Otsenka deystviya dopolnitel'nogo naznacheniya betagistina digidrokhlorida k terapii enalaprilom pri simptomakh golovokruzheniya u patsientov s khronicheskoy serdechnoy nedostatochnost'yu II–III funktsional'nogo klassa (po klassifikatsii NYHA)

Full Text

Повышение эффективности терапии пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) является актуальной проблемой кардиологии. В России количество пациентов с ХСН превышает 8 млн человек, а причиной госпитализации практически каждого второго кардиологического пациента является декомпенсация ХСН [1]. Наиболее частыми причинами ХСН являются ишемическая болезнь сердца (ИБС) и артериальная гипертония (АГ) [1, 2]. Препаратами первой линии при лечении ХСН являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермнета (ИАПФ). Способность этих препаратов снижать риск смерти при любой тяжести и этиологии ХСН доказана результатами метаанализов крупных рандомизированных клинических исследований [1–3]. Одним из побочных эффектов, затрудняющим лечение ИАПФ, а иногда требующим их отмены, является симптомная гипотония, риск которой возрастает у наиболее тяжелых больных ХСН. Однако гипотония не является противопоказанием для назначения ИАПФ при ХСН [4, 5]. К препаратам класса ИАПФ, рекомендованным к применению у больных ХСН, относятся каптоприл, эналаприл, рамиприл, лизиноприл, фозиноприл, периндоприл, квинаприл и спираприл [1, 2]. Целевая доза одного из рекомендованных при ХСН ИАПФ эналаприла составляет 20 мг/сут. Однако целевые дозы ИАПФ достигаются не более чем у 1/5 больных. В Европе лишь 51% пациентов получают ИАПФ и только 22% в целевой дозе [4]. Гипотония является одной из основных причин отказа от назначения пациентам с ХСН ИАПФ или назначения этих препаратов в дозе, ниже целевой [5]. Головокружение – один из характерных симптомов гипотонии. Препарат бетагистина дигидрохлорид путем прямого агонистического воздействия на H1-рецепторы сосудов внутреннего уха, а также антагонистического – на Н3-рецепторы улучшает микроциркуляцию и проницаемость капилляров, нормализует давление эндолимфы в лабиринте и улитке. Вместе с тем бетагистина дигидрохлорид увеличивает кровоток в базилярной артерии. Благодаря этим эффектам бетагистина удается уменьшить симптомы головокружения у пациентов, в том числе и с сердечно-сосудистыми заболеваниями [6, 7]. Цель исследования – изучить влияние дополнительного назначения бетагистина дигидрохлорида к терапии ИАПФ при симптомах головокружения у больных ХСН II–III функционального класса (ФК) по NYHA. Материалы и методы Исследование было многоцентровым, проспективным, рандомизированным, сравнительным, открытым, проводилось в параллельных группах. Протокол одобрен этическим комитетом ГНИЦ ПМ Росмедтехнологий. Каждый больной давал письменное информированное согласие на участие в исследовании. Пациенты В исследование был включен 61 пациент: 36 мужчин и 25 женщин с ХСН II–III ФК (по NYHA) и фракцией выброса (ФВ) ≤45% (по Simpson), определенной при эхокардиографии во время 1-го визита или не ранее чем за 3 мес до него. Средний возраст пациентов составил 68,7 года. Продолжительность диагностированной ХСН в среднем составила 5,2 года. ФВ, определенная по методу Simpson, в начале исследования в среднем равнялась 40,3%. Причины ХСН у пациентов, принявших участие в исследовании, указаны в табл. 1. Протокол исследования Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом ГНИЦ ПМ. Исследование было рандомизированным, открытым, проводилось в параллельных группах. Продолжительность лечения для каждого пациента составила 2 мес. До выполнения всех процедур каждый больной подписал информированное согласие на участие в исследовании. Во время 1-го визита проводились сбор анамнеза, оценка наличия и ФК сердечной недостаточности, регистрировалась электрокардиограмма (ЭКГ) в покое, выполнялась эхокардиография (при отсутствии данных не более 3-месячной давности) с определением ФВ по Simpson. Все пациенты заполняли вводную анкету, определяющую наличие синдрома головокружения по опроснику ГНИЦ ПМ «Оценка головокружений и сопровождающих их симптомов» [7, 8]. Случайным методом (рандомизация) пациенты распределялись в группы активного лечения и контрольную. Все рандомизированные больные заполняли анкеты по оценке качества жизни во время визита включения и в завершении исследования. Пациентам обеих групп назначали эналаприл (вместо ранее принимаемых ИАПФ), доза которого титровалась (добавление по 5 мг эналаприла) в течение 1-го месяца (визиты 2–4) еженедельно, от 5 мг до 20 мг/сут (целевая доза препарата). Кратность приема препарата – 2 раза в день. В случаях, когда пациент ранее получал эналаприл в дозе, меньше целевой, но больше 5 мг/сут, лечение начиналось с этой дозы, а далее препарат титровался в