Fizicheskie nagruzki, sport i giperreaktivnost' bronkhov

Full Text

Распространенность бронхиальной астмы (БА) среди спортсменов выше, чем среди популяции в целом, причем с существенными сезонными различиями: если у спортсменов, которые занимаются летними видами спорта, частота астмы варьирует от 3,7 до 22,8%, то среди тех, кто занимается зимними видами спорта, ее распространенность выше – от 2,8 до 54,8% [1]. БА (клинически выраженная), бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой (БВФН) и бронхиальная гиперреактивность (БГР) чаще встречаются у спортсменов высокого класса, чем в общей популяции. Различные атопические заболевания (например, поллиноз) чаще возникают у спортсменов, занимающихся летними видами спорта, чем у лиц контрольных групп. Тип физической нагрузки и атопия являются одними из основных факторов риска возникновения симптомов со стороны нижних дыхательных путей [2, 11]. БА чаще всего встречается у спортсменов, испытывающих длительные нагрузки, например у лыжников, пловцов и бегунов на длинные дистанции. Эти спортсмены подвергаются многократным и сильным воздействиям холодного воздуха в зимнее время, многочисленных ингаляционных раздражителей и аллергенов в течение всего года. У спортсменов с симптомами астмы имеет место смешанное эозинофильно-нейтрофильное воспаление бронхов, которое у некоторых из них вызывает нарушения функции легких. Симптомы астмы у спортсменов обычно бывают легкими и, по крайней мере отчасти, обратимыми, поскольку они могут исчезать у тех из них, кто прекращает интенсивные тренировки [2, 8]. Наличие обструкции дыхательных путей может нарушать эффективный вентиляционный ответ на физическую нагрузку из-за динамической гипервентиляции. У здоровых людей во время нагрузки может возникать бронходилатация, кроме того, она может появляться и у больных, у которых в состоянии покоя имеет место бронхоконстрикция. Вместе с тем у некоторых больных с нормальной функцией легких в состоянии покоя может возникать бронхоконстрикция после короткой субмаксимальной нагрузки или даже во время нее, если нагрузка длится достаточно долго. Патофизиологические механизмы БВФН сопровождаются присутствием в бронхах воспалительных клеток во время нагрузки. Кроме того, недавние исследования показали, что физическая нагрузка может инициировать воспаление бронхов, вызывая тем самым БГР у спортсменов высокого класса [2, 3, 11]. В настоящее время принято считать, что сильные физические нагрузки сами по себе могут быть одним из факторов, способствующих возникновению БГР у молодых спортсменов. Возникновение БГР – это весьма сложный патофизиологический процесс, но у всех спортсменов существует ряд общих факторов риска: 1) вызванная физической нагрузкой иммуносупрессия и как следствие повышенная восприимчивость к респираторным инфекциям; 2) вызванная физической нагрузкой гипервентиляция, в результате которой в дыхательные пути попадают боҐльшие, чем в норме, количества аллергенов, мелких частиц и газов; 3) кроме того, при вдыхании больших объемов холодного сухого воздуха происходит обезвоживание слизистой оболочки [3]. Для велосипедистов и бегунов основным фактором риска являются присутствующие в воздухе аллергены, а для пловцов, конькобежцев и фигуристов – раздражители и газы. Результаты бронхоскопии у лыжников свидетельствуют о том, что причиной повреждения бронхов может быть простое обезвоживание слизистой оболочки. Одним из следствий обезвоживания является экссудация плазмы в просвет бронхов для восстановления жидкостного баланса слизистой оболочки. Если гладкая мускулатура бронхов подвергается многократным воздействиям веществ плазмы, которые могут изменять ее контрактильные свойства, то происходит повышение чувствительности гладкой мускулатуры к присутствующим в крови медиаторам, таким как лейкотриены и простагландины. У тех, кто занимается зимними видами спорта, это может вызывать неспецифическую БГР, тогда как у спортсменов с атопией может возникать пассивная сенсибилизация гладкой мускулатуры и развиваться БГР на аллергены [2, 3]. Неспецифическую БГР у спортсменов отнюдь не всегда следует считать проявлением астмы. Лыжникам, конькобежцам и фигуристам лечение ингаляционными глюкокортикостероидами (иГКС) или антагонистами лейкотриенов не приносит явной пользы. Для борьбы с астмой и БГР у спортсменов необходимы иные стратегии, включая снижение уровня воздействия вредных средовых факторов, например хлора, содержащегося в воде и воздухе плавательных бассейнов, взвешенных в воздухе частиц и диоксида углерода в воздухе хоккейных площадок [7, 8, 11]. Существуют факторы риска БГР, общие для всех спортсменов, и факторы риска, специфичные для того или иного вида спорта (см. таблицу). Гипервентиляция сухим холодным воздухом может быть доминирующим фактором риска для лыжников, тогда как для велосипедистов основным фактором риска является дорожная пыль. Как и марафонцы, велосипедисты подвергаются воздействию присутствующих в воздухе аллергенов. На пловцов воздействует газообразный хлор, а на конькобежцев и фигуристов – озон и оксиды азота. Гиперреактивность бронхов среди лыжников выше и составляет 54,8%, меньше у хоккеистов. БГР была выявлена у 35% шведских хоккеистов, тогда как клиническая астма диагностировалась только у 19% из них [8, 11]. Распространенность БГР среди пловцов (36%) выше, чем среди спортсменов, занимающихся скоростными и силовыми видами спорта (18%), а также бегунов на длинные дистанции (9%) [3]. Одним из общих факторов риска для спортсменов, испытывающих сильные физические нагрузки, является повышенная восприимчивость к респираторным инфекциям. Было выявлено, что острые респираторные инфекции могут сопровождаться транзиторным увеличением частоты БГР у спортсменов во время тренировок, что