Blokatory b-adrenergicheskikh retseptorov: spravedlivost' «klassovogo» podkhoda?

Abstract

В 1988 г. Джеймс В. Блэк получил Нобелевскую премию, как было сказано в пресс-релизе Нобелевского комитета, за реализацию огромного фармакотерапевтического потенциала лекарственных средств, блокирующих рецепторы и разработку первого используемого в клинической практике бета-адреноблокатора (БАБ) пропранолола. С тех пор создано большое количество препаратов этой группы, которые широко применяются в медицинской практике и прежде всего в кардиологии. Естественно возникает вопрос, все ли БАБ одинаковы и могут ли они заменять друг друга в различных клинических ситуациях?

Full Text

В 1970 г. Джулиус Аксельрод, Бернард Кац и Ульф фон Эйлер получили Нобелевскую премию «За открытия, касающиеся гуморальных передатчиков в нервных окончаниях и механизмов их хранения, выделения и инактивации.., что явилось величайшим прорывом в лечении сердечных заболеваний со времен открытия дигиталиса». В 1988 г. Джеймс В. Блэк получил Нобелевскую премию, как было сказано в пресс-релизе Нобелевского комитета, за реализацию огромного фармакотерапевтического потенциала лекарственных средств, блокирующих рецепторы и разработку первого используемого в клинической практике бета-адреноблокатора (БАБ) пропранолола. С тех пор создано большое количество препаратов этой группы, которые широко применяются в медицинской практике и прежде всего в кардиологии. Естественно возникает вопрос, все ли БАБ одинаковы и могут ли они заменять друг друга в различных клинических ситуациях? Фармакодинамические эффекты БАБ Все БАБ обладают общим свойством препятствовать действию катехоламинов на b-адренорецепторы. Они связываются с b-рецепторами и конкурентно снижают их связывание катехоламинами или другими b-агонистами, тем самым блокируя эффекты стимуляции b-рецепторов (табл. 1). Таким образом, БАБ ингибируют влияние катехоламинов на аденилатциклазу мембраны кардимиоцитов, задерживают образование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), что ведет к сокращению частоты сердечных сокращений (ЧСС), сократимости миокарда, замедлению проводимости (отрицательное хронотропное, инотропное, батмотропное действие). Снижая ЧСС, БАБ удлиняют диастолу и значит время коронарной перфузии. Антиоксидантное действие БАБ связано с уменьшением выхода свободных жирных кислот из жировой ткани под влиянием катехоламинов, снижением активности перекисного окисления липидов, уменьшением количества свободных радикалов и их повреждающего воздействия на миокард. Эти свойства БАБ не только замедляют прогрессирование поражения миокарда, в частности при хронической сердечной недостаточности, но и снижают риск возникновения жизненно опасных аритмий. В результате блокады b-адренорецепторов клеток юкстагломерулярного аппарата почек снижается секреция ренина, что ведет к уменьшению продукции ангиотензина II. БАБ подавляют апоптоз кардиомиоцитов, который активируется через b-адренергические пути и прямые кардиотоксические эффекты катехоламинов на сердце. Некоторые БАБ, например пропранолол, уменьшают агрегацию тромбоцитов, тогда как другие (атенолол) не обладают подобным эффектом [1, 2]. Эти фармакологические эффекты обусловливают терапевтическое действие препаратов этой группы – антиангинальное, гипотензивное, антиаритмическое. В то же время существует ряд нежелательных эффектов, которые ограничивают применение БАБ. Эти эффекты прежде всего связаны с блокадой b2-адренорецепторов и включают: • усиление бронхообструкции у больных с хроническим обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой (БА); • повышение атерогенности липидного спектра крови вследствие торможения липолиза, снижения активности липопротеинлипазы, что сочетается с повышением уровня триглицеридов, липопротеинов низкой и очень низкой плотности, индекса атерогенности; • угнетение гликогенолиза в печени, что повышает риск развития гипогликемии, особенно на фоне приема гипогликемических препаратов, а блокада выброса катехоламинов, через которые опосредуются симптомы гипогликемии, затрудняют ее распознавание. БАБ, тормозя секрецию инсулина, могут провоцировать повышение уровня глюкозы крови, что наряду с повышением инсулинорезистентности тканей на фоне приема БАБ увеличивает частоту развития сахарного диабета (СД); • вызывая периферическую вазоконстрикцию, БАБ увеличивают проявления клинических симптомов у пациентов с периферическим атеросклерозом и синдромами перемежающейся хромоты и Рейно. Опасения врачей в отношении развития этих нежелательных эффектов, прежде всего метаболических нарушений, настолько сильны, что в последней редакции рекомендаций Европейского кардиологического общества по ведению больных с артериальной гипертонией (2007 г.) наличие метаболического синдрома, снижение толерантности к глюкозе, заболевание периферических артерий вошли в перечень вероятных противопоказаний для назначения БАБ. Однако БАБ не являются абсолютно одинаковыми по своим фармакологическим свойствам, прежде всего по степени способности избирательно блокировать b1-адренорецепторы (табл. 2). Ряд БАБ (например, ацебутолол, пиндолол) обладает внутренней симпатомиметической активностью, т.е. являются антагонистами – агонистами b-адренорецепторов. Ранее предполагалось, что это свойство позволит уменьшить нежелательные воздействия БАБ на сердечно-сосудистую систему (брадикардию, отрицательный инотропный эффект), однако результаты клинических исследований показали, что эта группа БАБ не оказывает существенного влияние на прогноз сердечно-сосудистых больных, вследствие чего они вышли из широкого употребления. Степень селективности разных БАБ различна, но она всегда существенно уменьшается с увеличением дозы препарата. Свойство селективности расширяет возможности использования b-блокаторов при сопутствующих заболеваниях и снижает риск появления ряда побочных эффектов. По степени селективности БАБ можно расположить в следующем порядке: небиволол > бисопролол > метопролол, бетаксалол > атенолол. Как же влияют индивидуальные свойства БАБ на их эффективность и безопасность? В многочисленных клинических исследованиях доказано, что назначение БАБ больным ишемической болезнью сердца, постинфарктным кардиосклерозом повышает выживаемость этих пациентов, снижает риск развития повторных инфарктов миокарда, коронарной смерти [3, 4]. Однако при сравнении эффектов разных БАБ оказалось, что риск развития инсульта, инфарта миокарда и общая смертность у пациентов, получавших атенолол, выше, чем при лечении другими БАБ. Так, риск умереть от инфаркта миокарда в группе атенолола на 13% выше [5, 6]. У больных артериальной гипертонией, получавших метопролол, смертность также была ниже, чем среди пациентов, получавших атенолол [7]. Считается, что эти различия обусловлены низкой селективностью атенолола и негативным влиянием на метаболические процессы. Результаты крупномасштабных клинических исследований (CAHRICORN, MERIT-HF, CIBIS П, ENECA, SENIORS) убедительно показали, что БАБ снижают риск смерти и повторных госпитализаций у больных с хронической сердечной недостаточностью. Однако все эти исследования были выполнены с применением четырех препаратов: высокоселективных бисопролола и метапролола и БАБ с вазодилатирующими свойствами – неселективного карведилола и селективного небиволола [8, 9–12]. Именно эти препараты рекомендованы в настоящее время для лечения этой категории пациентов (ESC, 2007 г.). Применение некоторых других БАБ не оказало положительного влияния на выживаемость. Это позволяет считать, что не все b-блокаторы эффективны у этих больных. Наличие БА и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) является фактором, препятствующим назначению неселективных и в меньшей степени селективных БАБ. Однако у больных ХОБЛ, перенесших инфаркт миокарда, назначение БАБ снижало частоту развития повторного инфаркта миокарда и риск коронарной смерти. Риск смерти в течение 2 лет у пациентов, принимавших БАБ, составил 16,8%, тогда как у непринимавших БАБ – 27,8% [13]. Негативное влияние БАБ на бронхиальную проходимость обратно пропорционально степени кардиоселективности. Назначение метопролола и бисопролола не влияло на показатели функции внешнего дыхания, в то же время неселективный пропранолол приводил к увеличению степени бронхообструкции [14]. Результаты метаанализа исследований по использованию БАБ у больных ХОБЛ показали, что применение кардиоселективных БАБ не сопровождается статистически значимыми изменениями показателей внешнего дыхания, так же как и клиническими симптомами обострения ХОБЛ или увеличением частоты госпитализаций по поводу