Vliyanie androgenov na endotelial'nuyu i erektil'nuyu funktsiyu u bol'nykh erektil'noy disfunktsiey i gipogonadizmom

Full Text

Эректильная дисфункция (ЭД) является крайне распространенным заболеванием и оказывает неблагоприятное влияние на качество жизни мужчин. В Массачусетском исследовании, в котором участвовали мужчины в возрасте от 40 до 70 лет, распространенность ЭД составила 52%. Международное общество по исследованию импотенции рекомендует различать психогенную и органическую ЭД, последняя включает васкулогенную (артериогенная, веноокклюзивная, смешанная), нейрогенную, анатомическую и эндокринную ЭД [1]. В последнее время уделяется особое внимание гормональным нарушениям у пациентов с ЭД, которые могут быть связаны как с сопутствующей патологией, так и возрастными изменениями. В некоторых перекрестных [2–3] и долговременных [4] исследованиях установлено, что уровень тестостерона у мужчин с возрастом снижается. По данным A.Vermeulen и соавт. [5], в здоровой популяции мужчин средний уровень общего тестостерона в плазме существенно не меняется до возраста 50–55 лет, а затем ежегодно снижается на 1%. Однако признается, что возрастное снижение тестостерона происходит значительно раньше, чем предполагалось ранее – с 30 лет [6]. По данным Массачусетского исследования, у мужчин ежегодное снижение общего тестостерона, начиная с третьей декады жизни, составляет 1,6%, свободного тестостерона – 2,8%, а содержание глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), увеличивается у каждого мужчины на 1,3% в год [7]. Помимо индивидуальных особенностей и половой конституции, значительный вклад в сроки наступления возрастного гипогонадизма оказывают тяжелые соматические заболевания, которые могут ускорять сроки наступления андропаузы на 5–7 лет. Среди хронических заболеваний, оказывающих влияние на уровень тестостерона в крови, основное значение имеют артериальная гипертония (АГ) – 35,8%, сахарный диабет (СД) – 23–43% [8–10], метаболический синдром (МС) и ожирение. Однако имеются работы, в которых отмечено, что возрастное снижение уровня тестостерона не зависит от наличия хронических заболеваний [11]. По разным данным, распространенность гипогонадизма и ЭД колеблется от 1,7% [12] до 35% [13]. Кроме того, от 6 до 45% стареющих мужчин с ЭД могут иметь пограничные уровни тестостерона или другие гормональные отклонения, например, повышенный уровень эстрадиола, который может приводить к снижению соотношения тестостерон/эстрадиол [14]. Если о влиянии андрогенов на либидо у мужчин известно давно [15], то о влиянии мужских половых гормонов на эректильную функцию до конца не ясно. Роль андрогенов в регуляции эрекции у человека имеет большое значение и остается предметом изучения. Многие отмечают, что андрогены играют незначительную или пассивную роль в физиологии эректильной функции. В противоположность этому есть данные о том, что андрогены чрезвычайно важны для эрекции у людей [16]. Эти противоречия могут быть связаны с тем, что многие данные литературы основаны на клинических исследованиях с разными методиками, дизайном и популяциями пациентов. Кроме того, в этих публикациях часто не учитываются генетические, культурные факторы и образ жизни исследуемых больных. Однако исследования на животных предоставили основу для понимания физиологии эрекции и роли, которую играют андрогены в этом процессе. В одной из этих работ выявлено, что при андрогенной депривации происходят следующие изменения в половом члене: дегенерация и апоптоз гладкомышечных клеток с последующим фиброзом кавернозных тел; снижение экспрессии эндотелиальной и нейрональной NO-синтазы; уменьшение артериального притока и увеличение венозного оттока от кавернозных тел; повышение чувствительности к медиаторам вазоконстрикции; снижение NО-опосредованного расслабления гладкой мускулатуры при сексуальной стимуляции; снижение экспрессии фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5) [17]. Некоторые исследователи показали, что структура белочной оболочки также подвержена влиянию андрогенов [18]. У животных после орхиэктомии в гладкой мускулатуре и в подоболочечном пространстве полового члена обнаружили клетки, похожие на адипоциты [19]. Данные изменения в структуре кавернозной ткани сопровождались сниженным эректильным ответом при стимуляции тазового нерва [20]. Присутствие