Aterotromboz pri autoimmunnykh zabolevaniyakh: sovremennoe sostoyanie problemy

Abstract

Ревматоидный артрит (РА) и системная красная волчанка (СКВ) служат классическими моделями для изучения взаимосвязи аутоиммунной патологии и атеросклероза.«Раннее» развитие атеросклероза при аутоиммунных заболеваниях обусловлено многими причинами: накоплением традиционных ФР сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), аутоиммунным воспалением, лежащим в основе этих заболеваний, побочными эффектами противоревматической терапии (нестероидные противовоспалительные препараты – НПВП, глюкокортикоиды – ГК и др.), и что особенно важно – недостаточным вниманием к профилактике ССО со стороны врачей-ревматологов и самих пациентов.

Full Text

Снижение продолжительности жизни больных с аутоиммунными заболеваниями остается актуальной проблемой современной ревматологии, несмотря на непрерывное совершенствование методов диагностики и лечения этих пациентов. Одной из основных причин летальности при ревматических заболеваниях (РЗ) являются сердечно-сосудистые катастрофы (инфаркт миокарда – ИМ, инсульт, внезапная сердечная смерть), обусловленные ранним развитием и быстрым прогрессированием атеросклеротического поражения сосудов [1]. В исследованиях последних лет показано, что увеличение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) при РЗ связано не только с традиционными факторами риска (ФР), но и с иммуновоспалительными механизмами, лежащими в основе патогенеза РЗ и атеросклероза [2]. Полагают, что воспаление способствует отложению липидов в сосудистой стенке, имеет существенное патогенетические значение в «дестабилизации» атеросклеротической бляшки (АТБ) и тем самым в развитии атеротромботических осложнений [4, 5]. Ревматоидный артрит (РА) и системная красная волчанка (СКВ) служат классическими моделями для изучения взаимосвязи аутоиммунной патологии и атеросклероза (табл. 1) [6]. При РА отмечено двукратное увеличение летальности от сосудистых катастроф, нарастание риска смерти прослеживается уже в дебюте РА и ассоциируется с серопозитивностью по ревматоидному фактору (РФ) [7]. Увеличение риска сердечно-сосудистой летальности наблюдается и при СКВ, составляя от 4 до 76%, причем это различие особенно значимо у пациентов молодого и среднего возраста. Риск развития ИМ у больных СКВ в 5–9 раз выше, чем в общей популяции, а у молодых женщин (35–44 лет) более чем в 50 раз [8]. По нашим данным, относительный риск (ОР) развития клинических и субклинических проявлений атеросклероза при РА составляет 1,38 (95% доверительный интервал – ДИ 1,21–1,57); при СКВ – 1,41 (95% ДИ 1,25–1,58). ССО, связанные с атеросклеротическим поражением сосудов, при РА имеют особенности, характеризующиеся множественным поражением коронарных сосудов; ранними рецидивами острого коронарного синдрома; увеличением летальности после первого ИМ; высокой частотой бессимптомного ИМ; увеличением риска ИМ (в том числе бессимптомного) до развития клинических проявлений РА; связью с активностью воспаления (частое выявление внесуставных проявлений, стойкое увеличение скорости оседания эритроцитов, C-реактивного белка – СРБ и других маркеров воспаления) [9, 10]. По данным патоморфологического исследования коронарных артерий больных РА, отмечен низкий процент критических стенозов, но при этом высокая частота ранимых бляшек и более выраженные признаки воспаления сосудистой стенки [11]. Напротив, у пациентов с СКВ выявляется более распространенное и тяжелое поражение коронарных сосудов, чем в контрольной группе [12]. Для РА и СКВ также характерна высокая частота «субклинического» атеросклеротического поражения сосудов, для выявления которого используют широкий спектр методов (табл. 2). По данным ультразвукового исследования сонных артерий, АТБ у пациентов с СКВ и РА выявляют в 35–50% случаев, кальцификацию коронарных артерий при проведении электронно-лучевой томографии – в 35–55%. Дисфункция эндотелия, снижение эластичности мелких и крупных сосудов, увеличение системной сосудистой резистентности отражают самую раннюю стадию атеросклеротического поражения сосудов и выявляются уже в дебюте РА и СКВ, причем степень выраженности этих изменений