Antagonisty kal'tsiya v lechenii arterial'noy gipertonii u pozhilykh bol'nykh

Abstract

Артериальная гипертония (АГ) является весомым фактором риска смерти от сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний у пожилых больных. Повышение артериального давления (АД) приводит к поражению органов-мишеней и развитию ряда осложнений: инсульту, энцефалопатии, гипертрофии левого желудочка, сердечной и почечной недостаточности. Смертность возрастает параллельно повышению цифр диастолического (ДАД) и особенно систолического (САД) АД. В то же время адекватная терапия способна снизить сердечно-сосудистую смертность, улучшить течение и прогноз АГ у пожилых больных. Это обусловливает важность проведения антигипертензивной терапии.Целью лечения пожилых больных АГ является предотвращение осложнений, возникающих при повышении АД, продление жизни и улучшение ее качества.Согласно Национальным клиническим рекомендациям, принятым Всероссийским научным обществом кардиологов (2008 г.), антагонисты кальция (АК) входят в перечень основных антигипертензивных препаратов наряду с тиазидными диуретиками, b-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторами рецепторов ангиотензина, применяемых при лечении АГ у лиц пожилого возраста.

Full Text

Артериальная гипертония (АГ) является весомым фактором риска смерти от сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний у пожилых больных. Повышение артериального давления (АД) приводит к поражению органов-мишеней и развитию ряда осложнений: инсульту, энцефалопатии, гипертрофии левого желудочка, сердечной и почечной недостаточности. Смертность возрастает параллельно повышению цифр диастолического (ДАД) и особенно систолического (САД) АД. В то же время адекватная терапия способна снизить сердечно-сосудистую смертность, улучшить течение и прогноз АГ у пожилых больных. Это обусловливает важность проведения антигипертензивной терапии. Этиология и патогенез АГ у пожилых людей Основной причиной возрастного повышения САД является снижение эластичности артериальных сосудов, которая у людей в возрасте 70 лет уменьшается вдвое по сравнению с 20-летними. Эти изменения возникают в результате склеротического уплотнения интимы и атрофии мышечного слоя артерий. Повышение жесткости аорты происходит за счет коллагенизации ее средней оболочки. При уплотнении стенок аорты и ее ветвей с усилением ригидности уменьшается их способность адекватно растягиваться в ответ на систолический выброс крови, что ведет к возрастанию АД и одновременно к снижению ДАД. Антигипертензивные препараты не влияют на аорту, но оказывают мощное воздействие на дистально расположенные артерии мышечного типа и терминальные артериолы [1]. Особенности фармакокинетики препаратов у пожилых больных У людей пожилого возраста изменяется секреторная и моторная функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что приводит к повышению рН в желудке, замедлению скорости его опорожнения и активной абсорбции, что снижает биодоступность лекарственных веществ. Нарушение всасывания лекарств происходит за счет снижения скорости кровотока в мезентериальных сосудах. У пожилых людей наблюдается уменьшение внутриклеточной жидкости, снижение мышечной ткани и замещение ее жировой, что сопровождается увеличением объема распределения для липофильных препаратов и уменьшением для водорастворимых веществ. С возрастом происходит уменьшение массы печени, снижение числа гепатоцитов (на 30% у лиц старше 60 лет) и изменение их ультраструктуры. При этом снижается скорость биотрансформации препаратов из-за уменьшения активности микросомальных ферментов печени. Нарушение метаболизирующей способности печени и печеночного кровотока приводит к изменению печеночного клиренса липофильных лекарств, требующих биотрансформации для приобретения водорастворимости. У пожилых людей изменяется выведение препаратов вследствие уменьшения почечного кровотока за счет атеросклероза почечных артерий и атрофии почечной паренхимы кортикального слоя. Число активных нефронов к 65 годам снижается на 30%. В результате нарушается функциональная способность почек, что приводит к снижению почечного клиренса лекарств, экскретирующихся в неизмененном виде. Общие принципы лечения пожилых больных АГ Целью лечения пожилых больных АГ является предотвращение осложнений, возникающих при повышении АД, продление жизни и улучшение ее качества. Целевым АД при лечении АГ принят уровень ниже 140/90 мм рт. ст. у всех больных. При сочетании АГ и сахарного диабета или поражения почек рекомендуется снижение АД<130/80 мм рт. ст. При достижении целевых уровней АД необходимо