не встречается у лиц контрольной группы [1, 7]. Из 1300 спортсменов, участвовавших в марафонском забеге в Лос-Анджелесе (штат Калифорния, США) в 1987 г., 12,9% сообщили, что в течение 1 нед после марафона у них возникла респираторная инфекция, в то время как в контрольной группе частота респираторной инфекции составила всего 2,2% [12]. Есть предположение, что сильная физическая нагрузка сопровождается иммуносупрессией, которая наиболее выражена в ближайшие часы после нагрузки. Для обозначения этого периода сниженного иммунитета (примерно с 3 до 72 ч после тяжелой нагрузки) используют термин «открытое окно». В это время отмечается повышенная восприимчивость к вирусным и бактериальным инфекциям, которые могут быть клинически выраженными или субклиническими. Описано снижение следующих иммунных реакций: Т-клеточный иммунный ответ (включая сниженный пролиферативный ответ на лектины); реакции гиперчувствительности замедленного типа; фагоцитарная активность макрофагов и нейтрофилов и оксидантного «взрыва» в этих клетках; активность NK-клеток (естественных киллеров) [2, 10]. Другим важным изменением иммунитета является снижение гуморального иммунного ответа после сильной физической нагрузки. Так, после бега на 31 км у спортсменов в течение 18 ч и более наблюдалось снижение на 70% концентрации IgA в назальных секретах, снижалась секреция слюны, в результате чего уменьшалась опосредованная IgA иммунная защита слизистой оболочки, и у 26% из тех, кто добрался до финиша, в течение 2 нед после бега возникла респираторная инфекция [10]. Несмотря на то что механизм упомянутых выше иммунных изменений не совсем ясен, некоторые авторы полагают, что эти нарушения свидетельствуют об иммунном ответе на повторные клинические или субклинические инфекции. С этим предположением согласуется тот факт, что тренировки на фоне инфекций верхних дыхательных путей вызывали длительное (6 нед и более) усиление БГР на гистамин [2]. Таким образом, иммуносупрессия может играть определенную роль в развитии БГР по крайней мере у спортсменов, испытывающих сильные физические нагрузки. Отмечена статистически значимая связь между БГР и атопией. Физическая нагрузка и вдыхание холодного воздуха могут вызывать транзиторную БГР даже у больных БА, не занимающихся спортом [1, 7]. Показано, что тип физической нагрузки влияет на возникновение симптомов БА и БГР. Интенсивно тренирующиеся спортсмены в течение всего года подвергаются многократным и сильным воздействиям холодного воздуха, особенно в зимнее время, а также многих ингаляционных раздражителей и аллергенов. Легкая БА (или повышенная частота БГР и симптомы БА) чаще встречается у спортсменов, испытывающих длительные физические нагрузки, таких как лыжники (14–55%), пловцы (13–44%) и бегуны на длинные дистанции (15–24%), хотя она встречается и у спортсменов, подвергающихся скоростным и силовым нагрузкам, например у хоккеистов (15–19%) и легкоатлетов (16%) [1, 7]. Повреждение дыхательных путей в результате гипервентиляции холодным сухим воздухом, скорее всего, тоже является важным фактором риска развития БГР у лыжников. Сухой воздух представляет собой осмотический стресс для слизистой оболочки дыхательных путей, вызывающий ее обезвоживание, которое ведет к сморщиванию и отшелушиванию эпителиальных клеток [2]. Нагрузочная гипервентиляция, особенно в летнее время, увеличивает аллергенную нагрузку и тем самым риск развития сенсибилизации к присутствующим в воздухе аллергенам. В состоянии покоя пыльцевые аллергены (диаметром более 10 мкм) обычно задерживаются в носу и могут вызывать аллергический ринит. Во время гипервентиляции, когда человек переходит от носового дыхания к дыханию через рот, увеличивается количество аллергенов, попадающих в нижние дыхательные пути. У многих пациентов с ринитом имеет место БГР на метахолин или гистамин [2, 9]. Бронхоскопия и анализ индуцированной мокроты выявляют бессимптомное воспаление нижних дыхательных путей у пациентов с аллергическим ринитом. Это свидетельствует о том, что ринит является промежуточной стадией аллергического поражения дыхательных путей, а его наличие указывает на высокий риск развития БА в дальнейшем. Среди спортсменов, которые участвовали в Олимпийских и Параолимпийских играх в Сиднее в 2000 г., у 56% в анамнезе был симптом, указывающий на аллергический риноконъюнктивит, у 41% – симптомы аллергического риноконъюнктивита и положительный тест на какой-либо один аллерген и у 29% выявлен сезонный риноконъюнктивит (положительный анамнез и положительный кожный тест по меньшей мере с одним сезонным аллергеном) [2, 8]. Среди финских спортсменов высокого класса распространенность астмы была наиболее значимой у пловцов. Среди бегунов высокого класса наличие симптомов астмы тесно коррелировало с сенсибилизацией к присутствующим в воздухе аллергенам [2]. Это наблюдение контрастирует с данными о низкой распространенности аллергии у лыжников [2, 7, 8], у которых вероятность вдыхания больших количеств присутствующих в воздухе аллергенов гораздо меньше, чем у тех, кто занимается летними видами спорта. В ряде исследований выявлена высокая распространенность БГР на метахолин или гистамин у пловцов. У 60% пловцов концентрации метахолина, приводящие к снижению объема форсированных выдохов за 1-ю сукунду (ОФВ1) на 20%, составляли менее 8 мг/мл, но только у 20% пловцов из Олимпийской команды Канады физическая нагрузка вызывала свистящее дыхание или одышку. Такое же расхождение между БГР и распространенностью симптомов астмы наблюдали другие исследователи [2, 8]. В исследовании финских пловцов распространенность атопии среди активно тренирующихся пловцов исходно составила 56% и к концу 5-летнего наблюдения увеличилась до 69% по сравнению со спортсменами, прекратившими активные тренировки, где частота атопии в начале и в конце наблюдения составила 46%. Среди активно тренирующихся пловцов распространенность БГР на гистамин составила 44% в начале наблюдения и 50% в конце наблюдения, тогда как у спортсменов, прекративших активные тренировки, этот показатель уменьшился с 31 до 12% (p<0,05). Изменение БГР сопровождалось признаками воспаления бронхов, т.