нарастает с увеличением длительности болезни [13, 14]. «Раннее» развитие атеросклероза при аутоиммунных заболеваниях обусловлено многими причинами [15]: накоплением традиционных ФР сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), аутоиммунным воспалением, лежащим в основе этих заболеваний, побочными эффектами противоревматической терапии (нестероидные противовоспалительные препараты – НПВП, глюкокортикоиды – ГК и др.) (табл. 3) [6, 13, 14], и что особенно важно – недостаточным вниманием к профилактике ССО со стороны врачей-ревматологов и самих пациентов [16]. В многочисленных исследованиях подчеркивается важная роль традиционных ФР в развитии атеросклеротического поражения сосудов при СКВ и РА [14, 17]. Наиболее часто встречаются артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия (ДЛП), курение и инсулинорезистентность (ИР)/метаболический синдром (МС). По данным скрининга традиционных ФР развития ССЗ у больных c РЗ, проведенного в Институте ревматологии РАМН, при РА (n=567) чаще встречались АГ и ИР, при СКВ (n=261) – АГ, ДЛП и курение по сравнению с контрольной группой (n=114). Результаты многофакторного анализа также свидетельствовали о важной роли ДЛП и АГ в развитии ранних проявлений атеросклероза у больных РА и СКВ (с поправкой на возраст и мужской пол). Нарушения липидного спектра крови выявляются при СКВ и РА независимо от возраста пациентов, напоминают таковые при других воспалительных заболеваниях. Снижение общего холестерина (ХС), ХС липопротеинов (ЛП) высокой плотности (ЛПВП), увеличение уровня ЛП(а) и триглицеридов (ТГ) могут быть следствием как аутоиммунного воспаления, так и лекарственной терапии, применяемой для лечения данной патологии [15, 18, 19]. АГ – ведущий фактор риска ССО, в том числе и при РЗ. Повышение артериального давления (АД) связано с активностью хронического воспаления и приемом противоревматической терапии (НПВП, ГК, лефлюномид, циклоспорин А) [14, 18, 20]. По нашим данным, ОР развития АГ у больных РА составил 1,57 (95% ДИ 1,33–1,86), СКВ – 1,41 (95% ДИ 1,25–1,60). Частота клинических и субклинических проявлений атеросклероза была достоверно выше у больных с аутоиммунной патологией, имеющих АГ, чем у пациентов без АГ. По данным популяционного исследования, курение – традиционный ФР, ассоциирующийся с более тяжелым течением болезни (наличием ревматоидных узелков, поражением легких, деструкцией суставов и их функциональной недостаточностью, наличием РФ и антител к циклическому цитруллинированному пептиду) [21], что в свою очередь увеличивает риск прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов. Резистентность к инсулину и МС с высокой частотой выявляют при РА и СКВ (20–60%), коррелируют с субклиническими проявлениями атеросклероза [22–24]. У пациентов со сниженной чувствительностью к инсулину и другими проявлениями МС наблюдается более высокая активность РА, чем у пациентов без ИР, а эффективная противовоспалительная терапия снижает выраженность ИР [25]. По нашим данным, у больных РА частота ИР (59%) выше, чем в контроле (21%) (ОР=1,39; 95% ДИ 1,18–1,63). Установлена связь ИР с индексом активности болезни (DAS28), атерогенным профилем липидов крови. При этом АТБ достоверно чаще наблюдались в группе больных РА с ИР (ОР=1,27; 95% ДИ 1,05–1,54; p=0,03). Частота выявления МС и его компонентов при СКВ была также достоверно выше, чем в контроле, что совпадает с результатами других авторов [24]. При этом у больных СКВ выявлена ассоциация МС с активностью заболевания, индексом повреждения, маркерами воспаления, субклиническими проявлениями атеросклероза. Эти данные подтверждают участие системного воспаления в развитии МС и ранних ССО при РА и СКВ. Известно, что сочетание двух традиционных ФР и более существенно увеличивает вероятность возникновения атеросклероза и развития ССО. Для оценки вероятности смерти от всех ССО, связанных с атеросклерозом, рекомендуется использовать шкалу SCORE (www.escardio.org/prevention), включающую следующие ФР: пол, возраст, курение, систолическое АД и ХС. Значение SCORE ≥5% отражает высокий риск смерти от ССО. При РА и СКВ достоверно чаще встречается сочетание двух ФР и более, чем в контрольной группе. Результаты