Porazhenie serdtsa pri antifosfolipidnom sindrome: sostoyanie problemy na rubezhe XXI veka

Full Text

Антифосфолипидный синдром (АФС) – симптомокомплекс, включающий рецидивирующие тромбозы (артериальный и/или венозный), акушерскую патологию (чаще синдром потери плода), и связан с синтезом антител к фосфолипидам (АФЛ), антител к кардиолипину (АКЛ), и/или волчаночного антикоагулянта (ВА), и/или антител к b2-гликопротеину I (анти-b2-ГП I) [1–3]. АФС является моделью аутоиммунного тромбоза и относится к приобретенным тромбофилиям. Диагностические критерии АФС представлены в табл. 1 [2]. Определенный АФС диагностируется при наличии одного клинического и одного серологического критерия. АФС исключается, если менее 12 нед или более 5 лет выявляются АФЛ без клинических проявлений или клинические проявления без АФЛ. Наличие врожденных или приобретенных факторов риска тромбозов не исключает АФС. Больные с АФС должны быть стратифицированы с наличием и отсутствием факторов риска тромбозов. В зависимости от позитивности по АФЛ рекомендовано разделять больных с АФС по следующим категориям: группа I – пациенты с наличием в крови более одного лабораторного маркера АФС (в любой комбинации); группа IIа – позитивные только по ВА и группа IIб – больные с наличием в крови только АКЛ или только анти-b2-ГП I. Клиническая картина АФС связана с окклюзивным процессом сосудов разной локализации и калибра и требует проведения дифференциального диагноза между другими тромбофилиями. Проявления АФС разнообразны и зависят от системы органов, вовлекаемых в процесс, отражая междисциплинарный характер этой проблемы. В последние годы особый интерес исследователей привлекают кардиоваскулярные аспекты АФС в связи с тем, что симптомокомплекс является моделью аутоиммунного тромбоза. Поражение сердечно-сосудистой системы условно может быть разделено на патологию клапанного аппарата сердца, поражение коронарных артерий и миокарда [1, 3]. Патология клапанов сердца: • псевдоинфекционный эндокардит с вегетациями; • недостаточность и/или стеноз митрального, аортального и/или трехстворчатого клапана; • утолщение, фиброз и кальциноз створок клапанов. Поражение коронарных артерий: • острый инфаркт миокарда; • нестабильная стенокардия; • рестеноз после аортокоронарного шунтирования; • рестеноз после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики; • поражение миокарда (кардиомиопатия). Другая патология сердца: • внутрисердечные тромбы; • цереброваскулярные нарушения из-за кардиогенной эмболии; • артериальная гипертония; • легочная гипертензия; • синдром дуги аорты (?); • атеросклероз и дислипопротеидемия (?). Патология клапанов сердца В конце XVIII столетия было отмечено, что патология сердца может выявляться при ревматических заболеваниях. Ревматическая лихорадка была первым заболеванием, при котором отмечено вовлечение сердца. Об этом было доложено в 1788 г. в Лондоне в госпитале Святого Варфоломея [4]. Затем описано поражение сердца при ревматоидном артрите (1874 г.) и при системной красной волчанки (СКВ) (1895 г.). E.Libman и B.Sacks впервые при СКВ описали 4 больных с нефритом, артритом и типичными эритематозными высыпаниями на коже лица, поражением эндокарда, которое авторы назвали «атипичный с бородавчатый эндокардит» [5]. На аутопсии этих больных обнаружены изменения сердечных клапанов с отслойкой клеток эндотелия, их пролиферацией и отеком ткани с образованием вегетаций на клапанах, но не выявлялись в поврежденных тканях гранулемы Ашофа и не высеивались микроорганизы. Впоследствии в литературе приняли название «болезнь Либмана и Сакса», или волчаночный эндокардит. До введения антибиотиков наличие ревматического кардита в большинстве случаев ассоциировалось с ревматической лихорадкой (РЛ) или хронической ревматической болезнью сердца (ХРБС). В настоящее время кардиты, связанные с РЛ или ХРБС, встречаются реже. Их выявление чаще требует включения в круг дифференциального диагноза других заболеваний соединительной ткани, в первую очередь СКВ и АФС. Эндокардит Либмана–Сакса ассоциировался обычно с активностью СКВ [3–5]. По данным литературы, вегетации на клапанах сердца обнаружены у 35–65% больных СКВ и часто не сопровождались клиническими (аускультативными) проявлениями со стороны сердца [6, 7]. При эхокардиографическом (ЭхоКГ) исследовании