е. некоторым увеличением содержания в мокроте лимфоцитов и эозинофилов [2, 8]. Критерии диагноза БА и БГР у спортсменов Клинический диагноз БА и БВФН у спортсменов устанавливают на основании соответствующих симптомов и данных о наличии аллергии. Такой подход применяется, в частности, в отношении спортсменов с нормальными результатами спирометрии, у которых отсутствует значимая реакция на ингаляцию бронходилататоров. В мае 2001 г. МК МОК провела в Лозанне семинар, посвященный использованию агонистов b2-адренорецеиторов (ABA) на Олимпийских играх. Этот семинар стал отражением тенденции к увеличению частоты уведомления об использовании ABA с 1,7% от числа спортсменов, участвовавших в Олимпийских играх в Лос-Анджелесе (1984 г.), соответственно до 36, 5,6 и 5,7% спортсменов, участвовавших в Олимпийских играх в Атланте (1996 г.), Нагано (1998 г.) и Сиднее (2000 г.). Следует отметить также, что ABA чаще используют представители тех видов спорта, которые связаны с большими физическими нагрузками: например, об использовании этих препаратов сообщили 17,9% лыжников в Нагано, 17% велосипедистов и 24% триатлонистов в Сиднее. Частота уведомления об использовании ABA хорошо коррелирует с информацией о распространенности симптомов БА в разных странах [1, 3] и среди спортсменов высокого класса. Участники семинара рекомендовали, чтобы МК МОК не только занималась сбором уведомлений об использовании ABA, но и проводила поиск объективных признаков БА для обоснования применения по медицинским показаниям ABA до соревнований [1, 3]. В связи с этим возникла необходимость определить самые информативные физиологические показатели, позволяющие выявлять БА и БВФН, т.е. два основных показания к применению ABA. В качестве основного показателя было рекомендовано использовать ОФВ1, и его изменение в ответ на тот или иной стимул. Согласно критериям Европейского респираторного общества и Американского торакального общества, положительной реакцией на физическую нагрузку считали снижение ОФВ1, на 10% и более. Граница нормы и патологии, составляющая >10%, тоже была обоснована, исходя из коэффициента вариации, равного 6%, при повторных измерениях ОФВ1 [4]. Некоторые исследователи считают, что критерием аномалии должно быть снижение ОФВ1 менее чем на 10% после физической нагрузки. Такое уменьшение ОФВ1 служит фактором, который может ухудшать спортивные результаты. Снижение ОФВ1, на 10% обычно, но не всегда ассоциируется с уменьшением на 26% объемной скорости потока в средней части кривой «поток–объем» [4]. Изменение объемной скорости потока в средней части экспираторного маневра между 25 и 75% форсированной жизненной емкости легких – ФЖЕЛ (FEF25–75) после физической нагрузки не используют для количественной оценки БВФН, поскольку результаты измерения этого параметра зависят от неизмененной величины ЖЕЛ. Кроме того, недавно установлено, что суррогатный показатель FEF25–75, т.е. объем форсированного выдоха после выдоха 50% ФЖЕЛ (FEF50), недостаточно чувствителен для выявления БВФН у спортсменов высокого класса [4]. Тем не менее низкие экспираторные показатели в средней части кривой «поток–объем» теоретически могут ухудшать спортивные достижения вследствие ограничения дыхательного объема, особенно при неизменном резервном объеме в конце выдоха. В пользу точки раздела нормы и патологии, равной снижению ОФВ1 на 12%, говорит и тот факт, что эта величина вдвое превышает коэффициент вариации при измерениях ОФВ1. Следует отметить, что лишь немногие лаборатории имеют соответствующие эргометры для обследования представителей зимних видов спорта и беговые дорожки, которыми можно безопасно пользоваться на высоких скоростях. Для спортсменов, долгое время страдающих БА, вполне достаточно 8-минутной интенсивной нагрузки в виде езды на велосипеде или бега согласно опубликованным протоколам [4]. Роль провокационных тестов с фармацевтическими средствами в оценке БГР у спортсменов высокого класса, страдающих астмой. Измерение степени БГР путем провокационных тестов с фармацевтическими средствами очень широко применяют при обследовании пациентов, у которых подозревают БА. Следует отметить, что БГР возникала у спортсменов лишь при воздействии очень высоких доз или высоких концентраций фармацевтических средств. Согласно данным Американского торакального общества, у здоровых людей концентрация метахолина, вызывающая снижение ОФВ1 на 20%, превышает 16 мг/мл, у лиц с пограничной БГР концентрация варьирует от 4 до 16 мг/мл, у людей с легкой БГР она составляет 1–4 мг/мл, у пациентов с умеренно выраженной БГР – 0,25–1,0 мг/мл, у пациентов с выраженной БГР – менее 0,25 мг/мл. Высказано предположение, что у спортсменов высокого класса, особенно представителей зимних видов спорта, БГР на метахолин может быть следствием повреждения бронхов, а не проявлением классического астматического воспаления [9]. С целью решения проблемы совпадения реакций на провокационный тест с метахолином и стимуляции лечения БА иГКС во время игр в Солт-Лейк-Сити PD20 метахолина была установлена на уровне 200 мкг (1 мкмоль), а РС20 – на уровне 2 мг/мл в отношении спортсменов, которые не получали иГКС, тогда как для спортсменов, леченных иГКС, PD20 составила 1320 мкг (6,6 мкмоль), РС20 – 13,2 мг/мл. Интересно отметить, что на играх в Солт-Лейк-Сити лишь в 14 заявках на применение ABA была указана РС20 метахолина, которая во всех