наших исследований свидетельствуют об увеличении риска развития АТБ при SCORE ≥5% у пациентов с РЗ. После исключения всех традиционных ФР вероятность развития атеротромбоза у пациентов с РА и СКВ остается высокой. Это позволяет предположить, что факторы, обусловленные самим заболеванием, играют ведущую роль в развитии и прогрессировании атеросклеротического поражения сосудов. Принципиальное значение имеет концепция о сходстве патогенетических механизмов аутоиммунного воспаления и атеросклероза. При хронической активации иммунного ответа (врожденного и приобретенного) создаются условия для гиперпродукции провоспалительных цитокинов и относительной недостаточности синтеза антивоспалительных медиаторов. Результатом этого дисбаланса является развитие тех сосудистых нарушений, которые составляют основу атеротромбоза: дисфункция эндотелия, вазоконстрикция, перекисное окисление липидов и липопротеинов, гиперкоагуляция. Многие иммунологические маркеры атеросклероза (белки острой фазы воспаления, провоспалительные цитокины, клеточные молекулы адгезии, аутоантитела, иммунные комплексы), с одной стороны, являются предикторами атеротромботических осложнений и ассоциируются с традиционными ФР ССЗ, с другой – отражают течение хронического воспалительного процесса при РА и СКВ [26]. К факторам ускоренного развития атеросклероза, связанным с СКВ, относят длительность и активность заболевания, нефрит, тяжесть повреждения внутренних органов (счет SLICC), кумулятивную дозу ГК [27]. Полагают, что при волчаночном нефрите наблюдаются наиболее тяжелые иммуновоспалительные (гиперпродукция иммунных комплексов) и коагуляционные (гиперфибриногенемия) нарушения, которые приводят к дисфункции эндотелия, что в свою очередь способствует развитию и прогрессированию атеросклероза. Персистирующая протеинурия, наряду с нефротическим синдромом, ассоциирована с ДЛП и нарушениями в системе гемостаза, способствующими развитию клинических проявлений ССЗ. Кроме того, наличие в анамнезе выраженной протеинурии и повышенного уровня креатинина в сыворотке крови также играет важную роль в развитии субклинического атеросклеротического поражения при СКВ [28]. Результаты многофакторного анализа свидетельствуют о том, что из нетрадиционных ФР наиболее значимыми предикторами увеличения толщины комплекса интима-медиа (КИМ) являются длительность нефрита, увеличение концентрации креатинина и гиперфибриногенемия у больных СКВ (собственные данные). Развитие атеросклероза и увеличение риска преждевременной смертности при РА ассоциируются с внесуставными проявлениями, тяжелым течением болезни, активностью воспалительного процесса и серопозитивностью по РФ [29]. Пациенты с тяжелым системным воспалительным процессом (стойкое увеличение СОЭ >60 мм/ч, ОР=2,3; ревматоидный васкулит, ОР=2,41; «ревматоидное» поражением легких, ОР=2,32) имеют увеличение сердечно-сосудистой летальности (с поправкой на традиционные ФР и наличие сопутствующих заболеваний). В то же время, по данным ретроспективного анализа B.Radovits и соавт. [30], связи между активностью РА и развитием ИМ не обнаружено. Авторы предположили, что одной из причин развития сердечно-сосудистых катастроф у больных c РА является не активность заболевания на момент исследования, выражаемая индексом DAS, а уровень хронического ревматоидного воспаления, который повышен даже при «низкой» активности заболевания. Эта гипотеза подтверждена в других исследованиях [31, 32]. Например, у пациентов с DAS28 <3,2, толщина КИМ сонных артерий была выше, чем в контроле [31]. В других работах ранние проявления атеросклероза (нарушение эндотелийзависимой вазодилатации) также обнаружены у пациентов (молодого и среднего возраста) с низкой активностью заболевании, не имеющих ССЗ и традиционных ФР развития ССО [32]. При РА риск развития атеросклероза и ССО нарастает до клинической манифестации заболевания [9] и коррелирует с увеличением концентрации СРБ и «атерогенным» профилем липидов [33]. Однако прогностическое значение увеличения концентрации СРБ >10 мг/л до конца не ясно. Некоторые исследователи полагают, что столь выраженное увеличение уровня СРБ может отражать неспецифическое воспаление (а не