Foster – novyy kombinirovannyy preparat dlya lecheniya bronkhial'noy astmy

Full Text

Комбинация ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) с b2-агонистом длительного действия (ДДБА) в настоящее время является основой терапии бронхиальной астмы (БА) у взрослых со среднетяжелым и тяжелым течением и у детей с тяжелым течением заболевания. Появление комбинированных препаратов, составными компонентами которых являются ИГКС и ДДБА, отражает эволюцию взглядов на терапию БА. Исследования показали, что применение ДДБА, к которым относятся сальметерол и формотерол, позволяет не только предупредить ночные симптомы и астму физического усилия, но и уменьшить дозу ИГКС, необходимую для достижения адекватного контроля над БА. В GINA-2002, а также во всех последующих руководствах по лечению БА пациентам со среднетяжелой и тяжелой БА рекомендовано назначать комбинированную терапию ИГКС и ДДБА. Метаанализ многих исследований показал, что включение ингаляционных ДДБА (сальметерола и формотерола) в программу лечения больных, у которых БА не удается полностью контролировать разными дозами ИГКС, позволяет достичь лучшего контроля над заболеванием, чем просто увеличение дозы ИГКС в 2 раза и более (уровень доказательности А). Добавление ДДБА к низким дозам ИГКС или средним превосходит удвоение дозы ИГКС по показателям уменьшения симптомов, улучшения функции внешнего дыхания и сокращения использования препаратов для облегчения симптомов. Предположение о том, что добавление ДДБА к низким дозам ИГКС способно маскировать прогрессирование скрытого воспаления дыхательных путей, представляется необоснованным. Таким образом, совокупность данных свидетельствует о том, что пациентам со среднетяжелой и тяжелой БА при низком контроле на фоне ИГКС полезно добавление ДДБА. Комбинация ИГКС и ДДБА при более тяжелом течении заболевания с наличием симптомов на фоне высоких доз ИГКС также значимо улучшала объективные параметры обструкции дыхательных путей в отличие от монотерапии высокими дозами ИГКС. Исследование С.Mitchell и соавт. – одно из немногих, документирующих эффекты добавления ДДБА к терапии пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА, уже получающих сравнительно высокие дозы ИГКС. Его результаты соответствуют данным, полученным при более легком течении заболевания, и подчеркивают положительный, как с точки зрения эффективности, так и безопасности, эффект добавления ДДБА к существующей терапии ИГКС у пациентов с плохо контролируемой БА. Эти данные не являются неожиданными, поскольку считается, что у кортикостероидов кривая «доза-ответ» относительно плоская: наиболее выраженного противовоспалительного эффекта ИГКС можно достичь при использовании более низких доз, и, таким образом, наращивание дозы вряд ли приведет к увеличению эффективности. Особого внимания в данной работе заслуживает оценка базального уровня кортизола, так как применение высоких доз ИГКС сопряжено с повышенным риском развития системных эффектов. Добавление ДДБА позволяет достичь контроля заболевания, не прибегая к повышению доз ИГКС. Спарринг-эффект ДДБА и ИГКС Имеющиеся данные позволяют рассматривать эти классы препаратов как синергисты, поскольку они усиливают действие друг друга на молекулярном и рецепторном уровне. b2-Агонисты обеспечивают повышение ядерной транслокации комплекса ГКС + рецептор, при этом в присутствии ДДБА для активации рецептора требуются более низкие дозы ИГКС. Таким образом, противовоспалительный эффект достигается в 2 раза меньшими дозами ИГКС. В свою очередь присутствие ИГКС обеспечивает высокую плотность b-рецепторов на мембране клеток-мишеней, препятствуя развитию феномена down-регуляции. ИГКС увеличивают количество b-рецепторов и повышают их активность. b-Рецепторы в свою очередь запускают каскад внутриклеточных биохимических реакций, что приводит к активированию глюкокортикоидного рецептора (ГКР) и образованию активного комплекса ГКС + ГКР под действием меньших доз ИГКС, увеличивают