случаях, кроме одного, составляла менее 3 мг/мл. Вместе с тем было отвергнуто значительное число заявок, в которых PD20 метахолина превышала 2000 мкг. Точка границы нормы и патологии, принятая для Олимпиады в Солт-Лейк-Сити, была сохранена и для Олимпиады в Афинах, во время которой в 30,8% заявок на использование ABA были представлены результаты провокационного теста с метахолином. Среднее значение PD20 для одобренных заявок во время Олимпиады в Афинах составило 147 мкг. Для спортсменов, получавших иГКС, эта величина равнялась 168 мкг, и она не имела значимого отличия от аналогичной величины (96 мкг) у спортсменов, которые не получали иГКС. Таким образом, можно сделать вывод, что для выявления большинства спортсменов с астмой, получающих иГКС, не требуются высокие дозы метахолина. Для того чтобы использовать снижение ОФВ1 на 12% в ответ на ингаляцию метахолина в качестве параметра раздела нормы и патологии, необходимо провести повторный анализ многих исследований, с тем чтобы установить, какая доза или концентрация метахолина обладает такой же специфичностью выявления БА, как и другие провокационные тесты. Причина необходимости такого анализа состоит в том, что ОФВ1 снижается при провокационном тесте с гистамином и у здоровых людей, но у них кривая снижения ОФВ1 имеет плато. Это плато может появляться гораздо позже после снижения ОФВ1 на 12% [4, 9]. Ответ на бронходилататоры. Quanjer и соавт. [13] тоже предложили считать положительным ответом на ингаляцию бронходилататора увеличение ОФВ1 на 12% от должного, и этот критерий был использован во время Олимпийских игр в Солт-Лейк-Сити. Эта величина была рекомендована и рекомендуется в настоящее время, поскольку она справедлива в отношении спортсменов, у многих из которых исходный ОФВ1 может составлять более 100% от должной величины. Было выявлено, что средний ОФВ1 от должного до ингаляции бронходилататора составил 93±11,1% у спортсменов с положительной реакцией на бронходилататор (n=13) и 95,7±13,8% у спортсменов с отрицательной реакцией на бронходилататор (n=15) [4, 9]. На Олимпийских играх в Афинах положительным ответом на бронходилататор считали увеличение ОФВ1 на 15% от исходного, и в 23,2% заявок на использование АВА указывались результаты именно такого ответа на бронходилататор [4, 9, 13]. В пользу рекомендации использовать в качестве критерия положительного ответа на бронходилататор увеличение ОВФ1 на ≥12% от исходного свидетельствуют ранее поданные заявки на применение ABA, и эта рекомендация согласуется с данного нового консенсусного руководства Американского торакального общества/Европейского респираторного общества [4]. Этот критерий подходит также для спортсменов, у которых легочный объем близок к нормальным прогнозируемым значениям. Использование в качестве критерия положительного ответа на бронходилататор увеличения ОФВ1 на 12% относительно исходного можно было увеличить на 3, т.е. от 13 до 16%, и именно такое значение использовали во время Олимпийских игр в Солт-Лейк-Сити. Таким образом, критерий положительного ответа на бронходилататор, т.е. увеличение ОФВ1 более чем на 12% от исходного или прогнозируемого значения, подходит, вероятно, для всех спортсменов независимо от их исходного ОФВ1 [4, 9, 13]. Фармакотерапия БА и БВФН Из 253 спортсменов-профессионалов высшего класса, занимающихся летними видами спорта, 17% использовали антиастматические препараты, чаще всего – ингаляционные ABA. Из национальной олимпийской команды США на зимней олимпиаде в Нагано (Япония) антиастматические препараты применяли 17% спортсменов, а среди шведских лыжников на длинные дистанции этот показатель был вдвое выше (36%). В последние десятилетия увеличилась частота использования антиастматических препаратов среди спортсменов высокого класса, представляющих самые разные спортивные дисциплины и, в частности, лыжников. Среди членов сборной команды США, участвовавшей в зимних Олимпийских играх 1998 г., БВФН имел место у 25% спортсменов и наиболее часто отмечался у лыжников [1, 7]. Эпидемиологическое исследование, проведенное в Швеции, продемонстрировало, что среди старшеклассников, занимавшихся лыжным спортом, у 15% врачи диагностировали БА, и 18% получали антиастматические препараты, тогда как в контрольной группе соответствующие показатели составили 6 и 7% [1, 5]. В другом исследовании [7] установлено, что у 14% норвежских лыжников была БА и 22% получали антиастматические препараты. Маловероятно, что астматическое состояние, развивающееся у спортсменов высокого класса, идентично тому заболеванию, которое принято считать астмой в клинической практике, т.е. аллергической астме. Несмотря на сходство клинических проявлений у спортсменов и у пациентов с «классической» астмой, между этими двумя группами существуют серьезные различия. Так, у лыжников, по сравнению с группой других больных БА, ослаблена реакция бронхов на аденозин, снижен уровень выдыхаемого оксида азота (NO), менее выражена эозинофилия в бронхах и уменьшено число тучных клеток [5, 11]. Вопрос о том, отвечают ли лица со «спортивной астмой» на антиастматические препараты так же, как пациенты с «классической» аллергической и неаллергической астмой, не был предметом крупных исследований. Нет также четких доказательств различия в ответе на антиастматические препараты спортсменов, у которых БА возникла во время занятия спортом, и страдающих БА пациентов, которые не занимаются спортом. Таким образом, отсутствует информация, свидетельствующая о целесообразности разного лечения БВФН у спортсменов с БА и у астматиков, которые не занимаются спортом. Агонисты b2-адренорецепторов. Ингаляционные ABA оказались наиболее эффективны в плане защиты от БВФН. В большинстве исследований защитный эффект SABA удавалось выявлять до 3 ч после