обострения ХОБЛ. При этом не выявлено различий между группами больных с разной степенью тяжести заболевания [15]. Пациенты с ХОБЛ и БА могут по-разному реагировать на прием БАБ. Так, в исследовании E.Kotlyar и соавт. (2002 г.) карведилол меньше влиял на состояние пациентов и функцию легких у больных ХОБЛ, чем у больных БА [16]. Имеющиеся доказательства свидетельствуют о том, что кардиоселективные БА при применении у пациентов с ХОБЛ не вызывают значимого ухудшения функции внешнего дыхания или обострения течения заболевания. В то же время требуются дополнительные исследования, которые позволят оценить безопасность длительного применения высокоселективных БАБ и БАБ с вазодилатирующими свойствами у больных ХОБЛ и БА. Разумеется, назначение БАБ требует тщательного контроля за состоянием пациентов и параметров внешнего дыхания, однако, по мнению экспертов, ХОБЛ, не сопровождающаяся выраженными явлениями бронхоспазма, не является абсолютным противопоказанием для назначения высокоселективных БАБ пациентам с высоким риском коронарных событий (ESC Expert consensus document on b-blockers, 2004 г.). Негативное влияние БАБ на метаболический статус Негативное влияние БАБ на метаболический статус реализуется прежде всего у пацинентов с метаболическим синдромом и СД. Оно значительно в большей степени характерно для неселективных БАБ и связано с блокадой b2-адренорецепторов. При этом необходимо учитывать, что БАБ оказывают несомненный положительный эффект у этих пациентов, влияя на продолжительность жизни и снижая частоту острых коронарных событий. Так, результаты больших многоцентровых клинических исследований (MIAMI, ISIS-1, CAPRICORN) подтвердили, что БАБ снижают относительный риск смертности после инфаркта миокарда у больных СД значительно больше, чем у пациентов без СД (табл. 3) [17–19]. Результаты исследования UKPDS (Unated Kingdom Prospective Diabetes Study) показали одинаковую эффективность селективного БАБ атенолола и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента каптоприла на снижение уровня артериального давления, частоты смерти от осложнений СД, коронарной смерти, риска развития микрососудистых осложнений СД [20]. В то же время следует избегать назначения этим пациентам БАБ, негативно влияющих на метаболизм. Применение неселективного пропранолола в исследовании ARIC сочеталось с выявлением новых случаев СД у 28% больных, тогда как, по данным исследования LIFE, длительный (в течение 4 лет) прием атенолола у пациентов с артериальной гипертонией привел к развитию СД у 8% больных (в 3,5 раза реже, чем пропранолол) [21]. В исследовании HDS (Hypertension in Diabetes Study) сравнивали влияния атенолола и каптоприла на уровень артериального давления, частоту развития гипогликемии у 758 больных СД, принимавших эти препараты в течение 5 лет. Оказалось, что снижение артериального давления, число гипогликемий по группам достоверно не различались, но в группе атенолола отмечены достоверно более высокое увеличение массы тела (2,3 кг против 0,5 кг), недостоверно более высокий уровень триглицеридов и более низкое содержание липопротеинов высокой плотности, чем в группе каптоприла [22]. При оценке влияния БАБ на чувствительность к инсулину у пациентов с артериальной гипертонией оказалось, что больше всего ее снижает неселективный пропранолол, в меньшей степени – атенолол и метопролол, а бисопролол даже увеличивает. В то же время неселективный карведилол, способный блокировать a1-адренорецепторы и обладающий вазодилатирующим эффектом, также достоверно повышает инсулиночувствительность [23]. Нормализующим влиянием карведилола на эндотелиальную дисфункцию также объясняют уменьшение микроальбуминурии, которая является маркером нарушения функции почек и ухудшает прогноз у больных артериальной гипертонией и СД [24]. В исследовании GEMINI (The Glycemic Effects in Diabetes Mellitus: Carvedilol – Metoprolol Comparison in Hypertensives) сравнивали действие метопролола (50–200 мг 2 раза в сутки) и карведилола (6,25–25 мг 2 раза в сутки) у больных артериальной гипертонией и СД типа 2. Все пациенты, включенные в исследование, получали кроме БАБ ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Длительность наблюдения составила 35 нед. При контрольных исследованиях отмечено увеличение уровня гликированного гемоглобина