больных СКВ выявляют утолщение клапанов и местное нарушение гемодинамики. Считают, что лечение глюкокортикоидами (ГК) и повышение вследствие этого продолжительности жизни у больных приводят к фиброзу и утолщению клапанов и фактически отражают процесс излечения классических проявлений эндокардита. В последующем выявлено, что 78% больных СКВ с АКЛ имели изменения сердца и более 50% случаев этой патологии приходилось на поражение клапанов сердца [8, 9]. G.Nesher и соавт. [9] в метаанализе 13 исследований продемонстрировали увеличение частоты клапанов сердца у АФЛ-позитивных больных. Патология клапанов сердца определялась у 48% больных СКВ с АФЛ, у 36% больных первичным АФС (ПАФС) и у 21% больных СКВ без АФЛ. M.Hojnik и соавт. провели анализ 4 крупных исследований с использованием чреспищеводной ЭхоКГ у больных c АФС (168 больных c ПАФС) и отметили наличие патологии клапанов сердца в 32–38% случаев по сравнению с 0–5% в контрольной группе (табл. 2) [10]. Чаще отмечали поражение митрального клапана, которое проявлялось от минимального утолщения до выраженной деформации, требовавшей протезирования клапана. Связь между наличием в крови АФЛ и поражением клапанов сердца отметили M.Khamashta и соавт. [11]. Среди 132 больных СКВ у 16% АФЛ-позитивных пациентов выявлялись вегетации и у 38% – митральная регургитация, тогда как у негативных по АФЛ больных СКВ процент этих изменений был ниже – 1,2 и 12% соответственно. Данные о связи между поражением клапанов сердца и АФЛ при СКВ были противоречивы: в одних работах отмечалась эта ассоциация [8, 9, 12], в других отводилась роль аутоиммунным нарушениям, характерным для СКВ. Так, C.Roldan и соавт. отметили одинаковую частоту поражения клапанов сердца у больных СКВ с/без АФЛ (77 и 72% соответственно) [13]. В связи с тем что АФС является моделью аутоиммунного тромбоза, а СКВ – аутоиммунного заболевания, оценка патологии клапанов сердца у больных с АФС с СКВ и ПАФС стала актуальной. В исследовании J.Vianna и соавт., включавшем 46 больных с вторичным АФС на фоне СКВ и 51 больного с ПАФС, частота поражения клапанов у больных СКВ с АФС составила 69%, а при ПАФС была ниже – 35% [14]. Но характер поражения клапанов, по данным этих авторов, при обоих вариантах АФС был сходным. В проспективном исследовании M.Turiell и соавт. с использованием чреспищеводной ЭхоКГ выявили изменения клапанов сердца у 33 (82%) из 40 больных с ПАФС [15]. Авторы отметили корреляцию между степенью утолщения митрального клапана и уровнем IgG-АКЛ. Кроме того, выявлено, что все 6 больных с уровнем IgG-АКЛ >40 GPL имели проявления кардита (у 3 – митральный стеноз и у 3 – неинфекционные наложения на клапанах или вегетации). Высокая частота клапанной патологии при ПАФС (76% случаев) отмечена и N.Espinola-Zavaleta [16]. В исследовании было оценено состояние клапанов сердца у 13 больных через 1 год. У 6 (46%) из них не отмечено прогрессирования поражения клапанов сердца, но у оставшихся 7 (54%) выявлены новые изменения, при этом у 1 из них – еще и зона акинеза в верхушке левого желудочка. Существуют данные других авторов, указывающие на редкость изменения клапанов сердца при ПАФС. Так, F.Gabriel и соавт. выявили поражение клапанов сердца у 38% (15/39) больных СКВ и ни у кого из 20 больных c ПАФС [17]. В связи с этим W-H. Leung и соавт. считают, что ведущая роль в патологии клапанов сердца принадлежит скорее самому волчаночному процессу, а наличие АФЛ только усиливает тромботический процесс у этих больных [18]. В то же время в работе P.Nihoyannopoulos и соавт. 67% больных с поражением клапанов сердца и АФЛ не имели СКВ; таким образом, предпочтение опосредованного влияния АФЛ, возможно, связанного с первичным повреждением эндотелия, нашло свое подтверждение [12]. В нашем раннем исследовании в целом частота пороков сердца при ПАФС была наибольшей – у 24 (43%) из 56 пациентов по сравнению с группой больных СКВ c АФС (р=0,01) и особенно по сравнению с группой больных СКВ без АФС (р=0,0002) (табл. 3) [19]. При СКВ c АФС встречаемость пороков сердца составила 27 и 4% – при СКВ без АФС (р=0,007). Стеноз клапанов сердца при АФС выявляется реже. В нашем исследовании признаки стеноза митрального отверстия отмечены у 1 больной СКВ с АФС и у 2 с ПАФС. Сужение отверстия обусловливалось тромбоэндокардиальными