ингаляции [5], но спустя 4 ч после ингаляции он не отличался от эффекта плацебо. Формотерол (LABA) в течение 2 ч после ингаляции обеспечивал такую же защиту от БВФН, как сальбутамол, и в отличие от последнего сохранял свое защитное действие спустя 4 ч после ингаляции [5]. Anderson и соавт. [4, 5] показали, что сальбутамол (SABA) и сальметерол (LABA) через 30 мин после ингаляции обеспечивали одинаковую защиту от БВФН. Вместе с тем через 2,5, 4,5 и 6,5 ч после ингаляции защитный эффект сальметерола по-прежнему был сильнее, чем у плацебо, тогда как эффект сальбутамола не превосходил такового плацебо [5]. Некоторые исследования показали, что способность LABA (сальметерол) защищать от БВФН уменьшалась во время длительного лечения этим препаратом. Так, Simons и соавт. [14] выявили более слабую защиту после 4 нед лечения, по сравнению с защитой в 1-й день терапии, у 14 молодых пациентов с БА, Nelson и соавт. [15] показали более слабый защитный эффект сальметерола после 4 нед лечения по сравнению с таковым после 7 и 14 дней лечения. Это уменьшение защитного эффекта касалось преимущественно его продолжительности, тогда как его выраженность через 1 ч после ингаляции оставалась неизменной. Таким образом, защита ABA от БВФН является очень хорошей или почти полной, если физическая нагрузка происходит через несколько часов после ингаляции SABA или же спустя более продолжительное время после ингаляции одной дозы LABA. Непрерывное лечение LABA снижает его защитный эффект, причем это касается преимущественно продолжительности действия того же самого ABA, используемого перед физической нагрузкой. Ингаляционные глюкокортикостероиды. Влияние иГКС на БВФН изучали у взрослых и особенно широко у детей с астмой. Длительность лечения ГКС в этих исследованиях варьировала от 3 нед до 22 мес, а сами исследования проводились в основном на параллельных группах пациентов. У 18 взрослых пациентов с БА 4-недельная терапия ингаляционным бетаметазоном уменьшила БВФН на 50% [5]. В 6-недельном исследовании с участием 40 взрослых пациентов с БА постнагрузочное снижение ОФВ составило 22% после 6 нед ингаляции плацебо и лишь 7% после ингаляции будесонида по 0,8 мг 2 раза в сутки [5]; иными словами, бронхоспастическая реакция на физическую нагрузку уменьшилась почти на 70%. Влияние будесонида на БВФН изучали и у детей. Waalkens и соавт. [16] выявили снижение БВФН на 45% при сравнении преди постнагрузочной реакции и на 51% при сравнении ингаляционного будесонида (0,2 мг в сутки) с плацебо при 22-месячной терапии у 55 детей. Jonasson и соавт. [5] в исследовании с участием 57 детей, страдавших БА, продемонстрировали уменьшение БВФН на 13–16% после 12 нед ингаляции будесонида (по 0,1 и 0,2 мг 1 раз в сутки и по 0,1 мг 2 раза в сутки), тогда как в группе плацебо БВФН снизился всего на 4,2%. Одна доза ингаляционного флутиказона (1 мг) уменьшила БВФН примерно на 50% по сравнению с плацебо у 9 детей с астмой [5], а 6-недельная терапия этим препаратом (по 0,1 мг 2 раза в сутки и по 0,25 мг 2 раза в сутки) – на 60% (между эффектом этих двух доз не было различия) в исследовании параллельных групп, в котором участвовало 37 детей с астмой [5]. Ингибиторы лейкотриенов. В 3-месячном исследовании параллельных групп, в котором участвовало 110 взрослых пациентов с БА, монтелукаст по сравнению с плацебо уменьшил БВФН на 45% [5, 18]. Peroni и соавт. [17] показали, что одна пероральная доза монтелукаста защищала от БВФН на протяжении 12 ч (БВФН снизился на 52%), тогда как у детей с БА защитный эффект отсутствовал через 2 и 24 ч после приема препарата. Прием в течение 2 дней зилеутона (по 0,6 мг 4 раза в сутки), который является синтетическим ингибитором лейкотриенов (фермента липооксигеназы), снизил у 24 больных БА частоту БВФН на 40%, а внутривенное введение верлукаста (160 мг) 12 больным – на 63% [5]. Кремоны. Влияние кромогликата динатрия и недокромила натрия на БВФН было предметом многочисленных исследований – более 30 рандамизированных клинических исследований (РКИ). Кроме того, был проведен один метаанализ и один систематический обзор такого рода исследований. С помощью метаанализа, который охватывал 20 исследований, оценивали влияние недокромила натрия на БВФН [5]. Среднее постнагрузочное снижение ОФВ1 (95% доверительный интервал) составило 32% (28–36%) после терапии плацебо и 16% (13–18%) после ингаляции недокромила; это свидетельствует о том, что недокромил обладает выраженным защитным действием (снижение ОФВ1 уменьшилось примерно на 50%). В систематическом обзоре 8 исследований кромогликат динатрия сравнивали с недокромилом натрия [5]. Между этими двумя препаратами не было обнаружено различий по способности защищать от БВФН. Ксантины. Пероральный аминофиллин в дозах, которые обеспечивали его концентрацию в плазме 10–20 мкг/мл, вызвал у 9 больных БА уменьшение более чем на 50% постнагрузочного ОФВ1 [7]. В исследовании, проведенном Laursen и соавт. [18], внутривенное введение теофиллина (5 мг/кг) уменьшило на 50% постнагрузочное снижение ОФВ1, тогда как энпрофиллин (5 мг/кг) не дал заметного защитного эффекта [5, 18]. Антигистаминные препараты. В большинстве исследований антигистаминные препараты не защищали от БВФН. В трех исследованиях кетотифена защитный эффект отсутствовал [5]. Эффект цетиризина изучали после приема внутрь и ингаляции. Пероральный прием цетиризина не влиял на БВФН, тогда как ингаляция этого препарата вызывала выраженный защитный эффект, т.