соответствии с протоколом (добавление по 5 мг эналаприла) до целевой дозы. При исходном систолическом артериальном давлении (АД) ≤90 мм рт. ст. допускается начальная доза эналаприла 2,5 мг/сут с последующим шагом титрации 2,5 мг в неделю. Во время 5-го визита оценивалась переносимость целевой дозы эналаприла 20 мг/сут. При невозможности использовать целевую дозу эналаприла пациенту назначали максимально переносимую дозу препарата до конца исследования. Пациентам с АД ≥140/90 мм рт. ст. на фоне проводимой терапии при дозе эналаприла 20 мг/сут рекомендовалось повысить дозу эналаприла до 40 мг/сут и провести дополнительный визит 5а для оценки безопасности лечения препаратом в максимальной терапевтической дозе. Одновременно с эналаприлом пациенты группы активного лечения получали терапию Бетасерком в дозе 48 мг/сут, на фоне которой проводилась титрация ИАПФ эналаприла. Во время 2–5-го визита проводили опрос, осмотр, регистрацию побочных эффектов лечения, нежелательных явлений, оценку параметров гемодинамики (АД, частота сердечных сокращений – ЧСС). АД и ЧСС измеряли в положении сидя после 10-минутного отдыха, троекратно с интервалом в 2 мин. В качестве результирующего бралось среднее значение трех измерений АД и ЧСС. В течение 2-го месяца лечения все пациенты принимали эналаприл в подобранной дозе. Пациенты группы активного вмешательства продолжили принимать Бетасерк в дозе 48 мг/сут. Сопутствующая терапия, в том числе препаратами базисной терапии ХСН (b-адреноблокаторами, диуретиками и т.д.), оставалась без изменений на протяжении 2-месячного участия пациента в исследовании. Во время всех визитов пациентам проводили троекратное измерение АД и ЧСС в положении сидя и вычисляли средние значения; со 2-го визита регистрировали побочные эффекты проводимой терапии, определяли приверженность лечению. По окончанию 2-месячного лечения (или при досрочном выбывании из исследования) пациенты приходили на последний осмотр – визит 6. Во время завершающего визита все пациенты, принимавшие участие в исследовании, повторно заполняли анкеты по оценке качества жизни и выраженности симптомов головокружения. Проводились опрос, общий осмотр, регистрация побочных эффектов лечения, нежелательных явлений, оценка параметров гемодинамики (АД, ЧСС), учет препаратов. Всем больным регистрировали ЭКГ в покое. Для оценки качества жизни больных применялось анкетирование по следующим опросникам: опроснику Марбургского университета (русская версия «General Well-Beign Question-naire» – GWBQ), опроснику оценки качества жизни у больных ХСН со шкалами физического самочувствия, работоспособности, психологического и социального самочувствия. Наличие и выраженность симптомов головокружения у пациентов, участвовавших в исследовании, оценивали по опроснику ГНИЦ ПМ «Оценка головокружений и сопровождающих их симптомов» [8, 9]. Обработка результатов При обработке результатов исследования использовали пакеты статистических программ «Statistica 6.0.» и «SAS 6.04». Для оценки результатов использовали методы описательной статистики (вычисление средних, среднеквадратичных отклонений) и определяли критерии значимости (парный t-критерий Стьюдента, c2 и др.). Проводили дисперсионный анализ с дискретными и непрерывными ковариантами, включением рандомизации и индивидуальных переменных для проверки тестируемых величин. Результаты исследования В исследовании участвовал 61 пациент с ХСН. В результате рандомизации 31 пациент был распределен в контрольную группу и 30 – в группу активного лечения (с назначением бетагистина дигидрохлорида). Полностью завершили исследование в соответствии с протоколом 54 пациента – по 27 в каждой группе. Из исследования выбыли 7 пациентов: 3 больных в связи с отзывом информированного согласия, 2 – из-за нарушения протокола исследования и 2 в связи с развившимися побочными явлениями. У 52 пациентов, завершивших исследование, удалось достичь целевой дозы эналаприла – 20 мг/сут. Достижение целевой дозы эналаприла в обеих группах приводило к статистически значимому уменьшению клинических признаков ХСН и симптомов головокружения (в баллах, по данным анкетирования; см. рисунок). Статистически значимых отличий между исследуемыми группами не было. При определении ФК ХСН в обеих исследуемых группах была выявлена положительная динамика (табл. 2), однако статистически значимого отличия между исследуемыми группами не обнаружено. В обеих группах по результатам анкетирования зарегистрировано увеличение баллов по шкалам качества жизни. Баллы по шкалам, определяющим настроение, физическое самочувствие, опросников качества жизни у пациентов, принимающих бетагистина дигидрохлорид, были выше, чем в контрольной группе (р=0,08). Кроме того, выявлена тенденция к более успешной возможности достижения целевого