воспалительный компонент атеросклероза), и, следовательно, не позволяет прогнозировать тяжелые ССО. Однако у мужчин с недифференцированным артритом увеличение концентрации СРБ от 5 до 15 мг/л связано с увеличением СС смертности в 3,7 раза (в течение 10 лет), при концентрации СРБ >16 мг/л – в 4 раза [34]. В нашем исследовании у больных РА медиана уровня СРБ составила 12,8 мг/л и ассоциировалась с индексом активности и тяжестью воспалительного процесса. При этом развитие ССО наблюдалось именно во 2 и 3-м квартилях, где концентрация СРБ колебалась от 7 до 173 мг/л [35]. Существуют противоположные данные о влиянии уровня СРБ на выраженность атеросклеротического поражения сонных артерий. Ряд авторов при РА отметили линейную связь между уровнем СРБ (и СОЭ) и толщиной КИМ с поправкой на традиционные ФР (р<0,001) [36]. Однако, по данным других авторов, связи между концентрацией СРБ и толщиной КИМ при одномоментном (cross-sectional) исследовании этих показателей не прослеживается [37], что подтверждается нашими результатами. M.Nagata-Sakurai и соавт. отметили, что сывороточный уровень СРБ ассоциируется с «временной» динамикой толщины КИМ сонных артерий при повторном исследовании через 18–36 мес [38]. Результаты ряда работ свидетельствуют о важной роли фактора некроза опухоли-a (ФНО-a) в развитии непосредственно РА и ССО, связанных с атеросклерозом. Влияние ФНО-a на сосудистую стенку обусловлено его способностью индуцировать дисфункцию эндотелия, вызывать нарушение сократимости миокарда и «дестабилизацию» АТБ [39]. Проспективные эпидемиологические исследования, в которых изучались бы связи между уровнем других «иммунологических» маркеров атеросклероза и развитием ССО при РА, не проводились. Имеются данные о том, что различий по частоте традиционных ФР у пациентов с РА и в контроле не отмечено. В то же время уровень лабораторных показателей, отражающих сердечно-сосудистый риск в общей популяции «условно» здоровых людей и больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), таких как СРБ, фибриноген, растворимая (р) форма межклеточной молекулы адгезии-1 (рICAM-1), растворимые рецепторы ФНО-a типа I и II, были достоверно выше при РА, чем в контроле [40]. Как и при РА, прогрессирование иммунопатологического процесса при СКВ сопровождается развитием широкого спектра аутоиммунных нарушений, которые могут иметь патофизиологическое значение в развитие атеросклероза. Отложение иммунных комплексов в сосудистой стенке стимулирует накопление холестерина в АТБ. Антитела к b2-гликопротеину I образуют иммунные комплексы с окисленными ЛП низкой плотности (ЛПНП), усиливая поглощение последних макрофагами. Антитела к ЛПВП, или аполипопротеину А1 (апо-А1), усиливают клиренс и снижают уровень ЛПВП, активность параоксаназы, тем самым способствуя образованию «провоспалительных» ЛПВП, которые утрачивают способность блокировать окисление ЛПНП. Антитела к липопротеинлипазе ослабляют гидролиз ТГ и расщепление ЛП очень низкой плотности. Иммунологические нарушения при СКВ включают также увеличение синтеза СРБ, «провоспалительных» цитокинов, обладающих атерогенной активностью; активацию костимуляции Т-клеток (увеличение экспрессии CD40 лиганда), коррелирующих с прогрессированием атеросклероза [6, 41]. Лекарственные средства, использующиеся для лечения аутоиммунной патологии, могут оказывать потенциально негативное влияние на сосудистую стенку, свертывание крови, АД и тем самым увеличивать риск развития ССО, но этот негативный эффект может компенсироваться их «антиатерогенным» действием, за счет подавления «воспалительного» компонента атеротромбоза (см. табл. 3). Профилактика ССЗ у больных c РЗ – более сложный процесс, чем в общей популяции, в основном в связи с проблемой адекватного контроля воспаления и необходимостью одновременного приема большого количества лекарственных препаратов. Согласно рекомендациям EULAR профилактика атеросклероза при РЗ должна включать оценку суммарного сердечно-сосудистого риска, агрессивный контроль воспаления, рациональное использование потенциально опасных препаратов (ГК, НПВП) [42]. Для определения оптимальной стратегии по коррекции традиционных ФР, увеличивающих вероятность развития