транслокацию активного стероид-рецепторного комплекса в ядро, где он взаимодействует со специфичной областью гена-мишени (глюкокортикоидчувствительный элемент). Это приводит к усилению противовоспалительной активности и в свою очередь к повышению синтеза b-рецепторов. Врачам следует помнить, что использование монотерапии b-агонистами приводит к развитию феномена down-регуляции b-рецепторов, что может привести к тяжелым последствиям для пациентов вплоть до развития астматических состояний. Существующие руководства по терапии БА предусматривают раннее назначение ИГКС, особенно в тех случаях, когда пациент более 4 раз в неделю нуждается в использовании препаратов для облегчения симптомов. Пролонгированные b-агонисты могут назначаться только дополнительно к ИГКС. Регулярное применение ДДБА для плановой терапии требует обязательного сочетания их с ИГКС. 13 июля 2005 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) провело дополнительную оценку безопасности ДДБА при БА. Причиной беспокойства послужили данные о повышении риска тяжелых обострений у некоторых пациентов, получавших сальметерол. Из представленных данных, следует, что повышенный риск отмечается в первую очередь у вполне определенной группы пациентов: у темнокожих американцев, не получавших терапии ингаляционными гормональными препаратами до начала лечения сальметеролом. Также отмечалось повышение риска тяжелых обострений, когда лечение сальметеролом было начато на фоне выраженного ухудшения или уже имеющегося обострения БА. В сообщении приведены данные использования сальметерола в противоречии действующей аннотацией к препарату (назначение сальметерола было проведено при отсутствии терапии ИГКС, а также в период обострения БА). Сальметерол является высокобезопасным препаратом, что доказано результатами многочисленных клинических исследований. В соответствии с действующими рекомендациями он является препаратом базисной терапии и не применяется при обострении заболевания, астматическом состоянии, а также для купирования приступа. В отличие от сальметерола формотерол редко вызывает парадоксальный бронхоспазм, обладает дозозависимым эффектом и выраженными бронхолитическими свойствами, может использоваться для купирования симптомов. Проведенные исследования показали безопасность даже высоких доз формотерола по показателям интервала QTc, содержания глюкозы и калия в плазме крови. Однако назначение и формотерола, и сальметерола больным БА возможно только при одновременном назначении адекватных доз ИГКС. Фиксированные комбинации ИГКС и ДДБА Комбинированная терапия ИГКС и ДДБА делает возможным эффективное лечение БА с помощью относительно низких доз ИГКС, что привело к внедрению в практику препаратов, сочетающих фиксированные дозы ИГКС и ДДБА в одном ингаляторе. Контролируемые исследования также показали, что введение ИГКС и ДДБА в виде комбинированного препарата столь же эффективно, как и раздельное введение каждого из них (уровень доказательности В). Ингаляторы с фиксированными комбинациями препаратов более удобны для пациентов, повышают комплаенс, обеспечивают одновременное введение b2-агониста и ИГКС. В настоящее время существуют три препарата с фиксированными комбинациями: флютиказон пропионат + сальметерол (Серетид), будесонид + формотерол (Симбикорт), беклометазон + формотерол (Фостер). Особенности препарата Фостер Многие годы в качестве пропеллента использовался хлорсодержащий газ фреон, который во многих отношениях отвечал требованиям к газу-носителю в аэрозольных баллончиках. Но, как оказалось, этот газ после проведения ингаляции не разрушается, а поднимается в верхние слои атмосферы, где может сохраняться до 100 лет. В стратосфере под воздействием солнечной радиации он высвобождает активный хлор, разрушающий озоновый слой, и вызывая образование «озоновых дыр». А поскольку озоновый слой защищает земную поверхность от солнечной радиации, его истощение представляет серьезную опасность не только для человека (возможность