учитывать нижнюю границу снижения АД – САД до 110 мм рт. ст. и ДАД – 70 мм рт. ст. АД должно снижаться не менее чем на 10% от исходного и не более чем на 30%. Согласно Национальным клиническим рекомендациям, принятым Всероссийским научным обществом кардиологов (2008 г.), антагонисты кальция (АК) входят в перечень основных антигипертензивных препаратов наряду с тиазидными диуретиками, b-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторами рецепторов ангиотензина, применяемых при лечении АГ у лиц пожилого возраста. ИАПФ и АК снижают тонус периферических артерий мышечного типа, вследствие чего такие артерии расширяются. Поскольку в стенке сосудов мышечный и коллагеновый слои расположены последовательно, а мышцы и волокна эластина – параллельно, то такое расширение сопровождается возрастанием их растяжимости. Тиазидные диуретики и b-адреноблокаторы снижают АД за счет уменьшения сердечного выброса. В течение последних 3 десятилетий АК широко используются при лечении АГ у пожилых больных [2]. Антигипертензивная эффективность АК увеличивается с возрастом, так как, улучшая эластические свойства аорты и ее ветвей, они снижают САД в большей степени, чем ДАД, т.е. АК являются наиболее приемлемыми препаратами, применяемыми при лечении АГ у пожилых больных [3]. Механизмы действия АК АК препятствуют избыточному накоплению кальция клетками, уменьшают число функционирующих медленных каналов, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры сосудов, расширению периферических артериол, уменьшению сократимости миокарда, снижению нагрузки на сердце. Это способствует расширению коронарных артерий и артериол в неизмененных и ишемизированных зонах миокарда, увеличению коронарного кровотока из-за снижения потребности миокарда в кислороде, повышению ударного объема [4]. АК увеличивают коллатеральный кровоток в зоне ишемии миокарда. АК вызывают расслабление гладких мышц в мелких артериях и артериолах паренхиматозных органов, мышц, кожи, что приводит к снижению общего периферического сопротивления и АД. АК предотвращают развитие нарушений мозгового кровообращения у больных пожилого возраста, так как вызывают дилатацию терминальных отделов сосудистого русла в зоне стенозированного сосуда [5], что улучшает микроциркуляцию головного мозга. Антиангинальный эффект верапамила и дилтиазема обусловлен снижением потребности миокарда в кислороде вследствие снижения частоты сердечных сокращений и АД. Дилтиазем и верапамил оказывают отрицательное инотропное действие, уменьшают периферическое сосудистое сопротивление, рефлекторно повышают симпатическую активность, замедляют атриовентрикулярную проводимость. АК, снижая АД, не ухудшают коронарное, мозговое и почечное кровообращение. После приема препаратов барорецепторный рефлекс переключается на более низкий уровень АД, сохраняя свою чувствительность, что важно у пожилых людей, склонных к ортостатическим реакциям. Фармакокинетика АК Общим свойством АК является липофильность, которой объясняется их хорошая всасываемость в ЖКТ (90–100%). Единственным путем элиминации из организма является метаболизм в печени. В печени АК метаболизируются до неактивных метаболитов, которые выводятся через почки и ЖКТ. В крови АК находятся в основном (на 85–99%) в связи с альбумином. Этими общими фармакокинетическими свойствами АК объясняется замедление их выведения из организма с возрастом. Поэтому у лиц старше 60 лет разовую дозу или кратность приема АК рекомендуется уменьшить. АК первого поколения К I поколению АК относятся нифедипин, верапамил и дилтиазем, у которых были выявлены следующие положительные эффекты: 1) замедляют рост атерогенных поражений в сосудах, 2) не оказывают задержки натрия и воды, 3) оказывают антиишемический и гипотензивный эффекты. АК I поколения обладают рядом отрицательных эффектов: 1) короткая продолжительность действия и необходимость многократного приема; 2) большие колебания между максимальными и минимальными концентрациями на протяжении междозового интервала; 3) наличие таких побочных эффектов, как рефлекторная тахикардия, покраснение лица, отечность в области лодыжек, головная боль, головокружение и запоры. Дигидропиридиновые производные Нифедипин Фармакодинамика. Эффект препарата наступает через 30 мин после приема внутрь с пиком через 2 ч и продолжительность действия 4 ч. При приеме внутрь нифедипина пролонгированного действия в разовой дозе 40 мг максимальный эффект проявляется через 7 ч и длится 24 ч. Фармакокинетика. В связи с большой скоростью биотрансформации в печени нифедипин принимают 3–4 раза в сутки. После применения внутрь натощак нифедипин быстро