атеросклероза и ССО, больным с РЗ необходимо проводить оценку сердечно-сосудистого риска с помощью таблицы SCORE. В связи с отсутствием адекватных исследований, позволяющих отнести всех больных РА и СКВ к категории высокого риска, целесообразно пациентов с низким риском по таблице SCORE относить как минимум к категории умеренного риска [17]. Снижение суммарного сердечно-сосудистого риска невозможно без привлечения пациента к активному участию в лечебном процессе (patient-based strategy) [43]. Реализация этой задачи обусловливает необходимость активной коррекции ФР посредством изменения образа жизни пациентов и адекватной фармакотерапии с достижением целевых уровней корригируемых факторов (АД, липидного состава крови и т.д.), что особенно актуально для больных с такими хроническим заболеваниями, как РА и СКВ. Изменение образа жизни включает диетические рекомендации (антиатерогенная диета, коррекция массы тела), увеличение физической активности и отказ от курения. Эффект антиатерогенной диеты может быть обусловлен положительным влиянием на большинство традиционных (АГ, ДЛП, гипергомоцистеинемия, ИР) и уровень «новых» ФР (СРБ, интерлейкин-6 – ИЛ-6) [1]. Показано, что применение этой диеты у больных активным РА в течение 12 нед при неизменной терапии НПВП приводит к значительному снижению индекса активности DAS28, HAQ и уровня СРБ [44]. По данным исследования QUEST-RA, в странах, где национальная кухня по качественному составу близка к антиатерогенной диете (Франция, Аргентина), частота ИМ у больных РА была ниже (<5%), чем в странах с традиционно «атерогенным» питанием – более 10% (Финляндия, Польша, Германия, Англия, США) [45]. Дефицит массы тела при РА (ИМТ <20 кг/м2), как правило, отражающий тяжесть РА, также является фактором риска сердечно-сосудистой летальности [46]. В данном случае профилактикой кахексии служит адекватный контроль воспаления. Больные СКВ и РА должны быть мотивированы к умеренной ФА (30 мин в день 5 раз в неделю) [47]. Включение в повседневный план физической нагрузки достоверно уменьшает вероятность возникновения ИБС, острого нарушения мозгового кровообращения, ожирения, сахарного диабета (СД). Согласно рекомендациям ЕОК (2007 г.) основная польза гипотензивной терапии – снижение АД как такового независимо от класса используемых для этой цели препаратов. Все основные классы антигипертензивных препаратов (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ, блокаторы рецепторов к ангиотензину – БРА, блокаторы малых кальциевых каналов – БМКК, b-блокаторы, тиазидные диуретики) адекватно снижают АД и риск ССО [48]. При лечении АГ у больных РА и СКВ наиболее перспективным может оказаться применение двух групп гипотензивных препаратов: ИАПФ и БРА [1]. Эти препараты, кроме несомненной эффективности при лечении АГ, хронической сердечной недостаточности и почечной патологии замедляют прогрессирование атеросклероза. Согласно рекомендациям EULAR, у большинства больных АГ с воспалительными заболеваниями ИАПФ и БРА должны рассматриваться как препараты первой линии, так как, кроме гипотензивного эффекта, они могут предотвращать развитие атеросклероза, в том числе через противовоспалительные механизмы [42]. БМКК также могут занять важное место при лечении АГ у больных с РЗ. Кроме доказанной эффективности, безопасности при лечении АГ и положительного влияния на прогноз, БМКК могут замедлять прогрессирование атеросклероза. Они более эффективны при первичной профилактике инсульта у больных АГ. Другим преимуществом БМКК является метаболическая нейтральность, что позволяет назначать их при МС и/или СД [48]. Важной проблемой в ревматологии является сочетание гипотензивных препаратов и НПВП. По данным метаанализа 54 плацебо-контролируемых исследований (n=1324), все основные гипотензивные препараты (ИАПФ, БРА, диуретики, b-блокаторы), кроме БМКК, имеют негативное взаимодействие с НПВП, так как только действие БМКК напрямую не связано с влиянием на каскад синтеза простациклина и вазодилатирующих пептидов. Среди неселективных НПВП наибольшим негативным эффектом обладают индометацин, наименьшим – аспирин [49]. Всем пациентам с СКВ и РА должен проводиться скрининг для выявления ДЛП [42]. Основными