уровня дозы эналаприла при дополнительном назначении бетагистина дигидрохлорида: всем больным группы активного лечения удалось назначить терапию в целевой дозе эналаприла 20 мг/сут, в то время как у 2 больных из группы контроля не удалось достичь такой дозы ИАПФ в связи с развитием побочных эффектов проводимой терапии. За время исследования зарегистрировано 12 нежелательных явлений: 2 серьезных нежелательных явления – острый инфаркт миокарда и пароксизм мерцательной аритмии – были обусловлены течением основного заболевания (ИБС) и не были связаны с приемом исследуемых препаратов. Оба случая серьезных побочных эффектов зарегистрированы у пациентов из группы контроля. Всего у больных группы контроля зафиксировано 7 нежелательных явлений, а в группе активного лечения – 5. Симптомы гипотонии регистрировались несколько чаще в группе контроля: у 3 пациентов против 1 случая в группе активного лечения. Статистически значимого различия в частоте зарегистрированных побочных эффектов между исследуемыми группами не выявлено. Обсуждение результатов Повышение качества жизни является одной из главных задач при лечении пациентов с ХСН [1, 2]. Помимо основных симптомов ХСН (отеков, одышки, ухудшения переносимости физической нагрузки), наличие симптомов головокружения также может существенно снижать качество жизни больных ХСН [4, 8]. Причины головокружения у таких пациентов могут быть разными. Головокружение часто возникает на фоне снижения АД, что возможно при терапии ИАПФ, особенно в начале лечения, и у пациентов с ХСН с исходно низкими цифрами АД. Гипотония и сопровождающие ее клинические симптомы, в том числе и головокружение, при назначении и титрации дозы ИАПФ являются одними из основных «камней преткновения» для практических врачей, мешающих достичь целевой дозы ИАПФ [4, 5]. Однако ИАПФ не только не теряют своей эффективности у больных ХСН и гипотонией, но и способны улучшать прогноз у таких больных [5]. Поэтому достижение целевой дозы ИАПФ у данной категории пациентов весьма важно. В таких случаях, помимо базисной терапии, крайне необходимой для лечения ХСН, благоприятное влияние могут оказать препараты, действующие на уровне вестибулярных рецепторов или центральных вестибулярных структур. В связи с тем что передача нервного импульса в центральном отделе вестибулярного анализатора происходит через гистаминергические структуры, препарат Бетасерк приводит к уменьшению симптомов головокружения, что и было продемонстрировано в данном исследовании. Однако результаты исследования показали, что уменьшение симптомов умеренно выраженного головокружения наблюдалось в обеих исследуемых группах, причем разница между исходной суммой баллов по шкале головокружения и суммой баллов во время завершающего визита достигла статистической значимости (р<0,0001). Статистически значимого различия между группами не было (р=0,52). Причиной этого, вероятно, является сложная природа головокружения у больных ХСН неблагоприятного влияния, оказываемого патологией сердечно-сосудистой системы, на вестибулярные рефлексы [10]. Улучшение клинической симптоматики ХСН на фоне достижения целевой дозы ИАПФ приводит и к уменьшению симптомов головокружения. Добавление бетагистина дигидрохлорида к базисной терапии ХСН позволяло существенно уменьшить жалобы со стороны органов слуха (р<0,05) по сравнению с контрольной группой, с чем, вероятно, был связан и больший прирост баллов по шкале физического самочувствия, переносимости поездок в транспорте и оценки настроения в группе активного лечения (р=0,08). Это согласуется с данными литературы: во многих случаях при наличии симптомов головокружения возможна лишь их симптоматическая коррекция. Препаратом выбора в таких ситуациях является бетагистина дигидрохлорид, эффективность которого у пациентов с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями подтверждена рядом рандомизированных исследований [7, 9, 11]. Заключение При назначении и титрации дозы эналаприла пациентам с ХСН добавление Бетасерка позволяет существенно уменьшить симптомы головокружения, в том числе как одной из составляющих синдрома гипотонии; повысить качество жизни больных с ХСН; в большинстве случаев помогает достичь целевой дозы ИАПФ, что способствует успешному решению основных задач терапии пациентов ХСН. Вероятно, при большем числе пациентов-участников данного исследования различия между результатами исследуемых групп достигли бы ожидаемой статистической значимости. На основании полученных результатов можно рекомендовать назначение препарата Бетасерк больным ХСН с выраженными симптомами головокружения, остающимися на фоне достижения целевых доз препаратов базисной терапии – ИАПФ.

About the authors

S. Yu Martsevich

Yu. V Lukina

A. D Deev

References

Supplementary files