е. уменьшила по сравнению с плацебо постнагрузочное снижение ОФВ1 на 33% [5]. Baki и соавт. показали, что лоратадин (10 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней перед нагрузочным тестом) обеспечил значимую защиту от БВФН, уменьшив на 42% постнагрузочное снижение ОФВ1 у 11 детей с БА [19]. Селективные Н2-блокаторы (циметидин и ранитидин) не влияли на БВФН [5]. Magnussen и соавт. [20] продемонстрировали защиту от БВФН на 50% у 10 больных БА при приеме азеластина внутрь. Антихолинергические средства. В большинстве исследований антихолинергические средства не вызывали какой-либо защиты от БВФН [5]. В двух исследованиях сравнивали усиление постнагрузочной бронхиальной резистентности (БР) после ингаляции антихолинергического средства и плацебо. Taytard и соавт. обнаружили увеличение БР на 109% после ингаляции окситропия бромида (0,3 мг) и на 266% в группе плацебо [5]; Magnussen и соавт. [20] показали, что после ингаляции ипратропия бромида (0,08 мг) БР увеличилась на 173%, а после ингаляции плацебо – на 231%. Другие препараты. Большое число исследований было посвящено изучению способности блокаторов кальциевых каналов защищать от БВФН. Почти во всех исследованиях эта способность блокаторов кальциевых каналов (верапамил, нифедипин, дилтиазем, фелодипин) доказана. Влияние нифедипина оценивали после сублингвального применения этого препарата [5] и установили, что по сравнению с плацебо он уменьшает постнагрузочное снижение ОФВ1 на 25–100%. В двух исследованиях, проведенных Patel и соавт. [21], ингаляционный верапамил уменьшал БВФН на 50–65%, однако в более позднем исследовании защитный эффект верапамила отсутствовал. Дилтиазем вызывал умеренный, но статистически значимый защитный эффект, а фелодипин уменьшал постнагрузочное снижение ОФВ1 на 50% [5]. Способность фуросемида защищать от БВФН изучали у взрослых и детей, страдающих астмой. Ингаляция фуросемида уменьшала постнагрузочную бронхоконстрикцию, которую измеряли по снижению ОФВ1 на 45–60% [5]. Профилактика БА и БВФН Отмечается растущий интерес к первичной и вторичной профилактике БА и аллергического ринита. Первичная профилактика включает мероприятия, которые должны осуществляться до появления любых проявлений болезни и тем самым отодвигать ее начало. Вторичная профилактика направлена на предупреждение симптомов аггравации и редуцирование болезненного импульса после начала заболевания, что не исключает терапевтических мер, применяемых для минимизации симптомов [6]. Первичная профилактика. Потенциальные стратегии для первичной профилактики аллергических и респираторных заболеваний будут рассмотрены коротко и без ссылок на определенный вид спорта. Что касается аллергических заболеваний, в том числе и аллергической астмы, то первичная профилактика должна быть сфокусирована на мерах по возможно более раннему исключению контакта с аллергическими агентами, а именно защите от пищевых и ингаляционных аллергенов. Это положение базируется на концепции «атонической границы», утверждающей, что эта граница начинается с ранней атонической сенсибилизации пищевыми аллергенами – факторами риска для последующей сенсибилизации ингаляционными аллергенами, которые в свою очередь могут рассматриваться как факторы риска развития аллергических ринитов и аллергической астмы [6]. Комплексное взаимодействие различных факторов окружающей среды, время воздействия и генетические факторы – все это нуждается в тщательном обсуждении, которое даст возможность для развития индивидуализированных защитных стратегий в будущем. «Гигиеническая гипотеза» предполагает, что раннее воздействие на микробиологические организмы позволит исключить аллергический ответ и тем самым защитить от развития аллергических заболеваний [6]. Эта гипотеза была поддержана рядом эпидемиологических исследований сравнительного характера на больших группах. Однако из-за отсутствия адекватных исследований в данной области на сегодняшний день никаких рекомендаций не может быть дано. Три обзорных исследования, включавших более 8000 пациентов, показали, что индивидуальная иммунотерапия простой аллергии предотвращает последующее развитие новых аллергических реакций в течение 3–4-летнего периода наблюдения по сравнению с контрольной группой, не получавшей подобного лечения. До настоящего времени не проводилось двойных слепых контролируемых плацебо исследований по иммунотерапии в качестве первичного защитного лечения [6]. Другие стратегии по первичной профилактике астмы (как аллергической, так и неаллергической) предлагают кампании по отказу от курения, пропаганде грудного вскармливания и др. Вторичная профилактика. У пациентов с БВФН тяжесть обструкции и ответ дыхательных путей зависят от объема физических нагрузок и от состояния окружающей среды, в которой они происходят. Интенсивность физических упражнений обусловливает повышение легочной вентиляции из-за роста метаболических реакций, что в свою очередь приводит к увеличению вентиляции легких, а это является ключевым моментом в патофизиологии БВФН. Поэтому БВФН определенно зависит от объема физических нагрузок [6]. Реакция воздушных путей во время выполнения физических упражнений зависит от температуры и влажности окружающей среды. При вдыхании холодного сухого воздуха максимально нарастает обструкция дыхательных путей; напротив, теплый и влажный воздух минимизирует легочную обструкцию. Различия между температурой воздуха во время и после выполнения физических упражнений, по-видимому, играют существенную роль в тяжести обструкции. Вдыхание теплого воздуха после выполнения физических упражнений, которые проходили при холодном воздухе, показало ухудшение обструкции. Напротив, вдыхание холодного воздуха способствовало уменьшению обструкции [4, 6]. Большинство пациентов с БВФН также имеют БГР, что может послужить прямым или косвенным толчком для начала развития БВФН. Состояние гипервентиляции во время выполнения физических упражнений способствует усилению триггерных воздействий, таких как аллергены, внешние воздушные поллютанты (например, табак для курения, диоксид серы, NO и