адипоцитов в подоболочечном пространстве кавернозных тел приводит к венозной утечке после орхиэктомии или при гипогонадизме, что проявляется веноокклюзивной ЭД [19]. Андрогенная недостаточность также связана со структурными изменениями в кавернозных нервах, что приводит к их атрофии. Результаты исследования, проведенного S.Meusburger и J.Keast [21], доказали потенциальную роль андрогенов в поддержании структуры и функции многих тазовых ганглионарных нейронов: тестостерон является решающим фактором для созревания и функционирования терминального аксона, экспрессии нейропептида в семявыносящих протоках. R.Rogers и соавт. также выявили, что при кастрации у крыс изменяется ультраструктура дорсального нерва, ведущая к снижению интракавернозного давления и потере эректильной функции [22]. На фоне лечения тестостероном у таких животных восстанавливались структура миелиновой оболочки, нервные волокна и интракавернозное давление. Не оправдано только применение ингибиторов ФДЭ-5 у мужчин с гипогонадизмом и ЭД для полного восстановления эректильной функции. Это подтверждается большим клиническим опытом применения андрогенов у мужчин с гипогонадизмом, первоначально не ответивших на монотерапию ингибиторами ФДЭ-5, которые на фоне заместительной гормональной терапии (ЗГТ) отметили положительное влияние на половую функцию [23–24]. Существуют также данные о положительной связи между уровнем свободного тестостерона и податливостью сосудистой стенки кавернозных артерий у пациентов с органической ЭД, которые связаны с прямым вазодилатирующим эффектом тестостерона [25]. A.Aversa и соавт. выявили, что применение тестостерона оказывает прямой сосудистый эффект на NO-зависимую вазодилатацию без эффекта на либидо [25]. Негативное влияние низкого уровня тестостерона на эректильную функцию связано с развитием эндотелиальной дисфункции и атеросклерозом кавернозных сосудов, а также с угнетением ночных эрекций, имеющих важное трофическое значение для тканей полового члена [26]. Обращает на себя внимание частая взаимосвязь гипогонадизма и ЭД с сердечно-сосудистыми заболеваниями, СД, МС, дислипидемией, гиперхолестеринемией (ГПХ), гипертриглицеридемией и ожирением. Данные состояния, как известно, неблагоприятно влияют на сосудистый эндотелий, обусловливая его дисфункцию. Таким образом, в основе ЭД у части пациентов лежит не органическое, а функциональное, потенциально обратимое поражение артерий – ЭД, которую в настоящее время рассматривают в качестве функциональной стадии развития атеросклероза. ЭД является независимым предвестником сосудистой патологии [27]. Механизм ЭД является мультифакторным и зависит от природы сосудистого нарушения. Среди известных в настоящее время механизмов развития ЭД выделяют: 1) нарушение экспрессии или структуры фермента эндотелиальной NO-синтазы; 2) нарушение функции фермента эндотелиальной NO-синтазы, 3) повышенное разрушение NO и 4) снижение чувствительности тканей к NO [28]. Vallance и соавт. первыми показали, что эндогенный асимметричный диметиларгинин (АДМА) является антагонистом эндотелийзависимой вазодилатации. Роль АДМА в патогенезе ЭД исследована H.Masuda и соавт., которые выявили повышение его концентрации в кавернозной ткани кроликов на фоне ишемии, что сочеталось с нарушениями эндотелийзависимой релаксации [29]. У больных ЭД выявлено повышение уровня АДМА, более выраженное при наличии сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. У таких пациентов содержание АДМА в плазме находится в определенном соотношении со степенью тяжести ЭД и атеросклероза. Ингибируя подукцию NO, АДМА может нарушать кровоток, усиливать развитие атеросклероза и препятствовать развитию и росту кровеносных сосудов [30]. Сравнительно недавно к потенциальным факторам риска атеросклероза стали относить гипергомоцистеинемию. Взаимосвязь между повышеным уровнем гомоцистеина в крови и увеличением риска развития сердечно-сосудистой патологии достоверно установлена в ходе Фрамингемского исследования (1996 г.). В ходе European Collaborative Study выявлено, что гипергомоцистеинемия представляет собой независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний [31]. Также отмечено, что гомоцистеин можно рассматривать как фактор риска в преклинической стадии ишемической болезни сердца (ИБС), поскольку нашли, что его концентрация прямо связана