развития рака кожи, формирования катаракты, нарушение функции иммунной системы), но и для жизни в целом (нарушение наземных и морских экосистем). Когда была изучена и оценена роль фреонов в истощении озонового слоя Земли, было заключено соглашение, ограничивающее использование этих веществ – Монреальский протокол, согласно которому человечество должно полностью перейти на использование ингаляторов, не содержащих фреон. Проблема эта решается двумя путями: с помощью разработки порошковых ингаляторов разных конструкций и путем перехода на другой газ-носитель, не содержащий атома хлора. И такой заменитель был найден. Им оказался ГФА-134-а – гидрофторалкан. Он не только быстрее разрушается в стратосфере, не обладает высокой химической активностью, лишен токсичных свойств, не содержит хлора, не разрушает озоновый слой и в 6 раз меньше влияет на формирование «парникового эффекта», но и безопасен при ингаляциях для человеческого организма. У фреона имелся и ряд других недостатков, не связанных с истощением озонового слоя, но очень существенных при проведении ингаляций. При использовании фреонов струя аэрозоля вырывалась из баллончика с большой скоростью и создавала эффект охлаждения, что приводило к рефлекторной задержке дыхания и попаданию большого количества аэрозоля на заднюю стенку глотки. Это снижало эффективность ингаляции и нередко вызывало кашель, парадоксальный бронхоспазм, способствовало развитию грибковой флоры, приводящей к появлению осиплости голоса. Значительная часть препарата, осевшая во рту и глотке, проглатывалась и попадала в желудочно-кишечный тракт, а также всасывалась в кровь непосредственно со слизистой оболочки ротоглотки, что при больших дозах создавало риск возникновения системных побочных эффектов. Новые ингаляторы, имеющие нефреоновые носители, лишены этих недостатков, поскольку скорость струи аэрозоля ниже, а температура выше. Благодаря этому и освоить технику ингаляции становится намного проще. В конце 1990-х годов итальянскими исследователями компании «Chiesi» была разработана гибкая современная технология «Модулит», позволяющая создавать аэрозоли с необходимым аэродинамическим размером частиц. С ее помощью можно создавать аэрозоли с заданными свойствами, обеспечивая высокую стабильность дозирования и униформность дозы, т.е. высвобождение одинаковой дозы препарата в начале и конце применения ингалятора, при использовании разных баллончиков из разных партий, после длительного хранения и воздействия высоких и низких температур. Это достигается, как использованием нового пропеллента, так и добавлением дополнительного растворителя и модификаторов размера частиц, а также особенностями дизайна самого ингалятора, влияющими на стабильность отмеряемой дозы, характеристики и скорость аэрозольного облака. Благодаря новой технологии созданы ингаляционные препараты, обеспечивающие точное попадание лекарственного вещества в целевую зону и уменьшение отложения препарата в верхних дыхательных путях, а также облегчающие пациенту координацию вдоха и активации ингалятора. В настоящее время на основе технологии «Модулит» созданы дозированные аэрозольные ингаляторы с разными лекарственными препаратами: с беклометазоном, будесонидом, формотеролом, а также комбинированный препарат, представляющий собой дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ) на основе гидрофторалкана-134а (ГФА-134а), разработанный с использованием технологии «Модулит». Он содержит 100 мкг беклометазона (БДП) и 6 мкг формотерола в одной ингаляционной дозе в виде экстрамелких частиц, которые характеризуются высокой степенью депонирования и равномерным распределением в легких. Рассмотрим компоненты препарата Фостер БДП был первым синтезированным ИГКС, успешно примененным при лечении пациентов с БА, и до настоящего времени, несмотря на создание новых высокоэффективных глюкокортикостероидов, он не утратил своего значения и является одним из наиболее часто используемых препаратов. Длительное применение