наложениями и деформацией створок. Результаты многих исследований показали, что при АФС чаще в патологию вовлекается митральный клапан, реже – аортальный. Описаны случаи изолированного порока трикуспидального клапана при первичном АФС [20]. Поражение аортального клапана в нашем исследовании ассоциировалось с ПАФС и тромбоцитопенией. Утолщение аортального клапана с их регургитацией выявлено у 20% (11 из 56) больных c ПАФС, у 10% (7 из 88) c СКВ с АФС и у 4% (2 из 51) – c СКВ без АФС. По данным литературы, аортальные пороки имели место в 6% случаев при ПАФС и в 10% – при СКВ [21, 22]. В группе больных, наблюдаемых нами, признаки трикуспидального порока определялись при СКВ с АФС в 2 случаях: у 1-й больной он был в комбинации с митральным и у 1-й – изолированным. Среди больных с ПАФС изолированный трикуспидальный порок (утолщение створок с регургитацией +2, +3) выявлен у 3 пациентов. В 2 случаях в течение 4 и 5 лет у больных СКВ с АФС отмечалось формирование порока, на фоне исходно выявленных утолщения и гемодинамически незначимой регургитации клапана. Несмотря на довольно высокую частоту поражения клапанов сердца у больных с АФЛ, этот признак не является диагностическим критерием АФС. Встречаемость АФЛ в крови у больных с гемодинамически значимыми поражениями клапанов, по данным разных авторов, колебалась от 21 до 30% [23]. В 9% случаев у больных с АФЛ патология клапанов сердца может быть в дебюте заболевания, предшествуя тромбозам и акушерской патологии [2]. Эта категория пациентов нуждается в динамическом наблюдении и профилактической антитромботической терапии. Это обусловило введение термина АФЛ-ассоциированного поражения клапанов сердца [2], которое характеризуется: • наличием в крови АФЛ (согласно лабораторным критериям АФС) в сочетании: – с изменениями ЭхоКГ, свидетельствующими о повреждении клапанов и/или – c регургитацией клапанов (+2 и более) и/или стенозом митрального и/или аортального клапана и/или комбинированным; • исследование клапанов может быть выполнено с и без чреспищеводной ЭхоКГ; • определение повреждения клапанов: – утолщение клапанов >3 мм, – локальное утолщение створки клапана в проксимальной или средней части, – неровные узелки на предсердной поверхности митрального клапана и/или на желудочковой поверхности аортального клапана; • патология клапанов должна быть подтверждена допплер-ЭхоКГ; • интерпретация должна быть выполнена двумя специалистами по ЭхоКГ; • функциональное и объективное состояние должно быть оценено по международным диагностическим критериям болезни сердца; • во всех названных случаях наличие или указания в анамнезе острой ревматической лихорадки или инфекционного эндокардита требует их исключения; • пациенты с достоверным АФС исключаются из данной группы; • констатация СКВ (по критериям АКР) обязательна. Сведения об исходах патологии клапанов сердца при АФС, за исключением преобладания тромбоэмболических осложнений, единичны [16, 22, 23]. При АФС редко развивается выраженная сердечная недостаточность, требующая оперативного вмешательства [18]. Исходы протезирования клапанов при АФС сводятся в основном к описанию случаев. Y.Bercun и соавт. провели анализ 10 больных, которым было проведено протезирование клапанов сердца (у 7 – митральные клапаны, у 2 – аортальные и у 1 – митральный и аортальный) за 13 лет [25]. Интерес представляет гистоморфологическое исследование этих клапанов. Все ткани клапанов были неравномерно утолщены с разной степенью разрушения коллагенового слоя, с признаками хронического воспаления. Неоваскуляризация выявлялась в 9 из 12 клапанов, кальцификация в разной степени – в 5. Вегетации, от видимых под микроскопом до округлых и бородавчатых, выявлялись во всех случаях. При гистологическом исследовании они состояли из фибриновых тромбов с минимальным воспалительным инфильтратом. Результаты ретроспективного анализа указывают на высокую смертность больных АФС после протезирования клапанов: у 2 больных смерть наступила в ранний послеоперационный период (1-й и 22-й дни), еще у 2 – через 13 и 96 мес после операции. Двум больным проведено повторное протезирование клапанов через 52 и 90 мес. И хотя никто из пациентов не имел геморрагических осложнений, тромбоэмболии отмечены у 2 пациентов и преходящее нарушение мозгового кровообращения у 1 больного. Авторы