озон), поллютанты жилых помещений (например, моноксид углерода, NO, диоксид азота и другие разновидности летучих органических соединений) и другие, которые могут ухудшать БВФН [6, 9]. Обсуждение, какой вид физической активности больше способствует ограничению воздушного потока (например, бег) по сравнению с другими (например, плавание), ограничивается только причиной различий в абсолютном уровне легочной вентиляции и характеристиках вдыхаемых компонентов воздуха. Идея о существовании уникальных аспектов специфических физических упражнений не подтверждена [6]. Что же полезного можно извлечь из этой информации для профилактики БВФН? Несоревнующиеся спортсмены (физкультурники) могут самостоятельно регулировать уровень физической нагрузки и соответственно уменьшать воздействие триггеров на организм. Другое дело – соревнующиеся спортсмены, особенно спортсмены высокого ранга. Известно, что плавание по меньшей мере является астмогенным видом спорта. Другие виды спорта с более низкой интенсивностью и короткой длительностью физических усилий реже вызывают БВФН, что тем не менее не побуждает соревнующихся спортсменов к смене вида спорта [6]. В противоположность смене вида спорта (особенно по смене окружающей среды) другие стратегии предлагают осуществлять контроль над характеристиками вдыхаемого воздуха. Например, для поддержания оптимальной температуры вдыхаемого воздуха спортсменам рекомендуется дышать через нос. Некоторые авторы предлагают использовать специальные маски для носа и рта или прикрывать их шарфом, особенно в холодную сухую погоду. Физические упражнения являются природным провокатором БА, что в свою очередь провоцирует тахифилаксию. Клинически это означает, что искусственно утепленный период может стать эффективным снижением воздушного ответа на ряд упражнений. Этот феномен называется рефрактерным периодом, во время которого спортсмен должен согреваться на 80% максимальной возможности и до выполнения любых формальных упражнений. Рефрактерный период бронхоспазма после выполнения упражнения может продолжаться от 40 мин до 3 ч. Важно отметить, что во время этого периода воздушные пути рефрактерны не только к физическим упражнениям, но и к любым другим стимулам. Окончательный механизм понимания данного феномена до сих пор не известен [6, 9]. Снижение температуры и медленное уменьшение интенсивности физических нагрузок (но не резкое их прекращение) также предпочтительны, так как происходит постепенное согревание вдыхаемого воздуха и, как результат, развитие сосудистой дилатации и уменьшение отека дыхательных путей, что способствует большей предсказуемости и меньшей интенсивности бронхоспазма. Интенсивность БВФН также зависит от степени бронхиальной реактивности. Так, у пациентов с персистирующей БА происходит нарастание бронхиальной реактивности, особенно после воздействия аллергенов, поллютантов и других провокаторов. Поэтому для больных с персистирующей БА важной профилактической мерой является отказ от проведения физических упражнений во время обострения или тогда, когда хроническая БА плохо контролируется. Вирусные инфекции также способствуют подъему степени бронхиальной реактивности и соответственно тяжести БВФН. Большинство авторов уверены в том, что регулярный режим физических нагрузок средней интенсивности для пациентов со средней степенью тяжести БА имеет физические, социальные и эмоциональные преимущества. Так или нет, но тренировочные программы улучшают течение БВФН, что другими путями достичь более трудно. Медикаментозная профилактика. Несколько лекарственных средств (ЛС) разрабатывается для профилактики симптомов ухудшения у пациентов с БА и аллергическим ринитом. Для спортсменов важно выбрать препараты оптимального контроля над симптомами с минимальным допинговым воздействием и нежелательными эффектами. Фармакотерапия должна соответствовать правилам Всемирного антидопингового агентства (WADA). Первого января 2004 г. новый лист WADA заменил предыдущий лист МОК. Этот новый документ явился важным шагом вперед по гармонизации антидопинговых правил для всех видов спорта во всех странах мира. Рекомендуемое использование иГКС является наиболее эффективным профилактическим средством для лечения аллергических ринитов [6]. Метаанализ подтверждает преимущество интраназальных ГКС перед антигистаминными в лечении аллергических ринитов. В контролируемом клиническом исследовании элитных спортсменов с аллергическим ринитом статистически значимым являлось уменьшение симптомов, улучшение качества жизни и шкалы работоспособности у атлетов, которые принимали интраназальный будесонид [5, 6]. Антигистаминные препараты эффективны для снижения симптомов аллергических ринитов, исключая носовую обструкцию. Местные антигистаминные препараты имеют даже более быстрое начало действия. Благодаря способности быстро разрешать симптомы они обычно используются в качестве средств для лечения по требованию и реже, чем регулярный профилактический прием. Однако для пациентов, страдающих сезонными аллергическими ринитами, регулярное профилактическое использование современных антигистаминных препаратов является наиболее частой рекомендацией в период обострения заболевания [6, 11]. Кромоны как профилактические агенты действуют посредством ингибирования дегрануляции тучных клеток. Их низкая эффективность ограничивает их применение. БВФН может быть предотвращен при совместном профилактическом использовании медикаментов непосредственно перед выполнением физических упражнений. SABA как профилактические препараты БАФН применяются в дозе от 2 до 4 вдохов за 5–60 мин до физических упражнений, но лучше как можно ближе к началу выполнения физических нагрузок. Эффект от подобной терапии длится 2–3 ч. LABA также демонстрируют хорошую защиту против