Mesto mononitratov v lechenii ishemicheskoy bolezni serdtsa

Abstract

Органические нитраты в течение долгих лет являются базисом в терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Наиболее употребляемые нитропрепараты – нитроглицерин (НГ), изосорбида динитрат (ИСДН), изосорбид-5-мононитрат (ИС-5-МН). Все они обладают сопоставимой активностью, но имеют разную фармакокинетику.При изучении сравнительной эффективности разных нитратов на кафедре клинической фармакологии РГМУ установлено, что прирост объема выполняемой нагрузки и продолжительности нагрузки после однократного приема препаратов НГ, высоких доз ИСДН и меньших доз ИС-5-МН был одинаков. При курсовом применении нитратов выявлены различия: при приеме ИСДН продолжительность нагрузки через 4 нед заметно не увеличилась, в то время как при использовании ИС-5-МН отмечалось повышение объема и продолжительности нагрузки.Результаты клинических исследований показывают, что однократный прием 50 мг Моночинкве® ретард в течение 7 дней у больных со стенокардией не приводит к развитию толерантности к препарату. Именно дозу 50 мг для ретардной формы ИС-5-МН следует считать оптимальной.В собственном исследовании мы изучали антиангинальную и антиишемическую эффективность лекарственных препаратов ИС-5-МН Моночинкве® и Моночинкве® ретард (Берлин-Хеми АГ/Менарини групп, Германия) у больных стабильной стенокардией II–III функционального класса.

Full Text

Органические нитраты в течение долгих лет являются базисом в терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Наиболее употребляемые нитропрепараты – нитроглицерин (НГ), изосорбида динитрат (ИСДН), изосорбид-5-мононитрат (ИС-5-МН). Все они обладают сопоставимой активностью, но имеют разную фармакокинетику. Короткодействующие нитропрепараты успешно применяются для купирования острого приступа стенокардии, в то время как препараты пролонгированного действия показаны для терапии хронической сердечно-сосудистой патологии (ишемии миокарда и застойной сердечной недостаточности), как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими лекарственными препаратами. ИС-5-МН является длительно действующим органическим нитратом, обычно применяющимся для лечения стенокардии, инфаркта миокарда (ИМ) и застойной сердечной недостаточности. Это лекарственное средство применяется во многих странах Европы как в виде быстродействующих таблеток, так и пролонгированных (медленно высвобождающихся) форм. ИС-5-МН связывается с сульфгидрильными группами эндогенных нитратных рецепторов. Результатом взаимодействия является освобождение нитрит-группы и последующая ее трансформация в NO, который активирует цитоплазматическую гуанилатциклазу [1]. Этот фермент способствует нарастанию концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), что приводит к снижению уровня цитозольного кальция за счет транспортировки последнего в клеточный саркоплазматический ретикулум [2]. В итоге снижается тонус артериальных и в большей степени венозных сосудов по малому и большому кругу кровообращения, уменьшается пред- и постнагрузка на сердце, а также давление наполнения желудочков [3]. Препараты старых поколений – препараты депо-НГ, а также ИСДН – метаболизируются до субстанций, наиболее активной из которых является ИС-5-МН. Таким образом, препараты старых поколений представляют собой пролекарства с ограниченной биодоступностью в отличие от препаратов, созданных на основе ИС-5-МН, обладающего 100% биодоступностью. Наибольшим влиянием на клетки и биохимической активностью с выраженным фармакологическим эффектом обладают ИС-5-МН. Одними из наиболее удачных, эффективных, хорошо переносимых и прошедших всесторонние испытания лекарственных форм ИС-5-МН являются Моночинкве®, таблетки 40 мг и Моночинкве® ретард, капсулы ретард 50 мг. При приеме ИС-5-МН внутрь происходит быстрое и полное всасывание препарата с достижением пика концентрации на 30–60-й минуте после приема. Концентрация препарата в крови через 1 ч после приема внутрь 20 мг аналогична концентрации при внутривенной инфузии такой же дозы [4]. Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что ИС-5-МН обладает 100% биодоступностью и у препарата отсутствует первичный метаболизм в печени. ИС-5-МН имеет идеальную дозозависимую линейную кинетику при приеме препарата внутрь, и эта зависимость сохраняется при многократном применении препарата [5]. Очень важной характеристикой ИС-5-МН является то, что фармакокинетические характеристики препарата не меняются у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью [5, 6]. Одной из наиболее значимых проблем, связанных с длительным применением нитровазодилататоров, является привыкание, которое развивается тем быстрее, чем дольше препарат находится в организме, что в значительной степени связано с истощением сульфгидрильных групп эндогенных рецепторов. Принципиально важно, что при приеме обычных таблеток ИС-5-МН или его пролонгированных форм 1 раз в день остается интервал времени длительностью до 6–8 ч, свободный от нитратов, что играет решающую роль в предупреждении развития толерантности к ним [7]. При изучении сравнительной эффективности разных нитратов на кафедре клинической фармакологии РГМУ установлено, что прирост объема выполняемой нагрузки и продолжительности нагрузки после однократного приема препаратов НГ, высоких доз ИСДН и меньших доз ИС-5-МН был одинаков. При курсовом применении нитратов выявлены различия: при приеме ИСДН продолжительность нагрузки через 4 нед заметно не увеличилась, в то время как при использовании ИС-5-МН отмечалось повышение объема и продолжительности нагрузки [8]. Результаты клинических исследований показывают, что однократный прием 50 мг Моночинкве® ретард в течение 7 дней у больных со стенокардией не приводит к развитию толерантности к препарату [9, 10]. Именно дозу 50 мг для ретардной формы ИС-5-МН следует считать оптимальной. В собственном исследовании мы изучали антиангинальную и антиишемическую эффективность лекарственных препаратов ИС-5-МН Моночинкве® и Моночинкве® ретард (Берлин-Хеми АГ/Менарини групп, Германия) у больных стабильной стенокардией II–III функционального класса. В исследование включали больных со стабильной стенокардией напряжения и воспроизводимой при физической нагрузке ишемией миокарда (горизонтальная депрессия сегмента ST не менее 1 мм). Пациенты с застойной недостаточностью кровообращения и тяжелой артериальной гипертонией были исключены из исследования. Исследование выполнено в 2 группах пациентов (по 15 человек в каждой). В 1-й группе больные получали Моночинкве® по 20 мг 2 раза в сутки (14 мужчин и 1 женщина; средний возраст 54,6±1,2 года). Длительность стенокардии в среднем равнялась 11,2±2,1 года. У 13 больных в анамнезе был ИМ. Во 2-й группе пациенты, получали Моночинкве® ретард по 50 мг 1 раз в сутки (15 мужчин; средний возраст 54,4±1,1 года). Средняя длительность стенокардии во 2-й группе составила 12,3±1,9 года. У 12 пациентов в анамнезе был ИМ. По исходным параметрам обе группы были сопоставимы и достоверно не различались. До включения в исследование всем больным отменялась любая антиангинальная терапия, за исключением сублингвального приема НГ для купирования приступов стенокардии. В этот период изучалось исходное количество приступов стенокардии и потребления таблеток НГ с помощью специального дневника, который каждый больной заполнял ежедневно. В 1-й день приема каждого из изучаемых препаратов проводились острые фармакодинамические тесты (методом парных велоэргометрий – ПВЭМ) для оценки эффективности однократной дозы препарата с интервалом в 1 ч для Моночинкве® и 3 ч для Моночинкве® ретард. Третья проба с физической нагрузкой для оценки эффективности препаратов проводилась в конце исследования – через 2 нед после приема препаратов. Проба с физической нагрузкой проводилась на велоэргометрическом комплексе "Cardiovit A-1 10" (Schiller, Швейцария). Указанный комплекс позволял автоматически дозировать нагрузку на велоэргометре в соответствии с заданной программой и анализировать электрокардиограмму в 12 стандартных отведениях с точной регистрацией (до 0,1 мм) уровня сегмента ST. Начальная мощность нагрузки составила 50 Вт с последующим ее увеличением на 25 Вт каждые 3 мин. Нагрузку прекращали при появлении типичного приступа стенокардии средней интенсивности и/или депрессии сегмента ST на 1 мм и более. Препарат считался эффективным, если прирост продолжительности нагрузки при применении препарата составлял 120 с и более. Изучали следующие показатели: продолжительность стенокардии до появления приступа стенокардии (Т1), общую продолжительность нагрузки (Т2), величину снижения сегмента ST на максимуме нагрузки (ØST), частоту сердечных сокращений в покое (ЧССп), частоту сердечных сокращений на максимуме нагрузки (ЧССм), систолическое АД в покое (САДп), систолическое АД на максимуме нагрузки (САДм), диастолическое АД в покое (ДАДп), диастолическое АД на максимуме нагрузки (ДАДм). Результаты исследования Моночинкве® таблетки 40 мг Курсовое лечение препаратом Моночинкве® в среднем по группе больных привело к достоверному снижению частоты приступов стенокардии и уменьшению потребления таблеток НГ (рис. 1). Среднегрупповые данные нагрузочных тестов (табл. 1) выявили достоверный прирост показателя Т2 через 1 ч после приема препарата и дальнейшее увеличение этого показателя в конце курсового лечения. Отмечалась также тенденция к увеличению показателя Т1 и уменьшению выраженности показателя ØST, однако