считают, что при выборе протезов клапанов в этой категории больных следует предпочитать механические. Кроме того, тактика предоперативной и послеоперативной терапии требует дальнейшей отработки. В то же время имеются случаи успешного исхода протезирования клапанов сердца у больных c АФС. Так, G.Myers и соавт. описали 43-летнюю женщину с АФЛ, которой провели протезирование сразу двух клапанов (аортального и митрального) [22]. L.Brownstein и соавт. приводят описание успешного протезирования митрального клапана у 46-летней женщины с СКВ с положительным волчаночным антикоагулянтом, у которой была выраженная митральная недостаточность и в анамнезе инфаркт миокарда передней стенки левого желудочка [23]. В нашем наблюдении протезирование митрального клапана в связи с прогрессированием порока проведено у 2 больных c ПАФС. При гистологическом исследовании клапана в обоих случаях выявлялся кальциноз клапана. Обе пациентки через 6 и 9 мес после операции перенесли ишемическое нарушение мозгового кровообращения из-за неадекватного уровня гипокоагуляции на фоне терапии варфарином. У 8 больных с пороками сердца за время наблюдения отмечались тромбозы в церебральные сосуды или сосуды сетчатки. M.Khamashta и соавт. отметили развитие пороков в процессе наблюдения у 6 из 132 больных с СКВ [11]. В одном случае авторы отметили, что нарастание признаков порока потребовало протезирования митрального и трикуспидального клапанов. Нарушение мозгового кровообращения и преходящие нарушения мозгового кровообращения перенесли 9 больных с поражением эндокарда. За время наблюдения умерли 7 больных, но ни в одном случае причиной смерти не была кардиальная патология. При верификации АФЛ-ассоциированного поражения клапанов сердца в круг дифференциального диагноза в первую очередь включают ХРБС и инфекционный эндокардит. Клапанная патология на ЭхоКГ во всех перечисленных случаях трудно различима и часто вводит в заблуждение клинициста, что приводит к гипердиагностике ХРБС. G.Nesher и соавт. считают, что при АФС (табл. 4) утолщение клапанов диффузное, кальцификация клапана выявляется редко, и если встречается, то не слишком выступает в полость сердца, в контраст с ХРБС [9]. Для ревматического поражения более характерно краевое утолщение клапана, хорд, слияние и кальцификация. Тем не менее на практике трудно отличить только по ЭхоКГ пороки при ХРБС и АФС. Наличие АФЛ при патологии клапанов сердца у больных c острой РЛ (ОРЛ) и ХРБС продолжает обсуждаться. Первоначально F.Figueroa и соавт. сообщили о высокой встречаемости АКЛ у больных с ОРЛ и хореей или кардитом, подчеркивая сохранение их высокой частоты выявления при ХРБС [26]. В дальнейшем в нескольких работах подобные результаты не подтвердились [27–29]. При этом в одном исследовании среди обследованных пациентов была выделена педиатрическая группа – дети с острым стрептококковым фарингитом, которые имели негативные результаты [27]. Однако ОРЛ и АФС – два разных заболевания, инициирующиеся инфекцией [30]. Молекулярная мимикрия между патогеном и самой молекулой предложена в объяснении этиологии обоих заболеваний. ОРЛ индуцируется в течение первых 3 нед постинфекционного периода, тогда как АФС, по всей вероятности, – по механизму «удар и пробег«, т.е. заболевание не проявляется в период, непосредственно приближенный к моменту инфицирования. С помощью применения антител к анти-b2-ГП I (S2.9 анти-идиотип) на материалах аутопсии клапана больного с АФС с эндокардитом продемонстрировано, что анти-b2-ГП I локализуются в месте поражения клапанов сердца [30]. Авторы приводят данные предыдущего исследования о наличии признаков активации эндотелия в подобных случаях: увеличение экспрессии a1-интегрина, количества коллагена IV, ламинина и фибронектина. Для анализа антигенной мишени анти-b2-ГП I на клапанах сердца от пациентов с АФС (материал аутопсии) использованы синтетические производные молекулы b2-ГП I, идентифицированной фаговой библиотекой пептидов. Один из пептидов TLRVYK, отождествленный идиотипом S.9mAb, являлся мишенью для анти-b2-ГП I, локализованного на поврежденном клапане от пациента с АФС. Ранее этот пептид авторы применили в экспериментальной модели АФС для доказательства его инфекционной природы. ОРЛ индуцируется Streptococcus pyogenes, в то время как АФС может ассоциироваться