БВФН, но они должны быть приняты за более чем 30 мин до начала выполнения упражнений, длительность эффекта продолжается 10–12 ч. Однако регулярный прием LABA ассоциируется с уменьшением защитного эффекта из-за развития тахифилаксии или толерантности [6]. Ингаляционные кромолин и недокромил – следующие по частоте использования препараты для профилактики БВФН. Несмотря на меньшую эффективность, чем у ABA, они демонстрируют защитный эффект от БАФН в течение 1–2 ч, когда принимаются за 10–20 мин до начала физической нагрузки. Пероральные ингибиторы лейкотриенов также показывают эффективную защиту от БВФН. Однократные дозы монтелукаста (10 мг) и зафирлукаста (20 мг) начинают работать через 1 ч, и эффект их протективного действия продолжается до 12 ч после инъекции. При сравнении LABA (салметерол) с антагонистами рецепторов лейкотриена обнаружили равную эффективность для непосредственной срочной профилактики БВФН. Для продленной профилактики, в течение неделей и месяцев, монтелукаст оказался более эффективным профилактическим средством, чем салметерол. Однако в настоящее время пероральные ингибиторы лейкотриенов по специфическим показаниям (БВФН) не одобрены FDA в отличие от LABA, которые рекомендованы к применению данной организацией [5, 6]. Что касается специфической (аллергической) иммунопрофилактики, то для пациентов с аллергическими ринитами клиническая эффективность подобного метода профилактики хорошо доказана. Метаанализ 16 крупных международных РКИ, опубликованных с 1966 по 1996 г., показал, что специфическая иммунопрофилактика спортсменов, страдающих аллергиями, имеет продолжительный эффект и может с успехом использоваться, но заранее, а не непосредственно перед физическими нагрузками [6, 10, 11]. Заключение Наличие у спортсменов высокого класса симптомов БА в анамнезе не является непременным показанием к лечению их ABA. Наиболее обоснованным показанием к применению ABA является, вероятно, увеличение ОФВ1 в ответ на ингаляцию бронходилататора или тест с физической нагрузкой, подтверждающий необходимость использования такого препарата. Независимая группа экспертов МК МОК рекомендовала использовать во время зимних Олимпийских игр в Солт-Лейк-Сити также и тесты в лабораторных условиях, такие как физическая нагрузка, эукапническая произвольная гипервентиляция и провокационный бронхиальный тест с метахолином, а на летних Олимпийских играх в Афинах – применять гиперосмолярный аэрозоль хлорида натрия. Выбор реалистичных точек раздела нормы и патологии применительно к снижению ОФВ1 в ответ на воздействие физических и фармацевтических стимулов при выполнении обоих типов тестов направлен на повышение специфичности диагностики БА и БВФН. Благодаря такому подходу спортсмен будет знать, что его лечат адекватно или же что проводимая терапия недостаточно эффективна. У многих спортсменов симптомы БА имеются только в анамнезе, но не в настоящее время. Нет никаких доказательств того, что спортсмены, которые получали антиастматические препараты, не требующие разрешения МК МОК (иГКС, кромогликат натрия, недокромил натрия, антагонист лейкотриенов), но заявка которых на применение ABA была отклонена, испытывали какие-либо трудности на Олимпиаде в Солт-Лейк-Сити или в Афинах. Подача заявки на применение ABA не означала, что этого спортсмена недостаточно эффективно лечили от БА. Применение в качестве точки раздела нормы и патологии при выполнении всех тестов снижение ОФВ1 на 12% имеет определенные достоинства и недостатки. Процедуры и рекомендации, касающиеся диагностики и лечения БА, основаны на многолетней практике и сборе данных, и отступление от этих процедур и рекомендаций крайне нежелательно. Еще важнее то, что единая 12% точка раздела нормы и патологии может оказаться неподходящей для спортсменов с изменениями функции легких на фоне физической нагрузки, которые служат самым серьезным показанием к подаче заявки на применение ABA перед соревнованием. Наоборот, увеличение точки раздела более 12% от исходной или прогнозируемой величины ОФВ1 целесообразно для определения положительного ответа на бронходилататор у спортсменов. Обзор 164 исследований, которые касались влияния ЛС на БВФН и удовлетворявшие определенным критериям, показал, что ингаляционные ABA обеспечивают частичную или полную (в первые 30 мин после ингаляции) защиту от БВФН, тогда как защитный эффект пероральных ABA был слабым. Длительная терапия ABA сопровождалась снижением защитного эффекта, которое касалось преимущественно его продолжительности, а не интенсивности. Лечение иГКС, ксантинами и антилейкотриенами вызывало частичную защиту от БВФН, тогда как антигистаминные и антихолинергические средства обладали слабым протективным свойством. Кромоны обеспечивают частичную защиту от БВФН, причем эффект кромогликата и недокромила был практически одинаковым. Кроме того, выявлена способность фуросемида и блокаторов кальциевых каналов защищать от БВФН. Влияние ABA на способность переносить длительные физические нагрузки здоровыми спортсменами и здоровыми молодыми мужчинами, которые не занимались спортом, изучали в 13 РКИ. В одном исследовании был обнаружен благоприятный эффект препарата (увеличение времени до полного истощения сил), тогда как в другом наблюдении плацебо превзошло лекарственный препарат по этому показателю. В остальных 11 исследованиях не было обнаружено положительного влияния ABA на способность переносить длительные нагрузки. Только в одном исследовании монтелукаст не улучшил физическую работоспособность. Есть основания предполагать, что другие антиастматические препараты не влияют на физическую работоспособность, но это необходимо доказать с помощью соответствующих исследований.

About the authors

M. I Savel'eva

A. N Tsoy

References

Supplementary files