этого препарата подтвердило его безусловную эффективность и безопасность; препарат разрешен к применению у детей и беременных женщин. В современных клинических руководствах эквипотентные дозы ИГКС у взрослых рассчитываются по БДП. В прежних фреоновых ингаляторах лекарственное вещество содержалось в виде суспензии, а в новых – в виде раствора. И дело не только в том, что баллончик с аэрозолем уже не надо встряхивать перед употреблением. Как говорилось ранее, эффект охлаждения приводил к рефлекторной задержке дыхания и попаданию большого количества аэрозоля на заднюю стенку глотки. Новые ингаляторы, имеющие нефреоновые носители, не имеют этих недостатков, так как скорость струи аэрозоля ниже, а температура выше. Благодаря этому и освоить технику ингаляции проще. Кроме того, переход на бесфреоновый носитель позволяет уменьшить дозы БДП в 2 раза по сравнению с фреоновым носителем. Формотерола фумарат – это мощный b2-агонист 12-часового действия, для которого характерно уникальное сочетание фармакологических свойств: • высокая эффективность в сочетании с высокой b2-селективностью, что обеспечивает профиль безопасности препарата; • быстрое начало действия (в течение 1–3 мин); • продолжительность эффекта в течение 12 ч; • отсутствие антагонистического действия по отношению к короткодействующим b2-агонистам и существенного влияния на их эффекты, что имеет огромное клиническое значение в ситуациях, предусматривающих сочетанный прием длительно и короткодействующих адреномиметиков; • отсутствие кумуляции в терапевтических дозах. Формотерол обладает уникальной промежуточной липофильностью, являясь умеренно липофильным препаратом, способным быстро взаимодействовать с рецептором, поэтому его действие начинается через 1–3 мин. В то же время он проникает в липофильную область мембраны, откуда постепенно выделяется для повторного взаимодействия с активным участком рецептора, благодаря чему продолжительность действия достигает 12 ч. Тем не менее механизм пролонгированного действия формотерола до конца не изучен. Кроме того, для формотерола характерен дозозависимый эффект во всем диапазоне применяемых доз. Исследования последних лет показали, что формотерол крайне редко вызывает реакции парадоксальной бронхоконстрикции, является полным b2-агонистом и у него отсутствует антагонистическое действие к короткодействующим b2-агонистам и существенное влияние на их эффекты, что имеет огромное клиническое значение в ситуациях, когда необходим сочетанный прием длительно и короткодействующих адреномиметиков. В исследованиях in vitro показано, что формотерол расслабляет гладкую мускулатуру на 85% в отличие от сальметерола, который расслабляет гладкую мускулатуру лишь на 65%. Также при исследовании in vitro спазмированная мышца при добавлении формотерола расслабляется быстрее, чем при применении сальметерола. Фостер представляет собой ДАИ на основе ГФА-134а, разработанный с использованием технологии «Модулит». Он содержит 100 мкг БДП и 6 мкг формотерола в одной ингаляционной дозе в виде экстрамелких частиц, которые характеризуются высокой степенью депонирования и равномерным распределением в легких. Возможность депонирования препарата Фостер в легких чрезвычайно важна для оптимального лечения БА. Воспалительный процесс в мелких дыхательных путях (с внутренним диаметром <2 мм) – важная составляющая астмы, и терапевтическое воздействие на воспаление в дистальных отделах дыхательных путей является ключевым моментом адекватной фармакотерапии этого заболевания. В исследовании, проведенном G.Huchon и соавт., показано, что БДП в дозе 100 мкг в экстрамелкодисперсной лекарственной форме эквивалентен дозе 250 мкг, доставляемой через ДАИ на основе хлорфторуглерода (ХФУ). Этими авторами в ходе крупного многоцентрового исследования установлено, что фиксированная комбинация экстрамелкодисперсного БДП в дозе 100 мкг и формотерола в дозе 6 мкг на основе ГФА клинически не менее эффективна, чем ХФУ-содержащий БДП в дозе 250 мкг в