и полностью всасывается в ЖКТ, подвергаясь метаболизму в печени. Биодоступность составляет 50–70% и не зависит от приема пищи. 95% нифедипина связывается с альбумином и выводится из организма через почки. При нарушении функции печени у пожилых людей биодоступность и период полувыведения нифедипина увеличиваются. Применение. По 10 мг для купирования гипертонических кризов. Фенилалкиламиновые производные Верапамил Фармакодинамика. Эффект верапамила начинается через 1 ч после приема с продолжительностью действия до 10 ч. При внутривенном введении действие препарата наступает через 1 мин с продолжительностью до 2 ч. Фармакокинетика. Абсорбция верапамила после приема внутрь полная, биодоступность составляет 20–35%. Максимальная концентрация верапамила после приема внутрь достигается через 1–2 ч. Верапамил экскретируется с мочой (70%) и с фекалиями (15%). Только 3% препарата обнаруживается в моче в неизмененном состоянии в течение 5 дней после приема разовой дозы. Период полувыведения при приеме внутрь разовой дозы составляет 2,8–7,4 ч, а при регулярном лечении – 4,5–12 ч, при внутривенном введении – 4 мин. Верапамил в плазме крови на 90% связан с белками. Применение. Пожилым больным препарат назначают по 40 мг 3 раза в день с регулярным контролем частоты сердечных сокращений, АД и интервала PQ на ЭКГ для выявления нарушений атриовентрикулярной проводимости. Бензотиазепиновые производные Дилтиазем Фармакокинетика. После приема внутрь абсорбируется 90% дилтиазема. Биодоступность составляет 45%. Дилтиазем метаболизируется в печени и экскретируется через ЖКТ (65%) и почки (35%). Дилтиазем находится в плазме крови на 80–85% в связанном с белком состоянии. Период полувыведения составляет от 2 до 7 ч. Применение. Лечение начинают по 60 мг 3 раза в сутки до еды. Постепенно, через день, дозу увеличивают до 360 мг в сутки. При нарушенной функции почек, печени у пожилых больных доза составляет 30 мг 2 раза в сутки. АК II поколения АК II поколения обладают рядом преимуществ: 1) отсутствие выраженного отрицательного инотропного эффекта, 2) продолжительный период действия, 3) выраженное действие на коронарные сосуды, 4) меньшее число побочных эффектов без риска развития рефлекторной тахикардии и учащения приступов стенокардии. АК II поколения подразделяются на: 1. Препараты с замедленным высвобождением действующего начала – нифедипин SR (медленно высвобождающийся), нифедипин GITS (желудочно-кишечная терапевтическая система), фелодипин ER, верапамил SR. 2. Новые соединения – активные и долгодействующие (фелодипин, исрадипин). Дигидропиридиновые производные Фелодипин Фармакодинамика. Фелодипин в большей степени действует на сосуды, чем на миокард: отношение активности составляет 100:1, тогда как для нифедипина – 14:1, дилтиазема – 7:1 и верапамила – 1,4:1. Антиангинальный эффект обусловлен снижением постнагрузки. Начало действия препарата наступает через 2 ч после приема с продолжительностью эффекта 24 ч. Фармакокинетика. Биодоступность составляет 15–25% из-за высокой скорости метаболизма в печени. Связывание с белками плазмы составляет 99%. Период полуэлиминации колеблется от 2,5 до 14 ч. Прием пищи вдвое увеличивает время достижения максимальной концентрации в плазме крови. Применение. Назначают по 5–10 мг в день, при необходимости 20 мг в сутки. Исрадипин Фармакодинамика. Снижение АД происходит через 2–3 ч после приема таблетки. При систематическом приеме 2 раза в сутки гипотензивный эффект сохраняется в течение 24 ч. Фармакокинетика. Абсорбция в ЖКТ составляет 90–95%. Биодоступность составляет 16–18%, что связано с выраженным метаболизмом в печени. После однократного приема внутрь дозы 2,5 мг препарат обнаруживается в плазме крови через 20 мин, максимальная концентрация наблюдается через 2 ч. Связывание с белками плазмы около 95%. Препарат выводится в виде метаболитов: 60–65% почками, 25–30% через кишечник. У пожилых больных биодоступность исрадипина достигает 27–29%. Применение. По 2,5–5 мг 2 раза в день независимо от приема пищи, в отдельных случаях до 10 мг 2 раза в сутки. АК III поколения К препаратам III поколения относятся новые соединения (амлодипин, лацидипин). Преимуществом III поколения дигидропиридинов является: 1) медленное начало и большая продолжительность действия, 2) выраженный селективный сосудистый эффект, 3) редкое возникновение и меньшая выраженность нежелательных побочных эффектов. Амлодипин Фармакодинамика. Антиангинальные и гипотензивные эффекты сохраняются 24 ч. Начало действия наступает через 1 ч, что связано со слабой растворимостью амлодипина в липидах, и достигает максимума через 