медикаментозными средствами, влияющими на липидный обмен, являются статины, доказавшие свою эффективность в снижении ССО на 25–50%. В последние годы большой интерес вызывают плейотропные (холестеринонезависимые) эффекты статинов – противовоспалительные и антитромботические. Эти эффекты могут положительно влиять на течение РЗ, снижая активность и прогрессирование заболевания [13, 50]. ТАRA (Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis) – первое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, показавшее, что лечение аторвастатином в течение 6 мес приводит к достоверному снижению активности РА, концентрации СРБ, СОЭ и ИЛ-6, показателей гиперкоагуляции и активации эндотелия (вязкость плазмы, sVCАМ-1, фибриноген) [51]. Патогенетическим обоснованием применения статинов при СКВ и АФС является способность препаратов ингибировать активацию аутореактивных В-клеток, подавлять экспрессию клеточных молекул адгезии (КМА), хемотаксис моноцитов, синтез провоспалительных цитокинов, в том числе ФНО-a. Кроме того, статины обладают антиоксидантным действием, увеличивают биодоступность NO, подавляют синтез тканевого фактора (важный медиатор атеротромбоза). По данным клинических исследований, статины оказывают профилактические действие не только в отношении ИМ, но и других сосудистых осложнений – инсульта и даже тромбоза глубоких вен голени, оказывают положительное влияние на АГ, уменьшая резистентность к инсулину, оказывают антипротеинурический эффект при волчаночном нефрите [50]. Исследования, посвященные первичной и вторичной профилактике ССЗ в общей популяции, продемонстрировали выраженный эффект низких доз аспирина в снижении риска ССЗ (особенно ИМ) [48]. Однако аспирин ассоциируется с повышенным риском желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК), а при РА риск смерти от ЖКК в 5 раз выше, чем в общей популяции в связи с приемом НПВП и ГК [1]. Одновременное назначение аспирина и НПВП требует особой осторожности. В настоящий момент целесообразно назначать аспирин больным РЗ только при высоком риске ССО (SCORE >5%) [17]. Учитывая ключевую роль хронического воспаления и аутоиммунных нарушений в развитии атеросклероза и связанных с ним ССО при РА и СКВ, важную роль в профилактике этих осложнений играет проведение эффективной противовоспалительной терапии [42]. Терапия метотрексатом ассоциируется со значительным снижением общей (60%) и сердечно-сосудистой смертности (70%) [52]. По данным QUEST-RA, длительное использование базисных противовоспалительных препаратов (метотрексат, сульфасалазина, лефлуномида) ассоциировалось со снижением риска ССО (ИМ, ИБС, инсульт) [45]. Однако обнаружено увеличение риска ССЗ при приеме циклоспорина А, азатиоприна, лефлуномида [53]. Наиболее эффективными препаратами для лечения воспалительных заболеваний суставов являются ингибиторы ФНО-a [6]. Ингибиторы ФНО-a подавляют продукцию провоспалительных и проатерогенных медиаторов СРБ, ИЛ-6, ФНО-a, клеточных молекул адгезии; вызывают деплецию CD4+CD28-Т-лимфоцитов, играющих важную роль в дестабилизации АТБ, и увеличивают количество эндотелиальных прогениторных клеток, недостаток которых ассоциируется с риском развития ССО [6, 48]. Существуют противоположные данные о влиянии ингибиторов ФНО-a на выраженность атеросклеротического поражения сосудов. С одной стороны, применение инфликсимаба в течение 3 лет не предотвращало прогрессирование субклинического атеросклероза сонных артерий у 8 больных с длительным течением и высокой активностью РА [54], с другой – ингибиторы ФНО-a снижают величину КИМ сонных артерий при условии эффективного снижения активности заболевания [55]. Последние клинико-эпидемиологические исследования также демонстрируют снижение частоты ССЗ и сердечно-сосудистой летальности при применении ингибиторов ФНО-a по сравнению с пациентами, не леченными биологическими агентами [45, 56–58], подтверждая ключевую роль воспаления в развитии ИМ у больных РА. В настоящее время убедительно доказана высокая эффективность микофенолата мофетила при СКВ и других аутоиммунных воспалительных заболеваниях [6]. Имеются данные об антиатерогенном эффекте микофенолата мофетила у больных, подвергнутых