с толщиной интимо-медиального сегмента сонной артерии [32]. Плазменный уровень гомоцистеина имеет тенденцию к увеличению с возрастом, особенно у лиц с АГ и ПХ [33]. Гомоцистеин приводит к ингибированию эффектов NO, снижает его биодоступность, влияет на чувствительность тканей к нему [34]. D.Lang, M.Kredan и соавт. высказали мнение о связи гомоцистеина с продукцией NO через фермент – эндотелиальную NO-синтазу, что позволяет объяснить механизм ЭД при гипергомоцистеинемии [35]. Другим важным фактором, приводящим к развитию ЭД, является хроническое воспаление, характеризующееся увеличением в сыворотке крови высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ) [36]. Выявлено, что при ожирении, гиперлипидемии, СД, АГ, МС, артериальной недостаточности, а также у курильщиков уровень СРБ в крови выше, чем у здоровых лиц [37]. По данным фармакодопплерографии (ФДГ) повышенный уровень СРБ коррелирует с выраженными сосудистыми нарушениями гемодинамики полового члена [36]. Имеются данные литературы, свидетельствующие о том, что инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия участвуют в развитии ЭД. В свою очередь следует отметить, что одной из причин развития инсулинорезистентности является гипогонадизм. У мужчин с низким уровнем тестостерона часто развивается снижение тканей к инсулину, а в дальнейшем и СД типа 2 [38]. Также андрогенная депривация часто сопровождается повышенным риском развития ИБС, инфаркта миокарда или ухудшением уже имеющегося диабета. Некоторые исследования показали благоприятный эффект тестостерона на чувствительность тканей к инсулину [39]; однако другие не подтвердили этот факт [40]. Приведенные данные свидетельствуют о том, что в основе ЭД у части пациентов лежит функциональное, потенциально обратимое поражение артерий – ЭД. Тем не менее большинство исследователей полагают, что в развитии ЭД могут в разной степени участвовать все перечисленные механизмы. Это подчеркивает роль нарушений эндотелия в качестве универсального патологического процесса, являющегося следствием воздействия на сосуды комплекса неблагоприятных факторов. Учитывая важное клиническое значение ЭД и ее потенциальную обратимость, значительные усилия были направлены на разработку методов лечения этого нарушения. Так как ЭД является системным процессом и связующим звеном всех сосудистых заболеваний, то на такие факторы риска, как ожирение, СД, АГ, дислипидемия, гипергомоцистеинемия, гиперинсулинемия, ГПХ, гипергликемия, курение, можно влиять путем профилактических и лечебных мероприятий. Показано, что коррекция неблагоприятных факторов образа жизни, в том числе отказ от курения [41], нормализация массы тела [42], регулярная физическая активность, устранение нарушений липидного обмена, прием витаминов и L-аргинина, применение препаратов из группы ингибиторов ФДЕ-5 сопровождаются улучшением эндотелиальной функции. Этот эффект имеет место как при снижении массы тела только в результате ограничения калорийности диеты, так и при сочетании диетических рекомендаций с увеличением объема физических упражнений, причем в последнем случае эффективность воздействия на эндотелиальную функцию более высокая [43]. Уменьшение массы тела на 10–15% от исходной дает выраженный терапевтический эффект за счет снижения висцерального жира и регресса системной гиперинсулинемии. Также снижение массы тела сопровождается улучшением уровня тестостерона, уменьшением жировой массы и уровня эстрогенов [44]. Следует отметить, что многие из перечисленных методов лечения также приводят к снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений, что может быть связано с коррекцией функции эндотелия [45]. Хорошо изучена возможность лечения дисфункции эндотелия с помощью витаминов, в том числе С, Е, группы В и фолиевой кислоты. При регулярном приеме этих препаратов, по некоторым данным [46–47], улучшается эндотелиальная функция, что подтверждается нормализацией уровня гомоцистеина в крови [48]. Ингибиторы ФДЭ-5 являются препаратами первой линии терапии при лечении любой ЭД, они утверждены для назначения по требованию и эффективны для облегчения возникновения и поддержания эрекции при сексуальной стимуляции [49]. Применение ингибиторов ФДЭ-5 сопровождается улучшением системной, а также локальной эндотелиальной функции у пациентов с ЭД, сердечной недостаточностью, СД, ИБС