6 ч. Замедленное начало и пролонгированный эффект определяют минимальную выраженность рефлекторной стимуляции сердечно-сосудистой системы. Фармакокинетика. Биодоступность препарата составляет 60–65%. Основным путем элиминации амлодипина является метаболизм в печени, менее 10% препарата экскретируется в неизмененном виде с мочой. Пик концентрации в плазме крови достигается через 6 ч. При длительном применении стационарная концентрация достигается через 8 дней. В плазме крови амлодипин на 97–98% находится в связанном с белком состоянии. Медленная адсорбция ведет к тому, что уровень препарата в плазме крови медленно возрастает в интервале от 6 до 12 ч, поэтому вазодилатация происходит мягко. У пожилых больных период полувыведения препарата не изменяется, а концентрация его в плазме крови повышена. Применение. Амлодипин назначают 1 раз в день, начиная с 2,5 мг и постепенно увеличивая дозу до 10 мг. Лацидипин Фармакокинетика. После перорального приема лацидипин быстро всасывается из ЖКТ, подвергаясь метаболизму в печени. Биодоступность составляет 10%. Абсорбция лацидипина не зависит от приема пищи. Пиковая концентрация препарата в плазме крови достигается через 30–150 мин. Способность связываться с белками превышает 95%. Метаболиты выводятся на 70% через кишечник, на 30% через почки. Период полувыведения лацидипина составляет 13–19 ч. Применение. Минимальная доза составляет 2 мг в сутки, при необходимости возможно увеличение до 4 мг в сутки утром, независимо от приема пищи. У пожилых лиц терапию начинают с дозы 2 мг в сутки. Показания к применению АК: 1. Профилактика приступов стенокардии напряжения при сочетании с наджелудочковой эстрасистолией и при склонности к тахикардии (верапамил, дилтиазем). 2. Лечение вазоспастической стенокардии (вариантная форма, стенокардия Принцметала). 3. Лечение больных ишемической болезнью сердца с АГ. Противопоказания к применению АК: 1. Артериальная гипотония. 2. Брадикардия, блокада II и III степени, синоатриальная блокада, синдром слабости синусового узла (верапамил, дилтиазем). 3. Некомпенсированная сердечная недостаточность. 4. Гемодинамически значимый аортальный стеноз. 5. Инфаркт миокарда. 6. Кардиогенный шок. 7. Нарушенная функция печени или почек. Побочное действие АК: 1. Сердечно-сосудистые: аритмии (желудочковая тахикардия и мерцание предсердий), артериальная гипотония, головокружения, учащение приступов стенокардии напряжения, брадикардия, синоатриальная блокада, нарушения атриовентрикулярной проводимости, асистолия (верапамил, дилтиазем), сердечная недостаточность. 2. Желудочно-кишечные: запоры, диспепсия, гингивит, дисфагия, метеоризм, тошнота, рвота, нарушения функции печени, сухость во рту. 3. Костно-мышечная система: артралгия, миалгия, боли в спине, мышечные судороги. 4. Психические: сексуальная дисфункция, бессонница, нервозность, депрессия, сновидения, тревожность, головная боль, спутанность сознания, головокружение, усталость, слабость, недомогание, озноб, тремор, астения. 5. Дыхательная система: одышка, носовые кровотечения. 6. Кожные: зуд, сыпь, покраснение, потливость. 7. Пастозность в области лодыжек и голеней. 8. Зрение, слух: конъюнктивит, диплопия, боли в глазах, шум в ушах. 9. Аллергические реакции. 10. Мочевая система: болезненное и нарушенное мочеиспускание, никтурия, полиурия. 11. Гинекомастия. 12. Гиперплазия слизистой десен [6]. Побочные эффекты преходящие и не требуют отмены препарата, так как они связаны с расширением периферических сосудов: головная боль, приливы, отеки, головокружение и сердцебиение. АК I поколения могут вызвать парадоксальные побочные эффекты: учащение или усиление выраженности приступов стенокардии, усугубление ишемии миокарда при физических нагрузках (синдром обкрадывания), появление или учащение безболевых эпизодов ишемии миокарда при физических нагрузках. У АК II и III поколений из-за медленного начала действия изменения гемодинамики после перорального приема наступают постепенно, а побочные эффекты, связанные с быстрой вазодилатацией и снижением общего периферического сопротивления, такие как головные боли, чувство прилива крови к лицу, головокружения, значительно уменьшаются, и рефлекторная тахикардия редко наблюдается. Заключение АК отвечают всем требованиям, которые предъявляют к современным антигипертензивным средствам: снижают сопротивление сосудов, мало влияют на нормальное АД, не дают серьезных побочных эффектов, не изменяют показатели липопротеидного профиля крови, благоприятно влияют на почечный кровоток, оказывают вазопротективное действие, вызывают регресс гипертрофии миокарда левого желудочка.