с разными возбудителями, включая Streptococcus pyogenes [30]. При обоих заболеваниях вовлекается сердце (клапаны) и мозг (хорея). Несмотря на различия в морфологии клапанов сердца при АФС и ОРЛ, имеются общие проявления: лимфоцитарная инфильтрация, экспрессия молекул адгезии на клапанах (при ОРЛ – VCAMI, a1-интегрин – при АФС), отложение компонентов комплемента в ткани сердца и общий этиологический фактор – стрептококковая инфекция (табл. 5). Поражение коронарных артерий R.Bick и соавт. проанализировали случаи тромбозов у 59 больных c АФС, 24% из них перенесли острый инфаркт миокарда [31]. В то же время реальная частота инфаркта миокарда при АФС довольно низкая. При первичном АФС она сходна с частотой при АФС с СКВ и колеблется от 0 до 7% [1, 32]. S.Krinic-Barrie и соавт. в ретроспективном исследовании выявили, что 10 из 61 больных с АФЛ перенесли инфаркт миокарда [33]. Наши данные по частоте инфаркта миокарда при АФС согласуются с результатами других авторов. У 7% (4/56) больных c ПАФС и 4% (4/88) больных СКВ с АФС был инфаркт миокарда [34]. В проспективном исследовании, в котором принял участие 4081 мужчина среднего возраста, выявлено, что высокие уровни АКЛ являются независимым фактором риска инфаркта миокарда или смерти от кардиоваскулярной патологии [35]. У лиц с высокими уровнями АКЛ относительный риск развития инфаркта миокарда был равен 2,0. Несмотря на описание связи между АФЛ и инфарктом миокарда, вопрос о роли АФЛ в развитии некроза миокарда остается открытым. В этом смысле показательны результаты K.Sletness и соавт., которые выявили АФЛ у 13% из 597 больных с острым инфарктом миокарда против 4,4% в контрольной популяции [36]. Однако при многофакторном анализе рисков кардиоваскулярных заболеваний АФЛ не были независимыми предикторами рецидива инфаркта миокарда, смертности и негеморрагического инсульта. Сходные результаты получили R. De Caterina и соавт., которые не обнаружили разницы между уровнями АКЛ у невыборочных больных с поражением коронарных артерий, подтвержденное ангиографически, и у здорового контроля [37]. Таким образом, по мнению большинства исследователей, вопрос: могут ли АФЛ быть индуцированными в ответ на повреждение тканей (некроз миокарда) – остается открытым. Скрининговое исследование АФЛ у всех больных с инфарктом миокарда не является обязательным. Тем не менее АФЛ являются значимым фактором в развитии острого инфаркта миокарда в отобранной популяции больных. К группе пациентов, которым показано исследование АФЛ, относятся: – больные с инфарктом миокарда в возрасте до 45 лет; – пациенты, у которых в анамнезе были эпизоды тромбозов (венозные и/или артериальные) и/или акушерская патология; – лица с отягощенной наследственностью по аутоиммунным заболеваниям (особенно СКВ); – пациенты с рестенозом после аортокоронарного шунтирования менее чем через 1 год или тромбозом, несмотря на прием антикоагулянтов; – больные с реокклюзией в течение 3 мес после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики даже при терапии антикоагулянтами. Стенокардия у АФЛ-позитивных больных может предшествовать инфаркту миокарда или развиться после него. И хотя АФЛ не могут быть маркерами выраженности ишемической болезни сердца (ИБС) или его прогноза, наличие АКЛ и антител к b2-ГП I ассоциировалось с нестабильной стенокардией. M.Diaz и R.Becker выявили АКЛ у 8 из 22 больных нестабильной стенокардией [38]. Другие исследователи отметили позитивность по анти-b2-ГП I у 45% больных нестабильной стенокардией и у 12% больных со стенокардией напряжения [39]. Кроме того, уровни IgG-анти-b2-ГП I и IgM-анти-b2-ГП I были значимо выше у больных нестабильной стенокардией, чем у пациентаов стенокардией напряжения. При этом не выявлено взаимосвязи между уровнем АФЛ и перенесенным инфарктом миокарда в анамнезе, что позволило отрицать в механизме тромбоза коронарных артерий участие анти-b2-ГП I-индуцированного некроза миокарда. Острый коронарный синдром (ОКС), включающий нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда без подъема ST и инфаркт миокарда с подъемом на электрокардиограмме сегмента ST, по данным K.Veres и соавт., ассоциировался с наличием в крови антител к b2-ГП I, при этом уровень IgA-анти-b2-ГП I был значительно выше у всех больных с ОКС по сравнению с контрольной группой [40]. Кроме