и у курящих [50–51]. Крупномасштабные исследования показали высокую эффективность (около 70%) всех трех одобренных для клинического применения ингибиторов ФДЭ-5 при лечении разных форм ЭД [52–54]. Тем не менее сохраняется 20–40% больных, у которых ингибиторы ФДЭ-5 неэффективны. Учитывая высокую распространенность ЭД, абсолютное значение этой цифры весьма велико. Недостаточный эректильный ответ на максимальную дозу ингибиторов ФДЭ-5 может быть вызван андрогенной недостаточностью [55–57]. Это связано с тем, что андрогены могут прямо контролировать экспрессию и активность NO-синтазы в кавернозных телах человека [17]. Назначение препаратов тестостерона больным для лечения ЭД показано только при наличии гипогонадизма. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что экзогенный тестостерон, применяемый у мужчин с ЭД и гипогонадизмом, восстанавливает мышечную массу, снижает выраженность висцерального ожирения, улучшает сексуальную функцию, эмоциональную и умственную энергию [58]. Кроме того, заместительная терапия тестостероном может приводить к увеличению сосудистой реактивности, улучшать эректильную функцию и ответ к ингибиторам ФДЭ-5. Для клинического применения доступны разные формы препаратов тестостерона, включая пероральные, для внутримышечного введения, накожного применения, а также содержащие тестостерон-имплантируемые гранулы. Пероральные препараты тестостерона имеют крайне ограниченное применение. Это связано как со значительной вариабельностью их фармакокинетических показателей, обусловленной выраженным печеночным метаболизмом, так и с высокой частотой развития побочных эффектов, включая изменения липидного профиля, развитие холестатической желтухи и аденом печени [59]. Накожные гели и пластыри часто вызывают раздражение кожи в месте нанесения, аппликации, требуют ежедневного использования, что ограничивает их массовое применение [60]. Продолжается разработка препаратов тестостерона, имплантируемых подкожно в форме гранул и микрокапсул [61]. Характеризуясь значительной длительностью действия (до 6 мес) эти препараты также имеют существенные недостатки, основной из которых – необходимость проведения хирургических вмешательств при их установке и удалении. Широкое применение в современной клинической практике получили препараты тестостерона для внутримышечного введения. В большинстве случаев они достигают максимальной концентрации в плазме крови в течение 72 ч после введения. В течение последующих 10–21 дня уровень тестостерона прогрессивно снижается. Наиболее часто применяют масляные растворы тестостерона энантата и ципионата, которые вводят в дозах от 200 до 400 мг каждые 3–4 нед. Главным недостатком подобных препаратов является наличие значительных колебаний уровня тестостерона крови при их применении: в первые дни после введения уровень тестостерона часто значительно превышает, а в последние уступает физиологическим значениям [62]. Для преодоления этих недостатков, а также достижения более удобного режима назначения был создан тестостерона ундеканоат для внутримышечного введения (препарат Небидо). Данный препарат имеет уникальные фармакокинетические характеристики. При его применении стабильный уровень тестостерона в пределах физиологических значений достигается в течение 3 дней после введения и сохраняется около 12 нед. В связи с этим интервал между внутримышечными инъекциями Небидо (10–14 нед или 4 раза в год) почти в 5 раз превышает таковой для тестостерона энантата или ципионата (2–3 нед или 17–26 инъекций в год) [63]. Одна ампула Небидо содержит 1000 мг тестостерона ундеканоата в 4 мл касторового масла. Препарат вводится очень медленно (примерно в течение 60 с) глубоко в ягодичную область. После введения тестостерона ундеканоат постепенно выделяется в кровь, где расщепляется эстеразами сыворотки с образованием тестостерона. Интервал между 1-й и 2-й инъекцией должен составлять 6 нед, а между последующими – 12 нед. На фоне длительного применения препарата отмечено снижение объема жировой ткани и увеличение мышечной массы. Также тестостерона ундеканоат способствует усилению либидо, увеличению количества утренних эрекций и повышению удовлетворенности от сексуальной жизни в целом. Что касается действия препарата на костную ткань, то отмечено небольшое увеличение ее минеральной плотности. Пациенты в целом хорошо