИБС. Данные Framingham Heart Study показали, что риск инфаркта миокарда увеличивается на 25% при снижении на каждые 5 мг/дл ЛПВП у мужчин и женщин. В то же время повышение на каждые 1 мг/дл ЛПВП снижает риск коронарных событий на 2% у мужчин и на 3% у женщин. Это может быть связано со способностью ЛПВП оказывать антиоксидантное действие, подавлять адгезию и активацию тромбоцитов, стабилизировать простациклин и усиливать образование оксида азота. Являются ли ТГ и ЛПВП самостоятельными мишенями при гиполипидемической терапии? Основной проблемой в настоящее время является отсутствие четких рекомендаций по коррекции уровня ТГ и ЛПВП. Так, в рекомендациях Канадской рабочей группы по гиперхолестеринемии и дислипидемиям (2006 г.) не указывается уровень ТГ, которого необходимо достигнуть. В рекомендациях Национальной образовательной программы по холестерину США констатируется, что при уровне ТГ>1,7 ммоль/л терапия должна быть направлена на коррекцию ХС ЛПНП в соответствии с риском ИБС у данного пациента [3]. В то же время нельзя игнорировать и вполне обоснованное утверждение о том, что «у пациентов с ЛПНП 1,40 ммоль/л (<125 мг/дл) при наличии ИБС вне зависимости от применения статинов необходимо повышение ЛПВП для дальнейшего снижения риска сердечно-сосудистых осложнений» [31]. Несмотря на убедительные данные о связи низких уровней ЛПВП с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью, стратегия увеличения ЛПВП до настоящего времени четко не определена. Однако ведущие рекомендации четко указывают на необходимость их коррекции. Так, в рекомендациях ATP III первоочередной целью считается снижение ЛПНП, вторичной – снижение ХС неЛПВП и третичной – увеличение ЛПВП. Установки ААС и Национального института сердца, легких и крови также провозглашают воздействие на ЛПВП в качестве третичной цели (после модификации ЛПНП и ТГ) для достижения их уровня более 40 мг/дл (1,0 ммоль/л) у мужчин и более 50 мг/дл (1,3 ммоль/л) у женщин. Американская диабетологическая ассоциация рекомендует коррекцию ЛПВП до уровня >40 мг/дл как вторичную цель наряду с нормализацией уровня ТГ. В нормализации уровня ТГ и ЛПВП важную роль играют немедикаментозные и медикаментозные способы их коррекции [13, 17, 19, 20]. Немедикаментозное лечение Диета Диета должна обеспечивать снижение массы тела, общей калорийности пищи, употребления жиров и легкоусвояемых углеводов с высоким гликемическим индексом. Согласно рекомендациям Канадской национальной образовательной программы по ХС потребление углеводов в суточном рационе должно составлять 55–60%, белков – 15–20%, тогда как потребление жиров, в том числе и насыщенных, не должно превышать 30 и 7% соответственно. При высокой ГТ рекомендуется снизить потребление жиров в общем объеме пищи до 10–15% (около 15–20 г/сут) с ограничением насыщенных, ненасыщенных и комбинированных жиров. Такая модификация диеты способна снизить уровень ТГ почти на 25% и повысить уровни ЛПВП на 5%. Важной составляющей диеты являются омега-3-жирные кислоты (эйкозапентаеновая и докозагексаеновая кислоты), которые являются компонентами «средиземноморской диеты». Увеличение их суточного потребления до 4 г позволяет дополнительно снизить уровень ТГ приблизительно на 20%. Однако необходимо помнить о том, что при несоблюдении других рекомендаций применение только омега-3-жирных кислот неэффективно. Физические нагрузки При умеренной ГТ увеличение аэробной нагрузки может привести к снижению уровня ТГ и повышению уровня ЛПВП. Показано, что через 2 мес они способны повысить уровень ЛПВП приблизительно на 5%. Для оптимального повышения ЛПВП рекомендуется выполнять примерно пять 30-минутных активных аэробных нагрузок в неделю с общей продолжительностью не менее 120 мин. Уменьшение массы тела Снижение массы тела на каждые 3 кг способствует повышению уровня ЛПВП на 1 мг/дл. Причем во время потери массы тела ЛПВП повышаются незначительно, но при стабилизации достигнутого снижения этого показателя увеличиваются на 0,35 мг/дл на каждый 1 кг потерянной массы тела. Употребление алкоголя Умеренное потребление спиртных напитков (30–40 г/сут абсолютного алкоголя) приводит к увеличению уровня ЛПВП на 5–15% и сопровождается снижением риска ИБС независимо от других факторов. Хотя и считается, что положительное влияние алкоголя не зависит от его типа, уместно привести данные о том, что