сочетании с 6 мкг формотерола, назначаемые через отдельные ингаляторы, и более эффективна, чем ХФУ-содержащий БДП в дозе 250 мкг в виде монотерапии. Представляется особенно важным исследование параметров безопасности на основании оценки базального уровня кортизола. В группе фиксированной комбинации ни у кого из больных исходно нормальный уровень кортизола не снизился ниже нормы, в то время как в группах свободной комбинации и монотерапии БДП у 3 больных исходно нормальный уровень кортизола опустился ниже нормальных пределов. Тест стимуляции адренокортикотропного гормона подтвердил менее выраженное подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при использовании фиксированной комбинации, при которой число больных, ответивших на стимуляцию, увеличилось, тогда как в двух других группах – уменьшилось. В данном исследовании также отмечено, что лечение фиксированной комбинацией БДП/формотерол ассоциировалось со значительно более высоким процентом дней и ночей контролируемой БА и лучшим контролем БА по балльной оценке, чем назначение этих лекарственных препаратов в отдельных ингаляторах или монотерапия БДП. Это важно, так как контроль БА является основной терапевтической целью ведения больных. Также показано, что у больных со среднетяжелой и тяжелой БА эффективность этого препарата сравнима с таковой двух других фиксированных комбинаций. В исследовании, проведенном A.Papi и соавт. (ICAT SY), сравнивались эффекты нового ДАИ, содержащего комбинацию БДП/формотерол (Фостер), с порошковым ингалятором (ПИ) турбухалером, содержащим комбинацию будесонид/формотерол (БУД/Ф), у больных со среднетяжелой и тяжелой астмой в течение 3 мес. Результаты измерения утренней пиковой скорости выдоха в последние 2 нед лечения показали, что ДАИ БДП/Ф в суточной дозе 400/24 мкг был так же эффективен, как и БУД/Ф в суточной дозе 800/24 мкг. Это подтверждается и другими критериями эффективности – изменениями легочной функции и клинического статуса. Две группы больных, получавших лечение, имели одинаковую тяжесть БА и все исходные показатели. Пациенты в обеих группах имели потенциальную возможность улучшения состояния от исходного до финального обследования, что и было продемонстрировано по изменениям легочной функции в период исследования и показало эквивалентную эффективность двух видов лечения. Кроме того, доказательно, что эта эквивалентность не является следствием недостаточной эффективности обоих видов лечения и не связана с максимально высокими показателями легочной функции до назначения препаратов. Улучшение, полученное в обеих группах по первичным показателям эффективности, было как статистически, так и клинически значимым; это доказывает, что если бы различия между группами имели место, они были бы выявлены. Другие показатели легочной функции, оцениваемые как самими пациентами 2 раза в день, так и измеренные исследователями во время визитов пациентов, улучшались сходным образом в обеих группах без существенной разницы между лечебными режимами. Сопоставимое улучшение в обеих группах также наблюдалось при оценке клинических признаков и частоте использования сальбутамола по потребности, которое значительно снизилось по сравнению с исходным уровнем в обеих группах в одинаковой степени. Аналогичным образом не выявлено различий в частоте обострений БА и в сроках развития первого обострения от начала лечения. Однако оценить частоту обострений в качестве первичного конечного показателя в данном исследовании не представлялось возможным из-за ограниченной длительности лечения; кроме того, для оценки вероятных различий между лечебными режимами требуется больше пациентов. Две лечебные комбинации обладают сходной переносимостью. В течение 3 мес исследования новый препарат БДП/Ф продемонстрировал такую же хорошую переносимость, как и стандартная комбинация, содержащая БДП, обладающий низкой системной активностью. Наиболее частыми побочными эффектами были обострение БА и инфекции верхнего/нижнего отделов