Effektivnost' i bezopasnost' terapii edinym ingalyatorom u bol'nykh bronkhial'noy astmoy

Abstract

Комбинированная терапия ингаляционными глюкококортикостероидами (ИГКС) и b2-адреномиметиками длительного действия (сальметеролом и формотеролом) играет важную роль при лечении больных бронхиальной астмой (БА), что нашло отражение в международных согласительных документах [17]. Добавление формотерола или сальметерола улучшает контроль за течением БА более эффективно, чем увеличение дозы ИГКС у пациентов с недостаточным эффектом при использовании низких доз этих препаратов [9, 29]. Результаты клинических исследований явились основанием для создания и использования в клинической практике комбинаций сальметерол/флутиказон (серетид), формотерол/будесонид (симбикорт), беклометазон дипропионат/формотерол (фостер), которые являются высокоэффективными средствами для лечения БА. В настоящее время разработан новый режим дозирования cимбикорта, предусматривающий использование его как для поддерживающего лечения (минимально 2 ингаляции в сутки), так и «по потребности» (максимально до 12 ингаляций в сутки) для купирования симптомов и предупреждения развития обострений БА у больных 18 лет и старше. Он получил название терапии единым ингалятором. В 2006 г. такой режим лечения был зарегистрирован в странах Европейского Союза, а затем в 2007 г. и в России.

Full Text

Комбинированная терапия ингаляционными глюкококортикостероидами (ИГКС) и b2-адреномиметиками длительного действия (сальметеролом и формотеролом) играет важную роль при лечении больных бронхиальной астмой (БА), что нашло отражение в международных согласительных документах [17]. Добавление формотерола или сальметерола улучшает контроль за течением БА более эффективно, чем увеличение дозы ИГКС у пациентов с недостаточным эффектом при использовании низких доз этих препаратов [9, 29]. Результаты клинических исследований явились основанием для создания и использования в клинической практике комбинаций сальметерол/флутиказон (серетид), формотерол/будесонид (симбикорт), беклометазон дипропионат/формотерол (фостер), которые являются высокоэффективными средствами для лечения БА. В настоящее время разработан новый режим дозирования cимбикорта, предусматривающий использование его как для поддерживающего лечения (минимально 2 ингаляции в сутки), так и «по потребности» (максимально до 12 ингаляций в сутки) для купирования симптомов и предупреждения развития обострений БА у больных 18 лет и старше. Он получил название терапии единым ингалятором. В 2006 г. такой режим лечения был зарегистрирован в странах Европейского Союза, а затем в 2007 г. и в России. Обоснование терапии единым ингалятором Интервью почти 3,5 тыс. больных БА из 9 стран Европы, Австралии и США показало, что, несмотря на назначение регулярной поддерживающей терапии ИГКС и длительно действующими b2-агонистами, 74% респондентов ежедневно используют b2-адреномиметики короткого действия и в 51% имеют неконтролируемую БА. Большинство пациентов сообщили, что предпочитают использовать назначенные лекарственные средства только при необходимости [28]. Неудовлетворительные результаты контроля астмы в реальной клинической практике, необходимость упрощения режима лечения и повышения удобства для больных, вариабельность течения БА под влиянием разных факторов (аллергены, вирусы, поллютанты и др.) обусловили появление терапии единым ингалятором. Другими предпосылками для разработки этой концепции явились фармакологические особенности формотерола и будесонида, взаимодействие между ними, а также динамика развития обострений БА. Свойства будесонида и других ИГКС ИГКС обладают выраженной противовоспалительной активностью. В последние десятилетия сформировалось представление о классической двухэтапной модели их действия. Согласно этой концепции стероиды путем диффузии проникают в цитоплазму клетки и взаимодействуют с цитозольными (a-) рецепторами. Образовавшийся комплекс гормон – рецептор перемещается в виде димера в ядро, где связывается с коактивирующими молекулами и чувствительным элементом генов (геномный эффект). В результате этого в клетках активируются процессы транскрипции (трансактивация) генов и образование белков, обладающих противовоспалительным эффектом (b2-адренорецепторов, липокортина-1, нейтральной эндопептидазы и др.) Другой механизм действия заключается в том, что гормон-рецепторные комплексы (в виде мономера) взаимодействуют с факторами транскрипции [активирующий протеин 1 (AP-1), NF-kB и др.], которые активируются под влиянием медиаторов воспаления, оксидантов и вирусов (внегеномный эффект). Итогом этого является торможение транскрипции «воспалительных» генов и снижение синтеза провоспалительных медиаторов (цитокинов, оксида азота, молекул адгезии и др.). Имеющиеся в настоящее время сведения о геномном и внегеномном эффектах глюкокортикоидов суммированы на рис. 1 [2, 6]. Эти молекулярные механизмы лежат в основе воздействия глюкокортикоидов на разные клетки (см. таблицу). Традиционно