потребление 39 г алкоголя в виде вина ежедневно в течение 6 нед повышало ЛПВП на 7 мг/дл, а потребление 13,5 г/сут алкоголя в виде пива на протяжении 6 нед повышало ЛПВП на 2 мг/дл у здоровых людей. Естественно, что злоупотребление алкоголем недопустимо. Отказ от курения Курение снижает уровень ЛПВП и усиливает оксидативный стресс. Известно, что у курильщиков уровень ЛПВП на 15–20% ниже, чем у некурящих. Показано, что отказ от курения приводит к увеличению ЛПВП приблизительно на 4 мг/дл (от 5 до 10%) без достоверного влияния на уровни ЛПНП, общего ХС и ТГ. Причем ЛПВП возвращаются к нормальному уровню через 30–60 дней после отказа от курения. Так, у женщин, выкуривавших >1 пачки на протяжении 5 лет, после отказа от курения через 60 дней происходит повышение ЛПВП с 51 до 64 мг/дл. В настоящее время очевидно, что положительное влияние на уровень ТГ и ЛПВП немедикаментозных методов коррекции не может быть связано исключительно с каким-либо одним вмешательством, поэтому необходима комплексная модификация образа жизни. Медикаментозная терапия Принципиально важно, чтобы медикаментозная терапия проводилась на фоне комплекса мер по немедикаментозной коррекции нарушений липидного обмена. Существует три стратегии по коррекции ТГ и ЛПВП: • назначение статинов с последующим увеличением их дозы; • назначение фибратов; • назначение комбинированной гиполипидемической терапии. С точки зрения классической фармакологии препараты, влияющие на ЛПВП, могут быть разделены на две группы: • вызывающие повышение ЛПВП или модификацию их компонентов: ХС ЛПВП, апо-А-I, фосфолипидов (статины и никотиновая кислота); • препараты, усиливающие обратный транспорт ХС и потерю ХС макрофагами (фибраты и агонисты рецептора, активируемого пролифератором пероксисом-a – PPAR-a). Сравнительная эффективность разных классов гиполипидемических средств представлена на рис. 2. Необходимо отметить, что есть существенные различия между препаратами внутри каждого класса. Статины Статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы – ГМГ-КоА-редуктазы) используются прежде всего для снижения уровня общего ХС и ЛПНП. Несомненным преимуществом статинов перед другими гиполипидемическими средствами является их доказанное и более выраженное влияние на риск развития сердечно-сосудистых осложнений, особенно у пациентов с сахарным диабетом типа 2, для которых типично наличие ГТ и снижение ЛПВП. «Новые» статины, прежде всего розувастатин (рис. 3, 4), особенно в высоких дозировках, могут существенно снизить уровень ТГ и повысить ЛПВП [6, 7]. Считается, что он обеспечивает сбалансированную коррекцию нарушений липидного обмена при уровне ТГ, не превышающем 5 ммоль/л. Статины увеличивают ЛПВП на 5–10% (в большей степени розувастатин). Установлено, что применение статинов приводит к большему снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных с низким уровнем ЛПВП независимо от уровня ЛПНП [34]. Если проанализировать данные, представленные в таблице, основанные на результатах клинических исследований, то становится очевидным, что розувастатин не только занимает лидирующие позиции по снижению ЛПНП, ТГ и повышению ЛПВП по сравнению с другими статинами, но и часто превосходит их комбинации. Так, по способности снижать ЛПНП он занимает вторую позицию, уступая только комбинации ниацин + ловастатин + холестепол. По способности снижать уровень ТГ розувастатин находится на четвертом месте, превосходя по эффективности сочетание флувастатин + ниацин. По способности повышать ЛПВП розувастатин занимает шестое место, уступая только комбинациям, но не менее чем в 2 раза превосходит по эффективности другие статины. Еще более впечатляющие результаты получены при применении 40 мг розувастатина, который в этой дозе через 12 нед лечения снижает ЛПНП на 54%, ТГ – на 40% и повышает ЛПВП на 15% [34]. Очень важными для клинической практики являются результаты недавно опубликованного исследования D.Capuzzi и соавт. (Rosuvastatin Alone or With Extended-Release Niacin: A New Therapeutic Option for Patients With Combined Hyperlipidemia. Preventive Cardiol 7 (4): 176–81), в котором они показали, что монотерапия розувастатином в суточной дозе 40 мг снижает ЛПНП более существенно, чем комбинация 10 мг розувастатина и 2 г ниацина, однако последняя оказывается более эффективной в отношении повышения ЛПВП. Различий