трансплантации внутренних органов. Полагают, что антиатерогенные эффекты микофенолата мофетила могут реализовываться на многих уровнях: ингибиция активации и индукция апоптоза Т-лимфоцитов; увеличение количества CD4+CD25+Т-регуляторных клеток (обладают антиатерогенной активностью); подавление экспрессии молекул адгезии и синтеза макрофагальный хемоаттрактантных белков моноцитами/макрофагами, подавление перекисного окисления липидов, подавление экспрессии молекул адгезии на клетках сосудистого эндотелия, синтеза эндотелина (мощный вазоконстриктор) и увеличение синтеза простациклина I2 (обладает вазодилатирующей и антиагрегантной активностью); подавление пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток. Неблагоприятное воздействие ГК на такие ФР, как ДЛП, АГ, СД, с одной стороны, и противовоспалительные – с другой, имеет противоположный эффект на атерогенез, и конечный результат зависит от того, какой из эффектов будет доминировать. В этом случае доза ГК может сыграть ключевую роль в определении исхода лечения атеросклероза и ССЗ при РЗ. В популяционном исследовании выявлен дозозависимый эффект ГК на повышение сердечно-сосудистого риска (ИМ, инсульт, сердечно-сосудистая смертность) с 5-кратным увеличением риска в группе больных воспалительным артритом, получающих ГК в дозе >7,5 мг/сут [59]. Сходные данные получены при оценке влияния ГК на АТБ и эластичность периферических артерий у больных РА (n=647) [60]. Пациенты с кумулятивной дозой ГК >16 г имели значительно более высокий риск АТБ в сонных артериях и артериальную ригидность (с поправкой на число болезненных и припухших суставов, СОЭ). V.Panoulas и соавт. также подтвердили, что длительное (более 6 мес) использование средних доз ГК (≥7,5 мг/сут) ассоциируется с высокой частотой встречаемости АГ по сравнению с больными, не использующими ГК или использующими более низкие дозы в течение короткого времени, независимо от других ФР АГ (ОР=2,57; 95% ДИ 1,01–6,56) и тяжести заболевания (ОР=3,64; 95% ДИ 1,36–9,77) [61]. В результате исследования крупных сосудов умерших пациенток с СКВ установлена ассоциация атеросклеротических изменений с длительным приемом ГК [62]. Однако в большинстве случаев доза ГК положительно коррелирует с активностью СКВ, поэтому решить, с чем ассоциированы АТБ – с терапией или определенным фенотипом заболевания, довольно трудно. M.Roman и соавт. обнаружили, что пациенты с АТБ принимали в течение 5 лет меньшую суточную дозу ГК (7 мг/сут) по сравнению с пациентами без АТБ (12 мг/сут) и предположили, что воспалительный процесс, возможно, контролировался неадекватно [27]. В обзоре, опубликованнoм M.Gonzales-Gay, подчеркивается, что низкие дозы ГК при РА обладают умеренными побочными эффектами, сопоставимыми с плацебо [63]. I.Hafstrom показал, что низкие дозы ГК (<7,5 мг/сут) не влияют на функцию эндотелия и степень атеросклеротического поражения сосудов, оцененную по величине КИМ и диаметру сонных артерий [64]. По данным QUEST-RA, применение ГК независимо ассоциируется со снижением риска ССЗ (ОР=0,95; 95% ДИ 0,92–0,98) [45]. В целом длительное использование ГК приводит к развитию побочных эффектов при РЗ, однако применение низких доз ГК (<7,5 мг/сут) оптимально подавляет воспаление и может оказаться полезным в снижении риска ССО. Таким образом, при воспалительных РЗ наблюдается увеличение риска атеросклеротического поражения сосудов, которое во многом определяется патогенетическими механизмами развития заболевания. Современная противовоспалительная терапия хотя и позволяет во многих случаях контролировать развитие иммунопатологических процессов, недостаточно подавляет системный воспалительный процесс, увеличивающий риск ускоренного атеросклеротического поражения сосудов. Следовательно, у пациентов с системными РЗ должны проводиться такие же «агрессивные» профилактика и лечение ССО, как и при других заболеваниях, увеличивающих риск кардиоваскулярной летальности (СД типа 2 и др.; табл. 4). Дальнейшее изучение представленной проблемы имеет не только важное теоретическое, но и большое практическое значение, cвязанное с разработкой новых подходов к профилактике и лечению атеросклеротического поражения сосудов при РЗ.