считается, что для полной реализации противовоспалительного действия ИГКС требуется их назначение больным БА в течение длительного времени (3 мес и более ) [17]. Вместе с тем в последние годы установлено, что эти препараты начинают действовать сравнительно быстро. Показано, что однократная ингаляция будесонида (2400 мкг) через 6 ч достоверно уменьшала содержание эозинофилов в индуцированной мокроте и гиперреактивность бронхов к гипертоническому раствору у пациентов с БА [16]. Разные дозы флутиказона пропионата через 2 ч после приема достоверно снижали гиперреактивность бронхов к аденозинмонофосфату [21]. Это соединение, как известно, является непрямым бронхоконстриктором и реализует свое действие на гладкие мышцы посредством выделения медиаторов из мастоцитов. Механизм быстрого влияния ИГКС на эозинофилы и тучные клетки, возможно, связан с активацией их апоптоза и/или торможением накопления в слизистой оболочке бронхов. Другой мишенью для глюкокортикоидов являются T-хелперы типа 2 (ТХ2), секретирующие провоспалительные цитокины. Топические стероиды при назначении больным пыльцевым аллергическим ринитом за 2 ч до провокационного теста с аллергенами тормозили продукцию этими клетками интерлейкина-5 (ИЛ-5), который активирует хемотаксис эозинофилов [13]. Быстрое противовоспалительное действие ИГКС может также осуществляться за счет уменьшения секреции провоспалительных медиаторов эпителием дыхательных путей и снижения проницаемости сосудов бронхов [8] (рис. 2). Результаты цитируемых выше работ свидетельствуют о том, что действие ИГКС на воспаление дыхательных путей проявляется в течение 6 ч после их приема. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании показано, что использование низких доз будесонида (200 мкг/сут) с приемом дополнительных 800 мкг/сут в течение 1 нед при ухудшении течения БА предупреждает дальнейшее развитие обострений так же, как и постоянное применение этого препарата в дозе 800 мкг/сут в течение 6 мес у больных БА средней тяжести [15]. Таким образом, быстрое противовоспалительное действие ИГКС (будесонида и др.) и их способность предупреждать развитие обострений БА являются важными предпосылками для появления терапии единым ингалятором. Свойства формотерола Формотерол является селективным длительно действующим b2-агонистом. В отличие от сальметерола он обладает быстрым и дозозависимым бронхорасширяющим эффектом [27], что объясняется его умеренной липофильностью [4]. Бронхолитическое действие формотерола сохраняется в течение 12 ч, а продолжительность его системных побочных эффектов не отличается от таковой у сальбутамола и тербуталина [18, 34]. Эти важные особенности являются предпосылками для использования формотерола в отличие от сальметерола не только для поддерживающей терапии, но и для купирования симптомов БА в режиме «по требованию». Эффективность и безопасность формотерола изучалась в нескольких клинических исследованиях. При назначении больным БА на фоне лечения ИГКС в течение 3–6 мес этот препарат по бронхолитическому, бронхопротекторному и клиническому эффектам, а также влиянию на качество жизни превосходил тербуталин и сальбутамол, применяемые в режиме «по требованию». Формотерол не вызывал развития толерантности и повышения гиперреактивности бронхов после отмены [14, 36, 37]. Профиль его безопасности и продолжительность побочных эффектов не отличались от таковых b2-агонистов короткого действия [19, 30]. Требуется осторожность при назначении как формотерола, так и остальных b2-адреномиметиков у больных с cопутствующими заболеваниями сердца и предшествующими нарушениями сердечного ритма. В таких случаях до назначения препарата и через 1–1,5 мес лечения необходима запись электрокардиограммы с анализом продолжительности интервала Q–T [11, 12]. У пациентов, получающих диуретики, теофиллины, системные глюкокортикоиды, показано мониторирование концентрации калия сыворотки крови. Кроме влияния на гладкие мышцы бронхов формотерол обладает небронхолитическим действием. Он снижает гиперреактивность бронхов к аденозинмонофосфату, что свидетельствует о его стабилизирующем действии на мембраны тучных клеток дыхательных путей у пациентов с БА [22, 25]. В клинических исследованиях установлено, что формотерол уменьшает содержание нейтрофилов в индуцированной мокроте, вероятно, за счет торможения их накопления в стенке бронхов у больных БА [24]. Как известно, эти клетки устойчивы к ИГКС и участвуют в развитии обострений БА под влиянием вирусов и поллютантов [40]. Следует отметить, что монотерапия формотеролом сопровождается развитием толерантности к нему b2-рецепторов тучных клеток и нейтрофилов. ИГКС предупреждают ее появление. Поэтому воздействие формотерола на эти клетки при его совместном назначении с будесонидом (см. рис. 2) способствует профилактике обострений БА. Обсуждаемые выше свойства формотерола являются объяснением того, почему симбикорт, а не серетид, содержащий сальметерол, может использоваться для терапии единым ингалятором. Важной