эти изменения были незначимыми. Анализ индивидуальных данных показал, что через 1 ч после приема Моночинкве® 20 мг достаточный антиангинальный эффект (DТ2≥120 с) был выявлен у 10 из 15 больных, а через 2 нед лечения – у 12 из 15 больных. Изменение основных гемодинамических показателей на фоне курсового лечения Моночинкве® 40 мг/сут представлены в табл. 2. После приема препарата отмечалась тенденция к увеличению ЧСС как в покое, так и на максимуме нагрузки. Причем через 2 нед на максимуме нагрузки эти изменения были статистически достоверными по сравнению с исходным уровнем. Регистрировалось также значимое снижение САД в покое как через 1 ч, так и через 2 нед лечения. Изменения остальных показателей носили незначимый характер. При приеме Моночинкве® у 3 больных в первые 2 сут отмечалась головная боль, которая прошла самостоятельно на 3–4-й день регулярного лечения. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о выраженной антиангинальной эффективности препарата Моночинкве® в течение всего периода лечения. Моночинкве® ретард, капсулы ретард 50 мг Курсовое лечение препаратом Моночинкве® ретард в среднем по группе больных привело к достоверному снижению частоты приступов стенокардии и уменьшению потребления таблеток НГ (рис. 2). В среднем по группе больных, получавших Моночинкве® ретард, нагрузочные тесты (табл. 3) выявили достоверный прирост показателя Т2 через 1 ч после приема препарата. В конце курсового лечения этот показатель также оставался достоверно выше исходного уровня. Анализ индивидуальных данных показал, что уже через 1 ч после приема Моночинкве® ретард достаточный антиангинальный эффект (DТ2≥120 с) был выявлен у 8 из 15 больных, из них у 7 он сохранялся и через 2 нед лечения. Изменение основных гемодинамических показателей на фоне курсового лечения Моночинкве® ретард представлены в табл. 4. При лечении препаратом Моночинкве® ретард сохранялись те же тенденции, что и при назначении Моночинкве® (см. табл. 4), однако все изменения были статистически недостоверными, что свидетельствует о гемодинамической «мягкости» и безопасности препарата. Побочных эффектов при приеме Моночинкве® ретард не отмечалось. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о выраженной антиангинальной эффективности препарата Моночинкве® ретард в течение всего периода лечения. Лекарственные формы ИС-5-МН Моночинкве® и Моночинкве® ретард являются высокоэффективными и хорошо переносимыми антиангинальными препаратами. Таблетированная форма Моночинкве® 40 мг (1/2–1 таблетка 2 раза в сутки) позволяет подбирать оптимальную индивидуальную разовую и суточную дозу ИС-5-МН и может с успехом применяться для профилактики ангинозных приступов у больных стенокардией напряжения II–III функционального класса, а Моночинкве® ретард (1 капсула 1 раз в сутки) у больных стенокардией напряжения III–IV функционального класса. Заключение Препараты ИС-5-МН и, в частности, две лекарственные формы Моночинкве® в таблетках по 40 мг и Моночинкве® ретард в капсулах по 50 мг используются в кардиологической практике для лечения больных ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью. Эти препараты имеют ряд преимуществ перед нитратами старых поколений – препаратами депо-нитроглицерина, а также ретардными мононитратами в более высоких дозировках. Препараты Моночинкве® и Моночинкве® ретард обладают более совершенной фармакокинетикой, их биодоступность составляет 100%, и в течение 1 ч наблюдается полная абсорбция препарата. Лекарственные формы препарата Моночинкве® представлены оптимальными дозировками, позволяющими управлять состоянием больного со стенокардией любого функционального класса и сердечной недостаточностью. Толерантность к ИС-5-МН развивается реже, чем при приеме динитратов и высокодозированных мононитратов. Не случайно, что в последних Российских рекомендациях по диагностике и лечению стабильной стенокардии для постоянного применения рекомендуются именно препараты ИС-5-МН, и, в частности, Моночинкве® и Моночинкве® ретард [11]. Кроме того, отмечается более длительный период полувыведения и минимальная вариабельность концентрации в плазме крови. Очень важным моментом является то, что печеночная и почечная недостаточность не влияют на кинетику препарата. Моночинкве® можно использовать в комплексной терапии ишемической болезни сердца в комбинации с другими классами антиангинальных препаратов, например, с b-блокаторами, что приводит к усилению противоишемического и антиангинального эффекта. Использование Моночинкве® для комплексного лечения больных с ИБС способствует улучшению клинического состояния, снижению показателей ишемии миокарда, уменьшению функционального класса стенокардии и увеличению толерантности к физической нагрузке.