того, авторы выявили ассоциацию между антителами к b2-ГП I и молодым возрастом, а также плохим исходом ОКС. Приведенные данные свидетельствуют о неоднозначной роли АФЛ в развитии окклюзивных процессов в миокарде и необходимости проспективных исследований с включением большего числа больных. Еще одна проблема в кардиологии, связанная с обсуждением роли АФЛ, – реокклюзии после аортокоронарного шунтирования или после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики. Ранние реокклюзии связывают с техническими и гемодинамическими факторами. Наличие АФЛ в крови у молодых больных с рестенозом аортокоронарного шунта послужило поводом для обсуждения роли этих антител в генезе рестенозов [31]. T.Gavaghan и соавт. отметили, что 33% больных с аортокоронарным шунтированием, у которых до операции были повышены уровни АКЛ на 2 стандартных отклонения по сравнению с контролем, имели тромбоз шунта [32]. Учитывая, что достоверный АФС может быть диагностирован у больных с тромбозами при уровнях АКЛ выше 40 GPL, что обычно составляет 5 стандартных отклонений по сравнению с контрольной группой, вряд ли в приведенном исследовании АФЛ играли роль в развитии рецидива тромбозов. Кроме рецидива тромбозов после аортокоронарного шунтирования, в кардиохирургиии отмечена связь между повышенными уровнями АФЛ и сосудистыми осложнениями. R.Ciocca и соавт. ретроспективно проанализировали исходы 48 кардиохирургических вмешательств у 19 АФЛ-позитивных больных [41]. У 16 (84%) из них имелись серьезные послеоперационные осложнения: 16 эпизодов рецидива тромбоза шунта, 5 случаев больших геморрагических осложнений и 2 случая инфаркта миокарда. В итоге 12 из 19 пациентов умерли из-за осложнений, связанных с хирургическим вмешательством. Несмотря на спорный вопрос о роли АФЛ в развитии кардиохирургических осложнений, описание нескольких случаев успешного ведения на фоне приема антикоагулянтов больных с АФС с инфарктом миокарда и чрескожной транслюминальной ангиопластикой [42, 43] диктует необходимость назначения антикоагулянтов и их мониторинга больным с АФС, планирующим кардиохирургические процедуры. Описаны АФЛ-позитивные пациенты с инфарктом миокарда, но с интактными коронарными артериями. Тромботическая микроангиопатия миокарда явилась причиной дисфункции миокарда в 9 случаях, представленных в литературе с 1999 по 2001 г. [44] Находкой на аутопсии было наличие тромбоцитарных тромбов в артериях и артериолах миокарда в случае, описанном B.Lagana и соавт. [44]. Подобные изменения в интрамиокардиальных артериях выявлены и при катастрофическом АФС [45]. В нашем наблюдении диастолическая дисфункция левого желудочка обнаружена только у больных с АФС (с ПАФС и АФС на фоне СКВ). Дилатация левого желудочка, так же как и других отделов сердца (левого предсердия, правого желудочка и гипертрофия межжелудочковой перегородки), во всех случаях сочеталась с клапанными пороками. В то же время у 3 больных в возрасте 44, 28 и 18 лет, умерших от острой легочно-сердечной недостаточности, в препаратах аутопсии в миокарде выявлены тромбы мелких сосудов (артериол и венул) с областями микроинфарктов в сочетании с наличием очагов склеротических изменений [46, 47]. Результаты аутопсии подтвердили, что причиной диастолической дисфункции была тромботическая кардиомиопатия. У больных с АФС описаны внутрисердечные тромбы разных отделов сердца [1, 3, 20, 48]. При подозрении у больных с АФС на ЭхоКГ внутрисердечных тромбов необходимо дальнейшее исследование – проведение чреспищеводной ЭхоКГ прежде всего для исключения миксомы. Не всегда по ЭхоКГ можно отличить внутрисердечные тромбы от миксомы. Так, по мнению E.Gertner и J.Leatherman, миксомы обычно единичны, часто кальцифицируются и прикрепляются рядом с овальной ямкой [48]. Кроме непосредственно кардиоваскулярной патологии, у больных с АФС с внутрисердечными тромбами и клапанной патологией отмечаются цереброваскулярные осложнения из-за эмболии. В исследовании APASS (Antiphospholipid antibodies in Stroke Study) отмечено, что клапанная патология выявлялась у 22% из 72 больных с АФС (с уровнями АКЛ >40) и инфарктами мозга [49]. Нет проспективных исследований по терапии кардиоваскулярной патологии АФС; в табл. 2 суммированы клинические признаки и терапия кардиоваскулярных проявлений АФС. Характерной особенностью АФС