дыхательных путей. Более вероятно, что это происходило за счет сезонных воздействий, а не из-за плохой переносимости препарата, что подтверждалось одинаковой частотой этих явлений в обеих группах. Не получено нежелательных изменений на электрокардиограмме или удлинения интервала QTс – потенциальных эффектов b2-адренергических препаратов. Как комплаенс больных, так и долговременные изменения легочной функции улучшились после лечения ДДБА и ИГКС в одном ингаляторе. Этот лечебный режим позволяет больным почувствовать облегчение благодаря ДДБА, тем самым усиливая комплаенс, и одновременно получать поддерживающую дозу ИГКС, которая воздействует на воспаление в дыхательных путях и улучшает контроль над заболеванием. Более того, использование фиксированных комбинаций снижает прямые и непрямые затраты на лечение по сравнению с применением тех же лекарственных средств в отдельных ингаляторах. Учитывая доказанные преимущества комбинированного назначения ДДБА/ИГКС, новая комбинация БДП/Ф представляет собой равноценную альтернативу при лечении БА. С точки зрения того, что БДП в виде ДАИ – ИГКС, применяемый во всем мире, появление новой комбинации БДП/Ф позволит больным не только достичь контроля над заболеванием, но и поддерживать его с помощью того же устройства, той же ингаляционной техники и того же вещества. Хотя суточная доза БДП, применяемая в данном исследовании, была в 2 раза ниже эквипотентной суточной дозы БУД, представленной в комбинации БУД/Ф, это не значит, что экстрамелкодисперсный БДП в 2 раза мощнее, чем БУД, поскольку авторы не устанавливали минимальную дозу препарата, необходимую для достижения контроля над БА. Аналогично, разница в дозах ИГКС между двумя группами не означает разницу в системном воздействии, так как оно зависит не только от номинальной дозы, но и от количества препарата, доставленного в легкие, и от фармакокинетических свойств ИГКС. В предыдущих исследованиях показано, что доза мелких частиц БУД, т.е. количество лекарственного препарата, попадающего в мелкие дыхательные пути после однократной ингаляции комбинации БУД/Ф 200/6 мкг через ПИ, составляет 46,0 мкг, тогда как доза мелких частиц БДП после однократной ингаляции экстрамелкодисперсного БДП/Ф 100/6 мкг составляет 34,5 мкг. В другом исследовании A.Papi и соавт. (ICAT SЕ) сравнивали эффекты нового ДАИ, содержащего комбинацию БДП/формотерол (Фостер), с ПИ дискусом, содержащим комбинацию Флютиказона (Флю)/сальметерол (Серетид), у больных со среднетяжелой и тяжелой БА в течение 3 мес. Полученные результаты в группах Серетида и Фостера продемонстрировали улучшение основных показателей функции внешнего дыхания, уменьшение дневных и ночных симптомов БА в обеих группах. Важно отменить, что в течение первых 60 мин бронходилатация наступала быстрее и показатели функции внешнего дыхания были выше после приема Фостера, чем после приема Серетида, и это различие сохранялось в течение всего периода исследования. В заключение следует отметить, что были проведены исследования, в которых сравнивали эффективность и безопасность нового ДАИ, содержащего комбинацию БДП/Ф (Фостер), со стандартными комбинациями БУД/Ф (Симбикорт) и Флютиказона/сальметерола (Серетид), у больных со среднетяжелой и тяжелой БА, у которых симптомы недостаточно контролировались при лечении только ИГКС. Изучаемые комбинации вызывали исходное улучшение легочной функции и клинических симптомов и приводили к значительному снижению использования препаратов по потребности. Кроме того, между группами не выявлено существенной разницы в отношении частоты обострений БА и/или необходимости в дополнительной терапии. Исследование с препаратом Фостер также продемонстрировало его безопасность и преимущества перед монотерапией высокими дозами ИГКС. Проведенные исследования показали, что новый ДАИ Фостер, содержащий комбинацию беклометазон/формотерол, является полноценной альтернативой при лечении БА.

About the authors

N. P Knyazheskaya

References

Supplementary files