переносят лечение, в небольшом количестве случаев отмечаются боли в месте введения, которые самостоятельно проходят [64]. Интересные данные представили A.Yassin и соавт., проводившие лечение с применением тестостерона ундеканоата (Небидо) у мужчин с гипогонадизмом, страдающих ЭД [65]. По результатам ФДГ и кавернозографии, у всех больных выявлены признаки веноокклюзивной ЭД. Через 3 мес после начала лечения 5 мужчин отметили значительное улучшение эректильной функции. При контрольной фармакокавернозографии признаки венозной утечки отсутствовали. Таким образом, лечение с применением тестостерона ундеканоата привело к структурным изменениям ткани кавернозных тел, что позволило восстановить нарушенный веноокклюзивный механизм [65]. Имеются немногочисленные исследования, результаты которых свидетельствуют о том, что при ЭД и гипогонадизме терапии только тестостероном недостаточно для восстановления общего сексуального удовлетворения, а средняя эффективность данного лечения составляет 35–40% и эффект наступает не ранее чем через 12–24 нед. Данный факт можно объяснить тем, что при низком уровне тестостерона в кавернозных телах происходят дегенеративные изменения (апоптоз, фиброз), приводящие к веноокклюзивной ЭД, которая спосбоствует снижению эффективности консервативной терапии и требует комплексного подхода при выборе тактики лечения. Каждый неудачный половой акт в свою очередь еще больше увеличивает имеющиеся депрессивные нарушения и снижает доверие пациента к проводимой терапии. На практике использование ингибиторов ФДЭ-5 в качестве монотерапии у данной категории больных также себя не оправдало [24, 56], поэтому больных гипогонадизмом и ЭД необходимо лечить комбинированно, применяя как андрогены, так и ингибиторы ФДЭ-5. По данным литературы, эффективность комбинированной терапии (ингибиторы ФДЭ-5 и тестостерон) составляет 34–100% [66–67]. Таким образом, комбинированная терапия оказывает синергичный эффект на эндотелиальную и эректильную функцию у больных ЭД и гипогонадизмом [68–69]. Данную терапию можно рекомендовать как стартовое лечение мужчинам с ЭД и гипогонадизмом, особенно при наличии СД типа 2, АГ, ожирения, МС и хронической почечной недостаточности [57, 70]. Высокая эффективность комбинированной терапии обясняется тем, что для действия ингибиторов ФДЭ-5 требуется достаточный уровень половых гормонов, так как тестостерон играет ведущую роль в синтезе NO, усиливает регуляцию фосфодиэстераз и экспрессию андрогенных рецепторов [71–72]. Некоторые исследователи показали, что при высокой эффективности ингибиторов ФДЭ-5 концентрация тестостерона находится в пределах нормальных значений (11–35 нмоль/л), однако при уровне тестостерона менее 8,1 нмоль/л эректильный ответ снижался на 50%, а при уровне менее 7,4 нмоль/л отсутствовал [73]. Итак, эректильная функция зависит от комплекса взаимодействий между психическими, нервными, сосудистыми и эндокринными факторами, а также от баланса эндогенных вазоконстрикторов и вазорелаксантов, влияющих на гладкомышечные клетки артерий кавернозных тел. Известно, что андрогены являются естественными стимуляторами и поддерживают сексуальную функцию у мужчин. Достаточный уровень тестостерона необходим для возникновения сексуального влечения, эякуляции, сексуального контакта и наличия эрекций во время сна, которые имеют трофическое значение для полового члена. Недостаточное улучшение эректильной функции у мужчин с гипогонадизмом даже при восстановлении физиологического уровня тестостерона в крови может быть связано с сопутствующей сосудистой патологией. Так как патогенез ЭД у больных с возрастным гипогонадизмом многокомпонентный, то к моменту возникновения гипогонадизма почти все они имеют артериогенную ЭД и другие сердечно-сосудистые заболевания (ИБС, дислипидемию, ГПХ, СД, АГ, ожирение, МС). Можно считать что у больных ЭД и гипогонадизмом комбинированная терапия с применением андрогенов и ингибиторов ФДЭ-5 более обоснована. Внедрение в клиническую практику высокоэффективного и физиологичного препарата тестостерона (тестостерона ундеканоата) облегчает проведение подобной терапии. Индекс лекарственных препаратов Тестостерон: НЕБИДО (Байер Шеринг Фарма) Тестостерон: НЕБИДО (Байер Шеринг Фарма)

About the authors

S. I Gamidov

E. M Sotnikova

T. V Mekhtiev

D. V Shcherbakov

References

Supplementary files