между этими режимами терапии по влиянию на ТГ не было. Для практического врача это означает, что гиполипидемическая терапия, основанная на розувастатине, позволяет проводить дифференцированную коррекцию нарушений липидного обмена. Следовательно, если изначально у пациента имеет место не только повышение ЛПНП, но и ТГ на фоне снижения ЛПВП (на практике встречается наиболее часто), то монотерапия розувастатином позволяет решить весь спектр, стоящих перед врачом клинических задач. При этом необходимо помнить о том, что розувастатин остается единственным статином, вызывающим регресс атеросклеротической бляшки. Очень важно, что розувастатин хорошо переносится, как и другие статины. Фибраты Считается, что производные фиброевой кислоты (гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат и ципрофибрат) при монотерапии в максимальной степени снижают уровень ТГ и повышают уровень ХС ЛПВП (на 30–50% и 10–20% соответственно). Слабостью этого класса препаратов является то, что они, улучшая липидный спектр, не оказывают существенного влияния на риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Так, в исследовании FIELD показано, что применение фенофибрата положительно влияло на уровни ТГ, ЛПНП и ХС ЛПВП у пациентов с сахарным диабетом, однако риск серьезных кардиоваскулярных событий снизился всего на 16%, в то время как нефатальный инфаркт миокарда, коронарная реваскуляризация, развитие альбуминурии и ретинопатии снизились более существенно. Однако выявлено повышение уровня креатинина почти на 15% у пациентов, принимавших фенофибрат. Безусловно, для проблемных пациентов, какими являются больные сахарным диабетом типа 2, это достаточно серьезная клиническая проблема. В двух других крупных исследованиях (Helsinki Heart Study и Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial) терапия гемфиброзилом сопровождалась снижением частоты сердечно-сосудистых событий на 34 и 22% соответственно. Необходимо отметить, что другие фибраты продемонстрировали нейтральный эффект (безафибрат) или негативный (клофибрат) по влиянию на жесткие конечные точки, характеризующие сердечно-сосудистый риск. Комбинирование фибратов (особенно гемфиброзила) со статинами требует осторожности и мониторинга уровня креатинкиназы, поскольку существенно возрастает риск миотоксичности. Никотиновая кислота Никотиновая кислота в суточной дозе не менее 3 г может снизить уровень ЛПНП на 20% и ТГ – на 45% при повышении ЛПВП на 25%. Однако большой доказательной базы по способности никотиновой кислоты снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений в настоящее время нет. Только в исследовании Coronary Drug Project использование специальной длительно высвобождающейся лекарственной формы никотиновой кислоты ниацина сопровождалось снижением на 27% нефатальных повторных инфарктов миокарда за 6 лет и на 11% общей смертности за 15 лет. В настоящее время наиболее часто никотиновую кислоту применяют в комбинации с другими гиполипидемическими средствами. Кроме того, никотиновая кислота часто вызывает развитие побочных эффектов: головокружение, кожные высыпания и зуд. Проблемами при ведении пациентов, особенно с сахарным диабетом типа 2, ожирением, МС, нарушением толерантности к углеводам, являются частое повышение уровня печеночных ферментов, мочевой кислоты, толерантности к глюкозе, а также нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (боли в животе и диарея). Другие липидснижающие средства Возможности применения других групп гиполипидемических средств ограничены как слабой доказательной базой их применения, так и особенностями влияния на липидный спектр крови. Так, например, смолы желчных кислот повышают уровень ТГ. Перспективным считается применение ингибитора поглощения ХС эзетимиба, который достоверно влияет на уровень ТГ, и антагониста рецепторов СВ1 римонабанта, подавляющего чувство голода, что приводит к уменьшению количества употребляемой пищи. По данным исследований RIO-Europe, RIO-Lipids, RIO-North America и RIO-Diabetes, римонабант снижает массу тела и опосредованно уровень ТГ. Комбинация фенофибрата и эзетимиба, по данным недавно проведенных исследований, безопасна и эффективна у пациентов с повышенным уровнем ТГ и ХС ЛПНП. Таким образом, вполне очевидно, что ГТ и снижение ЛПВП являются важными и часто самостоятельными мишенями гиполипидемической терапии.