предпосылкой появления терапии единым ингалятором является закономерность ухудшения течения БА. Анализ обострений позволил установить, что они развиваются постепенно (в среднем в течение 5 дней). Их наиболее чувствительным критерием служит повышение потребности в b2-адреномиметиках короткого действия, которое наблюдается раньше, чем снижение пиковой объемной скорости выдоха и ночные симптомы болезни [28, 38]. При применении в этот период cимбикорта пациенты наряду с быстродействующим бронхолитиком формотеролом получают дополнительную дозу будесонида, что позволяет увеличить объем противовоспалительной терапии и предупредить развитие обострений БА. Взаимодействие между b2-адреномиметиками длительного действия и ИГКС Влияние b2-агонистов длительного действия и ИГКС друг на друга является важной предпосылкой для появления SMART. Известно, что эти препараты обладают комплементарным действием (рис. 3) и синергизмом, воздействуя на разные механизмы развития БА [7]. Показано, что стероиды повышают синтез b2-адренорецепторов, предупреждают развитие их десенситизации при длительном использовании b2-агонистов и под влиянием медиаторов воспаления. В свою очередь b2-адреномиметики длительного действия фосфорилируют глюкокортикоидные рецепторы и повышают их чувствительность к молекулам стероидов. Они стимулируют транслокацию цитозольных рецепторов в ядро клетки и увеличивают время нахождения в нем, усиливая противовоспалительный эффект ИГКС [3, 7]. Клинические исследования Эффективность и безопасность терапии единым ингалятором была доказана в нескольких крупных исследованиях, в которых принимали участие более 14 000 больных с разной тяжестью течения БА. В трех двойных слепых испытаниях показано, что использование комбинации будесонид/фомотерол (cимбикорт, 80/4,5 мкг и 160/4,5 мкг) для поддерживающей терапии и «по требованию» в течение 6–12 мес приводит к достоверному улучшению бронхиальной проходимости, уменьшению частоты тяжелых обострений, обращений за неотложной помощью и госпитализаций по сравнению с более высокой (2–4-кратной) дозой будесонида или такой же поддерживающей дозой симбикорта в сочетании с приемом тербуталина для купирования симптомов БА [26, 32, 35]. Улучшение контроля БА достигалось при приеме меньшей дозы глюкокортикоидов, причем большей части больных требовался прием лишь 1 дополнительной ингаляции симбикорта в сутки «по потребности». Эти эффекты отмечены у пациентов всех возрастных групп при разной тяжести течения БА. В двойном слепом рандомизированном исследовании с участием 3394 больных установлено, что как будесонид, так и формотерол имеют значение для предупреждения тяжелых обострений БА у пациентов, получавших терапию единым ингалятором [33]. При лечении в течение 6–12 мес у больных БА отмечалось снижение частоты тяжелых обострений, обращений за медицинской помощью/госпитализаций и необходимости назначения курсов пероральных стероидов по сравнению с приемом таких же или более высоких поддерживающих доз симбикорта или серетида в сочетании с тербуталином или сальбутамолом для купирования симптомов. Эти результаты были достигнуты при использовании более низких доз ИГКС [23, 39]. В двойном слепом исследовании показано, что терапия единым ингалятором (симбикорт 160/4.5 мкг 2 ингаляции 2 раза в день и «по потребности») по сравнению с лечением серетидом в дозе 500/50 мкг (по 1 ингаляции 2 раза в день) в сочетании с ингаляциями тербуталина «по потребности» позволяла достоверно уменьшить частоту обострений, обращений за медицинской помощью/госпитализаций и назначения курсов системных глюкокортикоидов у больных БА (n=2309) в течение 6 мес. Оба режима лечения обеспечивали равноценный контроль течения болезни, однако в первой группе доза ИГКС была достоверно ниже, чем во второй [10]. Показано, что терапия единым ингалятором уменьшает прямые и непрямые расходы на лечение больных БА [1, 20, 31]. Во всех перечисленных исследованиях отмечалась хорошая переносимость больными нового режима лечения. Установлено, что безопасность высоких доз симбикорта (1280/36 мкг) у пациентов с БА как молодого, так и пожилого возраста сопоставима с таковой сальбутамола в дозе 800 мкг [5]. Вместе с тем требуется осторожность при назначении всех b2-ареномиметиков и терапии единым ингалятором у пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, нарушения ритма, артериальная гипертензия, удлинение интервала Q–Т, лечение диуретиками и др.). Таким образом, разработанная в последние годы новая концепция лечения БА с использованием комбинации формотерол/будесонид (симбикорт), как для поддерживающей терапии, так и для купирования симптомов, удобна для больных, приводит к уменьшению числа обострений и улучшению контроля заболевания при назначении относительно низких доз ИГКС. Она включена в новую редакцию Глобальной стратегии по диагностике и лечению БА [17]. В настоящее время продолжаются клинические исследования по изучению эффективности и безопасности терапии единым ингалятором у детей и подростков.