является высокий риск рецидива венозных и артериальных тромбозов. При этом у больных с первым тромбозом в артериальном русле повторные тромбозы также чаще развиваются в артериях. Однако часть больных имеют тромбозы в артериальном и венозном руслах. Остается не ясной причина такой выборочной локализации тромбоза. Известно, что АФЛ – чрезвычайно гетерогенная популяция аутоантител, каждое из них обладает своим уникальным патогенным потенциалом. Возможно, что разная локализация тромбов, а также избирательность калибра сосудов связана со способностью АФЛ взаимодействовать с клеточными рецепторами эндотелия, тромбоцита, моноцита. У некоторых больных c АФС повышен риск развития атеросклероза, что может отражать наличие особой популяции «атерогенных» АФЛ, и развитие атеросклероза может рассматриваться в рамках клинических проявлений АФС [1, 3, 50]. Атеросклероз и АФС Описание при СКВ АФС – модели антителоиндуцированного невоспалительного тромбоза поставило ряд новых вопросов в механизме тромботических осложнений при многих заболеваниях человека, в том числе и при атеротромбозе. Вероятно, в процессе развития атеросклероза на начальном этапе (на стадии образования жировых полос в интиме артерий) до формирования атеротромбоза присутствуют изменения, характерные для васкулопатии. Под васкулопатией понимают изменения в кровеносных сосудах любого типа без уточнения характера этих повреждений, тогда как васкулит – воспалительное поражение кровеносных сосудов – имеет вторичное происхождение. Однако признаки гуморального звена воспаления и субклинические проявления поражения сосудов присутствуют в начальном периоде заболевания. Несмотря на отсутствие гистологических признаков воспаления при АФС, в крови пациентов с АФС отмечено повышение уровней острофазовых показателей, таких как С-реактивный белок, выявляемый высокочувствительным методом, фибриноген и фактор VIII [50]. По-видимому, вопросы, касающиеся значимости, выраженности и периода появления морфологических признаков воспаления, остаются открытыми. Нами приведено наблюдение за 18-летней пациенткой с СКВ [51], умершей от легочно-сердечной недостаточности, у которой не выявлялись клинические и субклинические признаки атеросклероза, однако при морфологическом исследовании в аорте были выявлены жировые полосы. Подобные проявления могли быть связаны и с высокой активностью СКВ. Большинство исследований по атеросклерозу при АФС касается анализа взаимосвязи АФЛ в крови, классических факторов риска атеросклероза и утолщения комплекса интима–медиа (КИМ), а также выявления бляшек в сонных и бедренных артериях как субклинического проявления атеросклероза. Большинство авторов не выявили преобладания при АФС классических факторов риска по сравнению с больными СКВ без АФЛ [52–54]. Отмечено, что при оценке КИМ в группах больных СКВ с/без АФЛ и первичного АФС, утолщение КИМ, наличие бляшек ассоциировалось с СКВ, активностью СКВ и индексом повреждения органов. Две работы P.Ames и соавт. посвящены анализу субклинических проявлений атеросклероза при АФС [54, 55]. В одной из них проанализированы классические факторы риска атеросклероза, уровень гомоцистеина, КИМ у 20 пациентов с ПАФС и у 20 человек из контрольной группы, в другой – у 29 больных c ПАФС, у 13 АФЛ-позитивных лиц без заболеваний и у 43 здоровых человек и выявлена корреляция при АФС КИМ и возраста: утолщение КИМ обнаружено у лиц старше 40 лет. Кроме того, авторы отметили корреляцию толщины КИМ с уровнями АКЛ и гомоцистеина. Особый интерес вызывает исследование АКЛ у больных c облитерирующим тромбангиитом (n=47), с ранним атеросклерозом сосудов ног (n=48) и у здоровых доноров (n=48), проведенное в клинике Mayo (США) L.Maslowski и соавт. [56]. Облитерирующий тромбоангиит – редкая патология, клинически сходная с АФС. При проведении дифференциальной диагностики даже при выявлении воспалительного инфильтрата в стенке тромбированного сосуда остается больше вопросов в плане истинного диагноза. Выявленное значительное преобладание АКЛ в крови у 36% больных с облитерирующим тромбангиитом по сравнению с контрольной группой и пациентами с ранним атеросклерозом сосудов ног, с одной стороны, подтверждает роль АФЛ в патологии сосудов, но с другой вызывает вопрос: когда АФЛ вовлекаются в атерогенез? В последние годы интерес к