в группе метопролола на 0,15%, тогда как в группе карведилола он не изменился. В группе карведилола повысилась чувствительность к инсулину, определяемая по индексу НОМА, а в группе метопролола этот показатель достоверно не изменился. Риск развития микроальбуминурии был ниже в группе карведилола (6,4% и 10,3% соответственно) [25]. Ряд исследований посвящен изучению влияния БАБ на уровень липидов крови, прогрессирование атеросклероза. Показано, что пропранолол и атенолол повышают содержание общего холестерина, триглицеридов и снижают уровень липопротеинов высокой плотности, тогда как высокоселективные БАБ и БАБ с вазодилатирующим эффектом не влияли или влияли положительно на содержание липидов в крови. Длительный (в течение 36 мес) прием ретардной формы метопролола (25 мг/сут) способствовал уменьшению отношения интима/медиа в сонной артерии (-0,023 мм/год, р<0,014) у пациентов с асимптоматичным атеросклерозом сонных артерий [26]. Таким образом, применение высокоселективных БАБ и БАБ с вазодилатирующим действием способствует снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД типа 2, их применение в отличие от пропранолола и атенолола не оказывает негативного влияние на углеводный и липидный обмен. Влияние БАБ на периферические артерии Вначале приема БАБ наблюдается повышение сосудистого тонуса в ответ на снижение сердечного выброса, но при длительном приеме постепенно сосудистый тонус уменьшается, снижается периферическое сосудистое сопротивление [1]. Так как сосудосуживающее влияние на артериолы и венулы скелетных мышц реализуется главным образом через a-адренорецепторы, от которых прежде всего и зависит сосудистый тонус, то карведилол, наряду с блокадой b-адренорецепторов блокирующий и a-адренорецепторы, вызывает значимое снижение сосудистого тонуса. Это ведет к снижению общего и периферического сосудистого сопротивления, усиливает периферический кровоток, улучшает почечную перфузию и повышает скорость клубочковой фильтрации, чувствительность периферических тканей к инсулину. По-видимому, именно карведилол является БАБ, который может применяться у пациентов с заболеванием периферических сосудов [13]. Фармакокинетические характеристики БАБ. Кроме того, БАБ различаются по своим фармакокинетическим характеристикам. Выделяют липофильные (жирорастворимые) и гидрофильные (водорастворимые) БАБ. Липофильные БАБ (пропранолол, бетаксалол, бисопролол, карведилол, метопролол) имеют высокую биодоступность, быстро всасываются из ЖКТ, обладают высоким пресистемным метаболизмом (65–80% от введенной дозы метаболизируются при первичном прохождении через печень). Уменьшая печеночный кровоток, эти БАБ замедляют собственный метаболизм в печени и при длительном применении их период полувыведения замедляется. Они также могут замедлять метаболизм и других лекарственных препаратов (например, теофиллина, лидокаина, гидралазина). У пациентов с нарушенной функцией печени, у больных пожилого и старческого возраста пресистемный метаболизм снижен, что может потребовать снижения дозы препарата. Липофильные БАБ проникают через гематоэнцефалический барьер, связываются с b1-адренорецепторами в центральной нервной системе и повышают тонус парасимпатической нервной системы, что обеспечивает дополнительный антиаритмический эффект. В то же время липофильные БАБ чаще вызывают нежелательные эффекты со стороны центральной нервной системы (слабость, головная боль, депрессия, сонливость, бессонница), особенно у пациентов с нарушенной психикой. Гидрофильные БАБ (атенолол, соталол) хуже всасываются в ЖКТ, их биодоступность составляет 30–70%, они подвергаются значительно менее выраженному печеночному метаболизму и большая часть введенной дозы выводится через почки в неизмененном виде. У больных с нарушенной функцией почек, пожилого и старческого возраста дозу этих БАБ следует уменьшить. Гидрофильные БАБ не проникают через гематоэнцефалический барьер и реже, чем липофильные, вызывают побочные реакции со стороны центральной нервной системы. В заключение следует отметить, что класс БАБ включает значительное количество препаратов, отличающихся друг от друга иногда очень существенно. Появление новых БАБ, высокоселективных, обладающих дополнительными свойствами, расширяет возможности их применения, улучшает соотношение эффективность/безопасность.