исследованию атеросклероза при аутоиммунных заболеваниях связан с определением в крови уровня параоксаназы (ПОН) – фермента с антиоксидантной активностью, циркулирующего в крови в связи с липопротеинами высокой плотности (ЛПВП), предотвращая окисление липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). P.Ames и соавт. оценили значение наличия в крови IgG-анти-b2-ГП I, прикрепленных к 7-кетохолестерил-9-карбоксионату (oxLig-1) и окисленному ЛПНП, комплекса b2-ГП I – оксЛПНП, уровня ПОН – у 29 пациентов с ПАФС, у 10 – с «идиопатическими АФЛ» без тромбозов, у 17 – с генетическими тромбофилиями и у 23 здоровых доноров [57]. Авторами проанализирована взаимосвязь этих лабораторных параметров с толщиной КИМ сонных артерий. Выявлена обратная корреляция между уровнем ПОН в крови и толщиной КИМ сонных артерий у больных ПАФС. Возможно, IgG-анти-b2-ГП I, который связан с разными окисленными липопротеидами, может вовлекаться в атерогенез при ПАФС через снижение ферментативной активности ПОН. Взаимодействие АФЛ с рецепторами эндотелиальных клеток ведет к нарушению функции этих клеток и усилению протромботического потенциала у больных с АФС. Н.Der и соавт. выявили повышение антигена фактора фон Виллебранда и утолщение КИМ у 44 больных с ПАФС по сравнению с результатами у 36 человек в контрольной группе [58]. Авторами также отмечено, что поток-зависимая дилатация плечевой артерии, являющаяся отражением эндотелиальной дисфункции, достоверно ниже у больных с ПАФС. Дисфункция эндотелия описана и в работе М.Stalc и соавт. [59]. Однако в отличие от предыдущих исследователей в этой работе отмечена корреляция между дисфункцией эндотелия и клеточными молекулами адгезии (VCAM-1, ICAM1), фибриногеном и отсутствием связи с показателями активации свертывания крови (D-димер) и маркерами фибринолиза (тканевым активатором плазминогена и ингибитором активатора плазминогена 1). По-видимому, разная локализация тромбозов, так же как и калибр пораженного сосуда, посттромботический период имеют значение в уровнях маркеров повреждения эндотелия, активации свертывания крови и острофазовых показателях. Так, F.Falaschi и соавт. приводят данные о том, что у пациентов с ранним дебютом СКВ, КИМ была толще, чем в группе контроля, но в среднем только на 0,03 мм [60]. Другие исследователи не выявили достоверной разницы в толщине КИМ у пациенток с СКВ, АФС и в группе контроля, несмотря на высокую частоту выявления бляшек среди пациенток с СКВ [61–63]. Интересной в этом аспекте представляется работа F.Bilora и cоавт., которые включали 85 пациентов, 45 из них с идиопатическим или первичным АФС, наблюдавшиеся в течение 7 предыдущих лет [63]. Тромбозы глубоких вен ног без АФЛ отмечены у 38 больных, у которых в 5 случаях имелась тромбоэмболия легочной артерии и в 7 случаях зарегистрирована тромбоцитопения. Группа контроля состояла из 40 пациентов с вторичными тромбозами, т.е. тромбозами, ассоциированными с травмой, возникшими после хирургического вмешательства, на фоне длительной иммобилизации, переломов на фоне опухоли легкого или мочевого пузыря. В исследование не включали больных с клиническими проявлениями атеросклероза (инфарктом миокарда, стенокардией, инсультами и т.д). Исследование магистральных сосудов оценивали цветным дуплексным сканированием. Атеросклеротические бляшки были разделены на два типа: гомогенные и гетерогенные. Кроме того, бляшки могли быть гипоизоэхогенными и их поверхность классифицировалась на следующие виды: правильную и неправильную формы и изъязвленную. Оказалось, что группы больных статистически не отличались по наличию факторов риска атеросклероза. Авторы не выявили корреляции между утолщением КИМ, бляшками в магистральных сосудах и уровнями АФЛ, а также от типа АФЛ. Приведенные данные свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения кардиоваскулярной патологии при АФС и уточнения связи этих проявлений с классическими маркерами развития атеросклероза, а также поиска других прогностических показателей атеротромбоза. Выявление прогностических признаков последующего развития атеросклероза при АФС поможет не только разгадать этапы окклюзивных осложнений, но и решить многие вопросы профилактики этих осложнений.

About the authors

T. M Reshetnyak

N. V Seredavkina

E. L Nasonov

References

Supplementary files